N_乙酰_L_半胱氨酸合成的新方法.pdf

收稿日期:2007-02-26基金项目:湛江师范学院科研基金资助项目(QL0504)1作者简介:温新兰(1976),女,广东清远人,湛江师范学院助理实验师,从事有机、无机材料研究12007年6月第28卷 第3期湛江师范学院学报JOURNAL OF ZHANJ IANG NORMAL COLL EGEJun1,2007Vol128No13N2乙酰2L2半胱氨酸合成的新方法温新兰,肖日高,曾丘怀,吴丽琴(湛江师范学院 化学科学与技术学院,广东 湛江524048)摘 要:报道了从N2乙酰2L2半胱氨酸的产业化角度,研究了产物合成的新方法1 全面地研究了不同反应条件对产物外观和产率的影响,并应用IR、1H2NMR、熔点测定法等验证所得化合物1关键词:L2半胱氨酸衍生物;N2乙酰2L2半胱氨酸;乙酰化;工业化生产中图分类号:O623.736 文献标识码:A 文章编号:1006-4702(2007)03-0079-030 引 言对N2乙酰2L2半胱氨酸的研究和生产早已受到人们的重视1,它是一种用途广泛的药物,主要用于粘痰溶解,并有解毒、抗氧化和抑制由癌变引起的组织、细胞坏死作用;还可以用作复方氨基酸大输液中的稳定剂2以及用作化妆品添加剂和眼药水;在对HIV病毒感染者的治疗中,用于改善由于病毒引起的半胱氨酸缺乏者的生理和免疫功能31 我国主要以毛发水解生产L2胱氨酸,每年出口8.9亿元1 对L2胱氨酸的深加工,是提高我国氨基酸工业生产能力的正确选择1 本文主要针对N2乙酰2L2半胱氨酸的工业化生产条件进行较深入的研究11 实验部分1.1 主要试剂和仪器L2半胱氨酸盐酸盐水合物(湖北省潜江市氨基酸厂),四氢呋喃(THF),乙酸酐,三水合乙酸钠,氢氧化钠和盐酸1 均为化学纯试剂1双目体视显微XT4熔点测定仪(中国北京电子光学设备厂);WZZ22型自动旋光仪(上海物理光学仪器厂);MA GNA2IR2550傅立叶变换红外光谱仪(美国Nicolet公司);核磁共振仪(300 MHz,德国Bruker Aver公司)11.2 合成路线1.3 实验方法湛江师范学院学报(自然科学)第28卷将35.2 g(0.2 mol)L2半胱氨酸盐酸盐水合物加到80 mL THF+7 mL水的混合溶剂中,在氮气保护下加入54.5 g(0.4 mol)三水合乙酸钠,搅拌20 min,冷却至(36)1 再加入20 mL(20.8 g,0.2 mol)乙酸酐,室温反应5 h,72 下回流3 h,再加入17 mL(0.2 mol)盐酸和20 mL THF进行酸化,过滤,滤液浓缩至60 mL左右,再过滤,滤液加入少许晶种,在冰箱中结晶,抽滤,再用少许乙醚冲洗,干燥得粗产品12 结果与讨论2.1 产物的验证图1N2乙酰2L2半胱氨酸的1H-NMR图产物干燥后,我们做了熔点和比旋光度的测试,其结果均能与文献值取得很好的对应 1如表1所示:表1 产物的外观、熔点及比旋光度实验测得数据文献数据外观白色晶体粉末白色晶体粉末熔点(105-106)(109-110)3 比旋光度+4.8+3.0+6.0329.8 mg产品溶解于100 mL水中另外,产品的1H-NMR谱图见图1,图中,产物中各氢归属分别为:1.96(3H,s,COCH3),2.88(2 H,d,CH2),4.51(1 H,t,CH);4.7处的峰为水峰1 产品的IR谱图见图2:图2N2乙酰2L2半胱氨酸的IR图如图2所示,3 376 cm-1处的N-H伸缩振动峰,1 720 cm-1和1 580 cm-1处羧基、酰胺基伸缩振动峰,1 505 cm-1处的N-H弯曲振动峰都表明得到了所要的目标产品12.2 水的用量在实验中水有极重要的作用,其用量也很讲究,我们从实验中得出结果见表2:从表2中我们可以看出,加水进行实验为佳,以后的实验中,我们以加水进行了8次实验,还进行了扩大08温新兰等:N2乙酰2L2半胱氨酸合成的新方法10倍的放大实验4次,产品结晶好,产率稳定1 水要按照实验方法中所给用量,少了会结晶不好,甚至结晶不出来;多了,在提纯过程中又会溶解更多产品,降低产量1表2 水的用量对产率的影响溶剂THF+H2OTHF+H2O用量80 mL+7 mL87 mL+0 mL产品外观白色晶体粉末白色乳膏状晶体产率50%难干燥,产量低2.3 原料的影响为了考察原料对产率的影响,我们分别用L2半胱氨酸盐酸盐的新品和旧品、三水合乙酸钠与无水乙酸钠进行对比实验1 实验结果表明,用新的L2半胱氨酸盐酸盐和三水合乙酸钠实验效果最好;用无水乙酸钠的效果相对较差,就算补回结晶水,产率仍不及用三水合乙酸钠的高1 为适应工业化要求,我们进行了10倍的放大实验,得到了同样的结果12.4THF的回收再用本实验所需溶剂THF用量大,成本较高,若能回收再用,可降低成本1 我们在每次实验中THF回收率达50%以上1 而且用回收的THF做试验,同样可以得到结晶很好的产品,产率也很理想1 说明THF可大量回收再利用,大大降低实验的成本12.5 稳定性试验在工业化大生产中,不可避免的是水温的影响1 我们把合成的粗品5.0 g溶于100 mL水中,蒸馏除去水,结晶,抽滤,再测其比旋光度及红外光谱表明,产品没有发生变化,并且还得到了进一步的纯化1 这说明了产品在一定条件下是稳定的13 结 论通过长期的实验摸索,我们模拟工业需要,以L2半胱氨酸为主要原料来合成N2乙酰2L2半胱氨酸,合成出外形美观、纯度较高的产品1 该法具有良好的工业应用前景1参考文献:1章思规.精细有机化学品技术手册(上册)M.北京:科学出版社,1991.2周静,张关永.N2乙酰2L2半胱氨酸的合成及在医药上的应用J.氨基酸和生产资源,1999,21(2):45-4713 Droge W.Cysteine and glutathione in catabolic conditions and immunological dysfunction J.Curr Opin Clin Nutr MetabCare,1999,2(3):227-233.A New Synthetic Method for the N2acetyl2L2cysteineW EN Xin2lan,X IAO Ri2gao,ZEN G Qiu2huai,WU L i2qin(School of Chemistry,Zhanjiang Normal College,Zhanjiang,Guangdong 524048,China)Abstract:A new method for synthesis of N2acetyl2L2cysteine was introduced from the angle of industri2alization.The effects of different reactive conditions on the appearance and yield were investigated in de2tail.The product synthesized was characterized by infrared spectra(IR),nuclear magnetic resonance spec2tra(1H2NMR)and melting point.Key words:L2cysteine derivatives;N2acetyl2L2cysteine;acetylation;industrial manufacture18第3期