如何选择碱性剂.pdf

小品文2 如何选择碱化剂一个违反常规的解决方案 想要把遇强碱性易破坏的羧酸成碱金属盐或想把遇强碱性易破坏的羧酸酯进行碱性水解应当用碳酸氢钠还是用碳酸钠或氢氧化钠做碱性剂？陈永和 天津药物研究院退休 前言 中学化学课程中电解质水解平衡学习常常较多的是套用例题做一些计算或选择题来应付考试，但联系实际问题不多，最近从互联网上看到不少同学讨论了加热碳酸氢钠水溶液会不会分解，有同学根据水解理论，分析了作为强碱和二元弱酸生成的盐-碳酸氢钠的水解特点，正确回答了这个问题；更有同学（及老师）做了实验，把加热碳酸氢钠水溶液的挥发物通入石灰乳中，或在碳酸氢钠水溶液中加入几滴酚酞指示剂再加热，观察现象，在1.0Mol/L-0.05Mol/L浓度范围内碳酸氢钠溶液直火加热煮沸都可看到明显的分解，如果只在80 水浴中加热，浓度高的溶液能看到明显分解，但低浓度的则不明显。同学们的学习精神使我感动。本文只不过是想提供药物合成研究中我所遇到的两个实例给同学们参考，希望能提高学习化学的兴趣。同时也希望对从事药物研究和化学化工工艺研究的同行提一个小建议。标题提出的问题在药物合成中经常遇到，通常的回答是要用碳酸氢钠，理由是，同样当量浓度（暂且用此概念）的水溶液，碳酸氢钠溶液的碱性要弱，能保证药物主体免遭破坏，而作者却认为应当用碳酸钠或氢氧化钠。现将用两个实例分别来说明此种选择的理由。例一：马来酸依那普利成碱金属盐 马来酸依那普利(英文名:Enalapril Maleate)是一种血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI），通过干预RAS系统，在治疗心血管疾病中有重要的地位。ACEI已被各国推荐用于治疗高血压、心衰和急慢性心肌梗塞等多种心血管疾病。它是一种前体药，口服吸收后，在肝脏中转化为依那普利拉产生降压作用，依那普利拉则是依那普利分子中的一个羧酸酯被水解的产物，由于它不能被胃肠道所吸收，不能直接用作口服药。在马来酸依那普利原料药中它是一个要受控制的杂质，而另外一个主要杂质称为依那普利双酮，它是依那普利分子中吡咯环上的羧酸基与一个酰亚胺基内分子脱水的结果。（见图1、2和3）图1 马来酸依那普 图2 依那普利拉 OHNCH3HNHOHHOO.OOHOHO.OH3CHOHNCH3HNHOHHOOO 图3 依那普利双酮 马来酸依那普利遇热或长期贮存都会产生依那普利双酮，文献中已有不少关于减少产生依那普利双酮方法的描述。其中在做固体制剂过程中加碱使成碱金属盐是一个有效的方法。（参阅S h e r m a n，U S P 5,6 9 0,9 6 2,5,5 7 3,7 8 0 和 S P I R E A S,S p i r i d o n W O 0 1 1 5 7 2 4 AI）经我们的实验证明，加碱量可能是方法成败的关键，不论碱量不足还是碱量过多反而会造成马来酸依那普利的加速破坏。因而文献W O 0 1 1 5 7 2 4 A 采用碳酸氢钠做碱性剂，这可能是认为碳酸氢钠溶液的碱性较弱，不会在中和过程中有局部过碱的情况，最后也便于终点的细调。但试验表明1）用碳酸氢钠溶液来中和马来酸依那普利的水溶液时，如果每批用定量的碳酸氢钠中和，终点的pH值批间差异很大，制成片剂的耐湿热试验表明，稳定性差别也较大；2）碳酸氢钠加量不固定，终点即便用pH计来控制批与批一致，不同批次的稳定性差别也较大。分析造成上述现象的原因可能是1）由于做湿材用水量有限，用于溶解马来酸依那普利的水量不能很多，为了使马来酸依那普利溶解，需要适当加热，因此中和的温度大约为50-60。开始滴入8%浓度的碳酸氢钠溶液时，反应很快进行，放出大量二氧化碳，当接近终点时反应速度下降，部分碳酸氢钠在较高温度下迅速水解生成碳酸。虽然水解率不大，但当达到二氧化碳的饱和浓度时，就会放出二氧化碳，这部分二氧化碳放出使水解平衡右移，更多的碳酸氢钠水解。而这部分二氧化碳的放出意味着可用于中和羧酸的碱量增加，原来按每摩尔马来酸依那普利用三摩尔碳酸氢钠计算的加入量就会有余；又由于加热温度和中和操作时间并未精确控制，使得终点的pH值批与批之间有差异。2)如果碳酸氢钠加量不固定，终点用pH计来控制，较低温度时假定没有水解放出的二氧化碳，把体系简化看成过剩的碳酸氢钠溶液，那么在一定范围内碳酸氢钠加入量与pH值无关8.3 ，可参阅有关无机化学书籍,用pH计无法控制终点，如果温度较高同样由于酸式碱的水解随时间延长pH值升高，更不能确定终点了。这样往往碳酸氢钠就会加得过多，溶液中的碳酸氢钠在以后的制粒、干燥过程中进一步水解，放出二氧化碳，经干燥的片颗粒已经变成了强碱性，没等压片就发生大量降解破坏。如此看来用碳酸氢钠做碱性剂不适宜。根据以上的认识，决定改用碳酸钠代替碳酸氢钠，取得了好的结果。加热碳酸钠水溶液不会引起分解；当然碳酸钠也会进行两级水解，但平衡时水解产物碳酸的浓度很低，60时，0.1 M o l/L 的碳酸钠溶液，平衡时碳酸的浓度估算为1.8 0 1 0-8M o l/L（参阅中学化学教师 手 册，上 海 教 育 出 版 社 1 9 8 6 版 3 3 6-3 3 7 页）,二 氧 化 碳 6 0 在 水 中 的 溶 解 度 为0.0 1 3 M o l/L ，因此不可能有二氧化碳逸出。所以它是稳定的；正因为碳酸钠溶液碱性较强，当中和完成后pH值会有较明显的变化；另外药品和碳酸钠的纯度都很高，投料称量准确就能很好控制终点。与用碳酸氢钠时的情况不同，碳酸钠对马来酸依那普利的摩尔比与pH值有明显的相关性，当然此中和过程到底还是属于用弱碱中和较弱的有机酸，终点pH值的变化较缓（没有强碱中和强酸时的突跃点），所以终点pH值仅能作为参考。通过碱性剂的改动，药物片剂工艺重复性良好，耐湿热加速试验和长期留样试验证明药物稳定性也良好。顺便提出，实际上成盐后片剂已经不再是依那普利马来酸盐了，而是依那Ka1Ka2pH-log普利钠和马来酸二钠盐的混合物了。例二：奈多罗米双酯的碱性水解 奈多罗米纳（英文名Nedocromil sodium）是目前国际上最注目抗过敏性炎症的药物。1992年由美国卫生与人类保健部（DHHS）主持制定的哮喘诊断和治疗国际统一标准和近几年欧美诸国制定的哮喘防治标准中，均把Nedocromil sodium作为“一线药物”推荐给临床医生，该药物主要用于哮喘缓期内替代激素或减少激素和气管扩张药的用量。它的药理作用主要有以下几方面：肥大细胞膜稳定作用；炎症细胞抑制作用；对抗原和其他刺激物诱导支气管收缩反应的抑制作用；对气道感觉神经的抑制作用。在我国该药至今尚未上市。合成该药的工艺中，一般都是先通过克莱森缩合(Claisen condensation)及合环反应做成前体药奈多罗米双酯，然后再碱性水解得到双钠盐。奈多罗米的化学结构并不能耐受强碱作用，它会在强碱作用下发生开环，这与它的同类药色甘酸钠是完全不同的。图4 奈多罗米双酯的水解 实验证明，双酯分子中两个酯基的水解难易程度是不一样的，其中一个用碳酸氢钠溶液在较低的温度下就能顺利地水解，水解收率比较高，第二个酯基则需要80-90 的反应温度，反应时间也较长。根据U S P 4 4 7 4 7 8 7,双酯是用碳酸氢钠做碱性剂，在乙醇-水混合溶剂中回流反应4 小时完成水解的。正如前例已提到的，由于碳酸氢钠的水解，加热下不断地分解出二氧化碳，使反应液变成了强碱性，因此在这样反应条件下，反应产物中有非常多的吡喃并喹啉主环的开环物，由于纯度太差，不能进行下步的提纯。如用氢氧化钠做碱性剂，一次投入回流反应。这样的条件下得到的产物会更加复杂。鉴于以上实验和马来酸依那普利成盐得到的知识，认识到1）应否定使用碳酸氢钠的水解方案；2)用较强的碱反而有利于反应p H 值的控制；3）不管是单酯还是双酯只要采用滴加碱液的方式，严格监测滴加过程中反应液的p H 值，就能顺利完成水解。例如用滴加氢氧化钠溶液进行单酯水解，反应过程p H 值始终保持7-8，时间约为7-8 小时，酸化分离后双羧酸纯度9 0.0%以上，水解收率能达到9 0-9 3%（两步水解总收率为8 5-8 9%）。双羧酸再重新成盐及精制，这两步总收率9 6.%，纯度9 9.5%。后来，我们又利用微波照射促进了水解反应，这时氢氧化钠溶液只需在室温下一次性加入，微波照射1-3 分钟就能完成水解，酸析分离得到双羧酸收率9 6%，色谱纯度9 5%以上。奈多罗米双乙酯用同样的方法一次微波双水解，也以与分两步水解相似的收率得到了双羧酸。微波照射大大加快了水解速度，而药物碱性开环受微波照射影响不大，微波水解总收率要高于传统水解方法，双羧酸的纯 度 也 比 传 统 水 解 提 高 约 5%。此 方 法 已 获 得 了 中 国 发 明 专 利（见 中 国 发 明 专 利C N 1 0 1 1 9 0 9 1 8 B）。NoOOOOOONoOONaOOOONoNaOONaOOOOOH-低温OH-OH-双酯单酯奈多罗米钠小结 药物合成中碱性剂或酸性剂的选择，往往采用”想当然”的做法；有的文献特别是专利文献，也会在这种不起眼的地方制造迷魂阵。本文用实例说明，对强碱性不稳定的物质，凡是需要用碱溶液精确控制或调整pH值，同时或以后（如干燥等操作）又需要加热的地方，最好不要用碳酸氢钠水溶液作为碱性剂。2011-2-28mhtml:file:/D:360data重要数据用户临时文件夹Rar$DI00.594小品文2 如何选.