多囊卵巢综合征患者冷冻胚胎第一周期移植妊娠结局的影响因素分析.pdf

:./.论著多囊卵巢综合征患者冷冻胚胎第一周期移植妊娠结局的影响因素分析翟佳佳 孙一飞 王云 薛红杰 马晓楠 杜元杰 郝桂敏项目来源:河北省医学科学研究重点课题计划(编号:)作者单位:石家庄市河北医科大学第二医院生殖医学科(翟佳佳、杜元杰、郝桂敏)山东大学生殖医学研究中心(山东大学第二医院)(孙一飞)河北省清河县中心医院生殖医学科(王云)河北省武安市第一人民医院妇女保健科(薛红杰)河北省大名县人民医院妇产科(马晓楠)通讯作者:郝桂敏:.【摘要】目的 探讨可能导致多囊卵巢综合征()患者不同妊娠结局的危险因素为临床治疗提供依据方法 该研究包括了 例因 导致不孕并于河北医科大学第二医院接受冷冻胚胎第一周期移植的患者 根据其妊娠结局分为 组:临床妊娠组()、未临床妊娠组()活产组()、妊娠丢失组()流产组()、继续妊娠组()比较其年龄不孕年限体重指数()基础性激素水平雌激素()、促黄体生成素()、孕激素()、睾酮()、抗缪勒氏管激素()甲状腺功能促甲状腺激素()、游离三碘甲状腺原氨酸()、游离甲状腺素()、脂代谢水平总胆固醇()、三酰甘油()、高密度脂蛋白()、低密度脂蛋白()、载脂蛋白()、载脂蛋白()、脂蛋白()空腹血糖水平()移植日子宫内膜厚度移植胚胎数的差异通过多元 回归分析得到影响 患者妊娠结局的独立危险因素并通过平滑曲线拟合以及阈值效应分析进一步量化其对妊娠结局的影响程度 结果活产组患者、水平以及高脂血症患病率明显高于妊娠丢失组(.)、水平明显低于妊娠丢失组(.)多因素 回归分析显示、及患有高脂血症是 患者活产的独立影响因素(.)其中、以及高脂血症为危险因素 为保护因素 平滑曲线拟合显示:水平对 患者活产率的影响呈先下降后上升的曲线关系 水平对 活产率的影响呈波动下降的曲线关系 水平对活产率的影响呈上升后波动下降的趋势 结论、以及高脂血症为影响 患者活产的危险因素而 水平为影响 患者活产与否的保护因素提示临床医生应尽量控制 患者、水平积极纠正血脂异常【关键词】多囊卵巢综合征妊娠结局高脂血症体重指数促性腺激素【中图分类号】.【文献标识码】【文章编号】().【】().().:()()()()()().()()()()()()()()()()()()()()()()().(.).(.).河北医药 年 月 第 卷 第 期 .【】多 囊 卵 巢 综 合 征()是育龄期女性最常见的不孕原因之一由于患者异常的内分泌改变常引起肥胖、闭经、多毛及不孕等 并且在妊娠以后易发生自然流产 关于 患者临床妊娠结局的相关研究众多但研究结果并不一致 一项关于接受 治疗的 患者的回顾性分析认为高 对中国 患者的结局没有负面影响 但同样一项针对中国人的研究认为与超重或者肥胖的 患者比较瘦型的 患者可以获得更高的临床妊娠率 此外 患者合并代谢综合征的患病率约为 这部分患者多表现为肥胖糖耐量减低血脂异常高脂血症可能通过调控凋亡细胞指数、调节代谢和发育等重要基因的表达影响卵母细胞的发育潜能及胚胎质量并且使子宫内膜容受性降低流产率及早产率增加导致不良妊娠结局 施晓波等认为在高促黄体生成素水平、高雄激素水平的环境下 患者子宫内膜雌孕激素受体含量减少导致子宫内膜对雌孕激素的效应降低子宫内膜容受性下降胚泡不能着床或胚胎着床后发育不良导致流产 还有研究推测诸如黄体生成激素水平过高或雄激素过高等孕产妇因素会导致孕酮生成异常、胰岛素抵抗和子宫内膜发育延迟可能会导致 女性早期自然流产降低活产率 导致 患者不同妊娠结局的可能因素众多目前仍不确定可能的危险因素对 患者流产、活产的影响及其程度 故本研究通过回顾性的分析比较多个影响因素分别对 患者不同临床妊娠结局的影响找到并量化影响 患者临床妊娠结局的独立危险因素为临床治疗提供依据 资料与方法.一般资料 该研究回顾性分析于 年 月 日后在河北医科大学第二医院接受治疗并完成随访的患者 该病例对照研究共纳入 个周期其中临床妊娠周期 个未临床妊娠周期 个 在临床妊娠周期中流产周期 个活产周期 个.纳入与排除标准.纳 入 标 准:根 据 鹿 特 丹 标 准 诊 断 为于我中心行冻融胚胎第一周期移植内膜准备方案为激素替代方案所需体重指数化验检查等数据均在移植前 个月内完成.排除标准:目前服用糖皮质激素药物及免疫抑制剂者存在感染性疾病者如肺炎、盆腔炎、泌尿系感染明确免疫性疾病者存在子宫及生殖道畸形如:单角子宫、纵隔子宫宫腔形态及宫腔环境异常者如宫腔积液、宫腔粘连夫妇双方任何一方染色体异常者信息不完整者.治疗方案 根据患者的情况个体化选择合适的促排卵方案受精方式根据男方精液情况选择常规 或 所有患者采用雌激素、孕激素替代方案进行内膜准备 于月经第 天开始口服戊酸雌二醇(补佳乐拜耳医药保健有限公司广州分公司)次/共 月经第 天开始改为 次/同时超声监测子宫内膜厚度及血清 水平并调整戊酸雌二醇剂量最大剂量 /当应用雌激素 内膜厚度 /时同时给予孕激素转化内膜给予黄体酮(浙江仙居仙明制药有限公司)次/肌内注射注射黄体酮第 天行冻胚移植 移植后 测血 以明确有无生化妊娠移植后 行妇科超声明确孕囊数以明确有无临床妊娠.采集资料 患者基本信息、年龄、不孕年限、体重指数()、基础性激素水平(包括、)、甲状腺功能(包括、)、脂代谢水平(包 括、)、空腹血糖水平、移植日子宫内膜厚度、移植胚胎数.观察指标 追踪患者临床结局终点事件为临床妊娠、流产、异位妊娠以及活产 观察标准的定义及计算如下:临床妊娠:移植后 行妇科超声检查可见孕囊者流产:妊娠 周、胎儿体重 而终止妊娠者活产:妊娠 周出生体重 娩出有心跳、呼吸、脐带搏动、随意肌收缩 项生命体征之一的新生儿.统计学分析 应用基于 语言的易侕软件进行统计学分析符合正态分布以 表示非正态分布数据采用中位数(四分位数间距)()表示河北医药 年 月 第 卷 第 期 若计量资料数据符合正态分布则 组均数之间的比较采用两独立样本 检验多组均数的比较采用方差分析若为非正态分布数据 组均数比较则采用两独立样本非参数检验 计数资料比较采用检验或 确切概率法 采用 回归分析找出影响临床结局的各个因素调整混杂因素后研究各独立影响因素对妊娠结局的影响 调整混杂因素并采用平滑曲线拟合的方法观察连续性独立影响因素与妊娠结局之间的曲线关系结合阈值效应值量化其对妊娠结局的影响.为差异有统计学意义 结果.患者临床特征 按照患者是否获得活产将患者分为活产组和妊娠丢失组 活产组患者、水平以及高脂血症患病率明显高于妊娠丢失组差异有统计学意义(.)、水平明显低于妊娠丢失组差异有统计学意义(.)见表.单因素 回归分析 对 患者的、水平以及是否为高脂血症进行单因素 回归分析结果显示、水平以及患有高脂血症可能是导致 患者活产与否的影响因素.多因素 分析 进一步去除混杂因素对上述指标进行多因素 回归分析结果显示(.(.).不孕年限(年).(.).(.).(/).(.).(.).(/).(.).(.).(/).(.).(.).(/).(.).(.).(/).(.).(.).(/).(.).(.).(/).(.).(.).(/).(.).(.).(/).(.).(.).(/).(.).(.).(/).(.).(.).(/).(.).(.).(/).(.).(.).是否患有高脂血症.(.)(.)(.)(.)(.(.).)、(.(.).)以及患有高脂血症(.(.).)是 患者活产的独立影响因素 其中、以及高脂血症为危险因素 为保护因素 见图 图 回归分析 患者活产的独立危险因素河北医药 年 月 第 卷 第 期 .平滑曲线拟合和阈值效应分析 对、水平等连续型变量进行平滑曲线拟合寻找其与 患者活产率的关系结果显示:水平对 患者活产率的影响呈先下降后上升的曲线关系当 在 /以内时 阈值水平为./当./时 每增加 /活产率降低.当 在./时 每增加/活产率增加.当 超过 /后活产率变化不明显 水平对 活产率的影响呈波动下降的曲线关系当./时 每 增 加 /活 产 率 增 加 当 在./时 每增加 /活产率降低.当 /时随着 的增加活产率的变化无统计学意义 水平对活产率的影响呈上升 后波动下降的趋势 当/后 每增加 /活产率降低.见表、图 表 患者活产率阈值效应分析 项目 值 值(/).(/).(.).(/)./后随着 的增加流产率增加不显著(.)关于超重对 患者妊娠结局的影响一直存在争议 一项 分析发现 与 患者流产无关(.)一项针对中国 患者 后妊娠结局的回顾性研究显示不同 组之间流产率没有显著差异但在美国进行的关于 对 患者 结局影响的回顾性研究却显示肥胖 患者的流产率相较于瘦型 患者增高且活产率下降 也有针对 的研究认为接受/治疗的超重的女性临床妊娠率和活产率较低流产率更高 但是无论如何肥胖患者更容易获得较差的妊娠结局似乎已经达成了共识 这可能是因为 升高与多种关键的内分泌改变有关图 卵泡刺激素与活产率的曲线拟合图图 低密度脂蛋白与活产率的曲线拟合图图 促黄体生成素与活产率的曲线拟合图河北医药 年 月 第 卷 第 期 随着体重的增加 患者 脉冲幅度降低 平均浓度也会降低从而导致黄体期受损 还有研究发现肥胖患者体内血清瘦素水平与体内脂肪组织的含量呈正相关 高瘦素血症可能会导致青春期女性较早的性成熟而长时间的高瘦素水平则可能导致排卵功能障碍 这可能与以肥胖为主要表现的 患者排卵障碍及不良的妊娠结局有关 研究还发现肥胖女性的脂联素水平低促炎性标志物例如肿瘤坏死因子()白介素()和 反应蛋白()升高 脂联素是由脂肪组织分泌的脂肪因子脂联素的产生增加了胰岛素敏感性 包括卵巢内的许多器官中均发现脂联素及其受体的存在 体外研究表明生理相关水平的重组脂联素可在哺乳动物卵巢中诱导卵巢基因表达和类固醇生成 脂联素与胰岛素和胰岛素样生长因子()协同作用在排卵期阶段介导颗粒细胞内的变化 通过 它可能通过上调 基因来增加大鼠卵巢中雌二醇和孕酮的产量 它还会引起血管舒张并伴有排卵周卵巢中血 管 内 皮 生 长 因 子()和 表达的上调 脂联素基因敲除小鼠表现出卵巢功能障碍反映出卵母细胞少无卵泡增多动情周期延长和 受体活性降低 这可能是肥胖女性流产率增高的又一原因 本研究表明脂代谢异常可能是引起 患者活产率降低的重要原因 其中 对活产率的影响最为重要 已有研究表明血脂代谢异常可能导致 患者不良的妊娠结局与本研究结果一致 等发现 女性中血浆纤溶酶原激活物抑制剂()基因的 多态性比正常女性更常见并且与肥胖、高胰岛素血症合并高 血症有关 研究人员提出 基因的纯合性状态与妊娠早期流产之间存在相关性 李宣等发现血脂异常患者尤其是三酰基甘油水平升高的患者在辅助生殖给药期间 升高促性腺激素升高使患者的早期流产率升高活产率下降 有研究发现部分 患者的高内脏脂肪水平加重了循环血液中脂肪酸水平从而导致肥胖 患者循环脂肪酸的脂解作用增强进而损害了脂肪组织中 胰 岛 素 的 作 用 导 致 胰 岛 素 抵 抗()的发生 此外高水平的游离脂肪酸可能激活负责先天免疫的单核细胞()从而调节脂肪细胞中趋化因子的表达和细胞炎性因子的释放 也有研究在 患者的血清中观察到 水平降低而颗粒细胞中 的含量成比例地改变了类固醇生成酶的表达包括 基因 基因羟基类固醇脱氢酶()和 羟基类 固 醇 脱 氢 酶()等 是编码类固醇生物合成的关键酶 的基因 而 是参与包括睾酮、雌酮和雌二醇在内的活性类固醇激素形成的酶 由于 减少导致 表达水平降低可能阻碍之后睾丸激素向雌二醇的转化从而导致高雄激素血症的发生 此外已有研究表明 患者无排卵与其自身血脂代谢异常有关 一项研究表明血清中高水平的 游离脂肪酸和氧化低密度脂蛋白()会导致线粒体功能障碍同时活性氧释放增加进而导致卵巢损伤和卵泡闭锁率增加 血凝素样氧化低密度脂蛋白受体()样受体()和分化抗原簇()是 的受体这些 依赖性受体的激活可导致颗粒细胞凋亡和排卵障碍、以及高脂血症为影响 患者活产的危险因素而 水平为影响 患者活产与否的保护因素提示临床医生应尽量控制 患者、水平积极纠正血脂异常 对超重的 患者流产率影响显著但对体重指数正常的 患者流产率无明显影响 当 患者达到肥胖水平后随着患者 的升高其流产率的变化无统计学意义提示该部分患者减重目标应至少降至./才可能对妊娠结局产生积极影响参考文献 .():.():.:.():./.():.河北医药 年 月 第 卷 第 期 .:.():.():.():.:.():.施晓波 张晶 符书馨.多囊卵巢综合征患者早期流产与子宫内膜雌孕激素受体的关系.中南大学学报(医学版)():.():.():.():.:.():.?.():.:.():.():.():.():.():.():.()():.():.():.():.:.():./.():.李宣 丁卫 刘嘉茵 等.血脂异常对多囊卵巢综合征患者/妊娠结局的影响 中华妇产科杂志():.():.():.()():.():.():.():.():.():.():.(收稿日期:)河北医药 年 月 第 卷 第 期