女性内皮功能和缺血性心脏病的数字化评估.doc

1696
Matsuzawa等人
美国心脏病学杂志 2010年 55卷 第16期

女性内皮功能和冠状动脉疾病
2010年4月20日 1688–96页

冠状动脉疾病
女性内皮功能和缺血性心脏病的数字化评估

Yasushi Matsuzawa, 医学博士* Seigo Sugiyama, 医学博士 博士* Koichi Sugamura, 医学博士 博士*
Toshimitsu Nozaki, 医学博士* Keisuke Ohba, 医学博士* Masaaki Konishi, 医学博士* Junichi Matsubara, 医学博士*Hitoshi Sumida, 医学博士 博士* Koichi Kaikita, 医学博士 博士* Sunao Kojima, 医学博士 博士*Yasuhiro Nagayoshi, 医学博士 博士* Megumi Yamamuro, 医学博士 博士* Yasuhiro Izumiya, 医学博士 博士*Satomi Iwashita, MT,* Kunihiko Matsui, 医学博士 博士† Hideaki Jinnouchi, 医学博士 博士‡Kazuo Kimura, 医学博士 博士§ Satoshi Umemura, 医学博士 博士|| Hisao Ogawa, 医学博士 博士*
日本熊本和横滨

目标 我们研究了数字化反应性充血外周动脉张力测定法（RH-PAT）在预测女性缺血性心脏病（IHD），包括阻塞性冠状动脉疾病（CAD）和非阻塞性冠状动脉疾病（NOCAD）中的有效性。

背景 IHD死亡率的主要原因，且在女性中其发病机制是多样化的。指尖RH-PAT是一种为内皮功能损伤提供无创，自动化，定量评价的新器械。
方法 在心导管插入之前，采用Endo-PAT2000（Itamar医疗、凯撒利亚、以色列）测定了140例安排住院的稳定期女性的RH-PAT以便检查患者胸部疼痛情况。在冠状动脉乙酰胆碱激发测试和采用应力测试的心脏显像过程中，通过测定冠状动脉血流和心肌乳酸产生，利用血管造影术诊断NOCAD。
结果 68例女性（49%）患有阻塞性CAD，另外42例女性（30%）患有NOCAD。与非IHD（n = 30）相比，阻塞性CAD和NOCAD的RH-PAT指数均显著降低（阻塞性CAD：中位数1.57，四分位范围（IQR）1.42-1.76；NOCAD：中位数1.58，IQR 1.41-1.78；非IHD：中位数2.15， IQR1.85-2.48，p < 0.001）。通过多元逻辑回归分析，只有RH-PAT指数与IHD显著相关，包括阻塞性CAD和NOCAD（危害比0.51；95%置信区间：0.38-0.68；p < 0.001）。在操作者操作特征分析中，RH-PAT指数是IHD的一个重要预测因子（曲线下面积0.86；p < 0.001）。此外，对于排除阻塞性CAD的NOCAD预测，只有RH-PAT是有用的（曲线下面积0.85；p < 0.001；RH-PAT指数< 1.82，灵敏度81%，特异性80%）。
结论 IHD女性的RH-PAT指数显著降低。数字RH-PAT可以预测患有IHD的患者，尤其是在血管造影术前，能预测NOCAD。RH-PAT可能用于识别高危女性的IHD。（内皮功能损伤和冠状动脉痉挛；NCT00619294）（J Am Coll Cardiol 2010;55:1688-96）
版权所有©2010美国心脏病学院基金会

冠状动脉疾病（CAD）是绝经后女性死亡的主要原因（1）。由于女性的缺血性心脏病（IHD）的致病机制不同，因此，女性心肌缺血的临床特征仍然是目前面临的临床挑战。

作者单位：*日本，熊本，熊本大学，生命科学学院，心血管医学系； †日本，熊本，熊本大学医院，临床教育中心；‡日本，熊本，Jinnouchi医院； §日本，横滨，横滨市立大学医学中心，心脏病科； 和||日本，横滨，横滨市立大学研究生医学院，医学系和心肾医学系。这项研究部分得到了日本教育，科学与文化部的科学研究（Sugiyama博士的资助编号为C19590869）的资金资助。
收稿日期：2009年6月28日；手稿修订日期：2009年9月24日，定稿日期：2009年10月12日
WISE（女性缺血性症状评价）研究在69%疑似IHD女性的任何大冠状动脉中没有发现严重冠状动脉狭窄（<50%狭窄）（2）。对于心肌缺血的女性，也存在非阻塞性冠状动脉疾病（NOCAD）的高风险（3-5）

参见第1697页
因此，NOCAD女性的心血管预后不良，且有必要采取有效策略识别和治疗这些患者。

目前尚不清楚NOCAD的发病机制，但可能是由于冠状循环生理异常，冠状动脉痉挛性心绞痛、冠状动脉微血管痉挛，微循环不足，或弥漫性动脉硬化造成的。目前尚未完全建立NOCAD的评估方法。在冠状动脉造影（CAG）中，只能通过乙酰胆碱激发测试诊断冠状动脉痉挛性心绞痛（6），且微血管冠状动脉痉挛可以通过测定冠状动脉血流和乙酰胆碱激发测试过程中的心肌乳酸产生进行诊断（7）。由于微循环和弥漫性动脉硬化引起的供氧异常残留功能可以通过在腺苷激发测试和压力心肌显像过程中测定冠状动脉血流评价微循环不足和弥漫性动脉硬化进行评价（8、9）。因为有必要进行多元复杂血管功能测试，在常规临床实践中，并不能完全肯定地诊断NOCAD。
从动脉硬化的早期阶段至导致阻塞性CAD的晚期动脉粥样硬化发现了血管内皮功能损伤（10）。此外，关于NOCAD，已经证明，不仅冠状动脉痉挛性心绞痛，还有微血管痉挛和微循环不足与冠状动脉内皮功能损伤相关（7、11、12）， 因此，有可能通过生理检查和评价内皮功能损伤识别所有这些IHD患者。通过前臂血流介导的血管舒张评估了外周动脉的内皮功能损伤（13）。然而，由于测量过程中遇到的技术问题，前臂血流介导的血管舒张可能发生改变， 因此，在各医疗机构，前臂血流介导的血管舒张尚不是标准化测量手段（14）。Kuvin等人（15）描述了一种称为反应性充血外周动脉张力测定法（RH-PAT）的新方法来评价内皮功能损伤。这种方式是一种用于充血反应数字测定的无创、自动和定量临床测试。利用这项测试，Framingham心脏研究报道称，RH-PAT与各种心血管危险因素负相关（16），从而证明了RH-PAT测试的实际有效性。
我们假设IHD患者通过指尖RH-PAT测定的内皮功能已受损，包括NOCAD，且RH-PAT指数可以预测抱怨胸部疼痛女性患有IHD，尤其是NOCAD。

方法

研究人群和方案。登记了2006年8月和2009年4月间158例类似心绞痛胸痛的连续稳定绝经后女性转诊到熊本大学医院并安排住院接受CAG治疗的患者。由于以下原因，我们排除了17例患者：严重主动脉瓣返流或狭窄（n = 2），肥厚性心肌病（n = 6），不受控的高血压（n = 1），严重胶原疾病（n = 6），和神经肌肉疾病（n = 2）。
进行CAG的前一天，采用Endo-PAT2000（Itamar Medical， Caesarea， Israel）监测RH-PAT。在血管舒张药物停药>3天后的清晨，空腹状态下进行了CAG和RH-PAT研究。心脏病学家对RH-PAT进行的心导管检查的结果不知情。根据CAG结果和排除1例心导管检查数据不完整的患者后，动脉粥样硬化器质性冠状动脉狭窄（≥ 50%）的患者被诊断阻塞性CAD，而CAG（疑似NOCAD）显示那些没有明显心外膜冠状动脉狭窄（< 50%）接受了乙酰胆碱激发测试。
乙酰胆碱激发测试过程中显示心肌缺血的患者分为两组：心外膜冠状动脉痉挛患者和微血管痉挛患者，没有心外膜冠状动脉痉挛的乙酰胆碱激活的冠状动脉血流减少患者。

缩写词和缩略词
ACh-CBF=乙酰胆碱诱导冠状动脉血流比例增加

Ad-CFR=腺苷诱导冠状动脉血流储备

AUC=曲线下面积
CAD=冠状动脉疾病CAG=冠状动脉造影
IHD = 缺血性心肌病
NOCAD=非阻塞性冠状动脉疾病

RH-PAT=反应性充血外周动脉张力测定法

ROC = 操作者工作特性

SPECT = 单光子发射型计算机断层扫描

通过腺苷诱导冠状流储备和应力铊-201单光子发射计算机断层扫描（SPECT）进一步检查了乙酰胆碱激发测试阴性结果的患者。这些测试结果异常的患者被诊断为存在微循环不足，且结果没有异常的患者定义为非缺血型心脏病组（非IHD组）（图1）。如前所述，计算了每位患者的Reynolds风险评分（17）。
心血管疾病的风险因素定义为吸烟（1年内吸烟），高血压（> 140/90毫米汞柱或服用抗高血压药物），血脂异常（高密度脂蛋白胆固醇< 40 mg / dl，低密度脂蛋白胆固醇≥ 140 mg / dl，或甘油三酯≥150 mg / dl或服用治疗血脂异常的药物），和糖尿病（糖尿病症状+闲暇血浆葡萄糖浓度≥ 200 mg / dl，空腹血浆葡萄糖浓度≥126 mg / dl，75-g口服葡萄糖耐量试验后2 h的血浆葡萄糖浓度≥ 200 mg / dl ，或服用抗糖尿病药物）。入组之前获得了每位患者的书面知情同意。这项研究是按照我们机构的伦理委员会批准的指南进行的。
RH-PAT。文献中之前已经描述了RH-PAT的原则（18）。简而言之，血压袖带放置在1个上臂上，而对侧臂作为对照。

非IHD
N=30
微循环功能不全
N=4
微血管痉挛
N=6
心外膜冠状动脉痉挛
N=32
梗阻性CAD
N=68
IHD（n=110）
NOCAD(N=42)
正常
异常
腺苷-CFR和应力坨-SPECT
没有伴随心肌乳酸产生的心外膜冠状动脉痉挛的CBF降低

伴随心肌乳酸产生的心外膜冠状动脉痉挛
阴性
缺血性ST段变化和胸痛
乙酰胆碱激发测试
测量心肌乳酸产生和冠状动脉流速
排除
不完整心导管数据（n=1）
排除（总共n=7）
严重主动脉瓣返流（n=1）
严重主动脉瓣狭窄（n=1）
肥大型心肌病（n=6）
不受控高血压（n=1）
严重胶原疾病（n=6）
神经肌肉疾病（n=2）
非阻塞性冠状动脉
≥50%器官狭窄
冠状动脉造影
RH-PAT测量
心绞痛样胸痛的稳定期女性

图 1
本研究中采用的患者入组流程图
ACh =乙酰胆碱；CAD =冠状动脉疾病；CBF =冠状动脉血流；CFR =冠状流储备；IHD=缺血性心脏病；
NOCAD =非阻塞性冠状动脉疾病；RH-PAT =反应性充血外周动脉张力测定法；SPECT =单光子发射计算机断层扫描。

将PAT探头放置在每只手的1根手指上。平衡5分钟后，然后将血压袖带充气至高于收缩压60毫米汞柱或200毫米汞柱，最长维持五分钟，然后迅速放气以便诱导反应性充血。
采用Endo-PAT2000软件程序（版本3.0.4） 对数据进行数字化在线分析。RH-PAT指数反映的是反应性充血的程度，并按从袖带放气超过1分钟，从1.5分钟开始的PAT信号的平均振幅（对照手臂A；测压手臂，C）除以袖带充气前2.5分钟内（基线）的PAT信号的平均振幅（对照手臂，B；测压手臂，D）的比值计算该指数。因此RH-PAT指数=（C / D）/（A / B）X基线校正。
心导管检查。基线CAG后，无阻塞性CAD的患者接受了乙酰胆碱激发测试。将一根6F导管放置在冠状静脉窦内以便取血样测定乳酸浓度。
将一个0.014英寸的流线多普勒探头（REF 1400J-FloWire， Volcano， San Diego， California）插入左前降枝冠状动脉的近端一侧，按照之前的文献（6，19）所描述的，将乙酰胆碱注入左冠状动脉内。简而言之，将递增剂量（20、50和100µg）的乙酰胆碱注射到左冠状动脉内，并在每次注射1分钟后进行血管造影术。然后，将50µg的乙酰胆碱注入到右冠状动脉内，然后进行血管造影术。正如之前的文献（20）所报道的，在基线和乙酰胆碱诱导冠状动脉痉挛时或最大剂量乙酰胆碱注入左冠状动脉后1分钟内，同时从左冠状动脉的主干和冠状窦取两个2ml的血样，用于测量心肌乳酸萃取率。
利用流线，我们测量了冠状动脉血流应对低剂量乙酰胆碱（20µg注入左冠状动脉）的变化，以便确定冠状动脉内皮功能（21）：

乙酰胆碱诱导增加冠状动脉血流量比
（ACh-CBF）= 乙酰胆碱诱导充血
冠状动脉血流量/基线冠状动脉的血流量，
冠状动脉流量=π（平均峰值速度/2）（容器直径/2）2

在乙酰胆碱试验结束时，乙酰胆碱诱导动脉冠状动脉痉挛并没有在5分钟内自发解决，心绞痛胸痛持续超过2分钟，或在出现缺血相关的血流动力学不稳定后，在每根冠状动脉注射硝化甘油。冠状动脉内注射硝化甘油后，静脉注射腺苷（150µg/kg/min）直至达到最大充血。然后，采用以下方程计算冠状流储备：
腺苷诱导冠状流储备（Ad-CFR）
=腺苷诱导充血冠状动脉血流量/基线冠状动脉血流

冠状动脉痉挛定义为心外膜冠状动脉的腔狭窄> 90%，伴有胸痛、J点60-80ms后发生相对基线水平的瞬态ST段降低（> 0.1 mV）或抬高（> 0.1 mV），及冠状循环中乳酸产生。
微血管痉挛定义为在乙酰胆碱激发测试过程中冠状动脉血流降低，伴随胸痛、瞬态ST段降低或抬高，和没有心外膜冠状动脉痉挛的心肌乳酸产生。在乙酰胆碱激发测试结果为阳性的受试者中，我们将在腺苷激发铊SPECT中显示Ad-CFR<3.0且心肌灌注异常定义为微循环不足的患者。
统计分析。正态分布的连续变量结果用平均值（SD）表示，而那些偏态分布的变量用中位数（四分位范围（IQR））表示。通过非配对t检验和Mann-Whitney U检验（如合适）分析连续变量。分类变量用百分比表示，采用卡方检验（Fisher精确检验）分析组间比较。采用皮尔森相关系数评价ln（RH-PAT指数）和ln（ACh-CBF）；ln（RH-PAT指数）和ln（Ad-CFR）之间可能的关联。采用多元逻辑回归分析的强行进入法对IHD或NOCAD的存在与简单逻辑分析中其他重要参数之间的关系进行了分析，并计算了Hosmer-Lemeshow拟合优度统计。

表1
140例胸部疼痛女性的基线临床特征

非IHD
阻塞性CAD
NOCAD
n
30
68
42
年龄 （岁）
63 （10）
73 （9）*
64 （10）†
身体质量指数 （kg/m2）
23 （3）
24 （5）
24 （4）
高血压 （%）
53
84*
62†
糖尿病 （%）
20
50*
29†
血脂异常 （%）
67
91*
64†
吸烟 （%）
3
7
14
CAD家族病史 （%）
3
19
21*
收缩压 （mm Hg）
124 （17）
131 （20）
130 （17）
舒张压 （mm Hg）
77 （13）
72 （12）
78 （12）†
空腹血糖 （mg/dl）
89 [85–94]
97 [88–115]
92 [86–105]
糖化血红蛋白 （%）
5.5 （0.6）
6.1 （1.2）*
5.6 （1.0）†
HOMA-IR
1.0 [0.8–1.7]
1.4 [1.0–2.5]*
1.4 [0.8–1.8]
总/高密度酯胆固醇比例
3.5 （1.2）
3.5 （1.1）
3.3 （0.9）
甘油三酯 （mg/dl）
92 [65–123]
101 [76–136]
99 [80–139]
左室射血分数 （%）
66 （7）
65 （7）
66 （5）
B-型利尿肽 （pg/ml）
18 [10–26]
48 [21–120]*
20 [12-30]†
高灵敏度C反应蛋白 （mg/l）
0.5 [0.3–1.0]
1.2 [0.5–2.8]*
0.5 [0.3-0.9]†
Reynolds 风险评分 （%）
1.3 [0.5–3.5]
5.6 [2.6–10.2]*
1.8 [1.0-4.0]†
轻度至中度冠状动脉粥样硬化 （%）
33
—
43
阿司匹林 （%）
27
90*
46†
HMG-CoA还原酶抑制剂
33
79*
38†
钙通道阻滞剂 （%）
46
71*
49†
ACE-I或ARB （%）
27
62*
29†
β阻滞剂 （%）
3
46*
0†
数据用平均值（SD），中位数（第25和第75分位数），或%表示。轻度至中度冠状动脉粥样硬化，冠状动脉狭窄> 25%，但< 50%。* 与非IHD显著不同。†与阻塞性CAD显著不同。
ACE-I =血管紧张素转换酶抑制剂；ARB =血管紧张素II受体拮抗剂；CAD =冠状动脉疾病；β= 3-羟基-3-甲基古酰基辅酶A；HOMA-IR =内稳态模型评估胰岛素耐受；IHD=缺血性心脏病；NOCAD =非阻塞性冠状动脉疾病。

绘制了操作者操作特征（ROC）曲线以便获得Reynolds风险评分和RH-PAT指数。计算了曲线下面积（AUC）、灵敏度和特异性以便计算预测检测阻塞性CAD、NOCAD，IHD受试者的能力，其中AUC值为0.50时表示准确性为零，而AUC值为1.00时表示最大精度。使用DeLong等人（22、23）推荐的一种算法比较了AUC值。我们通过使灵敏度和特异性的总和最大化定义了RH-PAT指数的最优阈值（24）。

p值< 0.05表示有统计学意义；所有检验均为2-侧检验。使用SPSS 17.0J版（SPSS Inc., Tokyo, Japan）和STATA版本10（Stata Corp., College Station, Texas）进行统计分析。
结果
稳定胸部疼痛女性的临床特征。
CAG显示，68例患者（49%）患有阻塞性CAD（30例患有血管疾病，38例为多血管疾病），并有72例患者（51%）疑似患有NOCAD（44例患者没有狭窄，28例患者患有轻度至中度冠状动脉粥样硬化冠状动脉狭窄（25%-50%）（表1）。

乙酰胆碱-100µg
对照CAG
RH-PAT指数为1.91
62岁女性
非IHD患者
硝化甘油
乙酰胆碱-100µg
对照CAG
RH-PAT指数为1.46
77岁女性
NOCAD患者
硝化甘油
测压组
对照组
NOCAD患者，57岁女性（RH-PAT指数=1.39）
测压组
对照组
非IHD患者，69岁女性（RH-PAT指数=2.00）

图2
乙酰胆碱激发测试
（A-C）非IHD组。（D-F）心外膜冠状动脉痉挛组。（E）冠状动脉内注射乙酰胆碱后冠状动脉痉挛。
*冠状静脉窦内的采样导管。代表性（G）非IHD和（H）NOCAD病例的RH-PAT结果。缩写词如图1所示。

RH-PAT指数
NOCAD
阻塞性CAD
非IHD

图3
RH-PAT指数和IHD
RH-PAT指数的盒须图。在这些图中，框内线表示中位数，框的上下线分别代表第25和第75百分位数，而框的上下条带分别代表第90和第十百分位数。缩写词如图1所示。

在后一患者组（n = 72；NOCAD疑似）中，在32例（15例为ST段抬高，17例为ST段降低）患者中诱导了冠状动脉痉挛并在6例（1例ST段抬高，5例ST段降低）中诱导了微血管痉挛。在另外34例乙酰胆碱激发测试中结果为阳性的患者中，4例患者诊断为微循环不足，和30例患者不存在心肌缺血的证据（非IHD组）（图1）。
阻塞性CAD组的患者年龄明显较大，具有较高的传统心血管危险因素患病率，较高的稳态模型评估胰岛素耐受，B型利钠肽、较高的灵敏度C反应蛋白，以及Reynolds风险评分。相比之下，除了CAD家族史外，NOCAD患者组与非IHD组没有显著不同（表1）。
RH-PAT指数和IHD（包括阻塞性CAD和NOCAD）。
图2显示了非IHD和NOCAD患者的CAG和RH-PAT信号的代表记录结果。与非IHD患者相比，阻塞性CAD患者和NOCAD的RH-PAT指数较低（非IHD：中位数2.15（IQR 1.85-2.48）；阻塞性CAD：中位数1.57（IQR 1.42-1.76）；NOCAD：中位数1.58（IQR 1.41-1.78）；p < 0.001）（图3）。NOCAD和阻塞性CAD组之间的RH-PAT指数没有显著差异。
NOCAD患者之间的RH-PAT指数和ACh-CBF。
我们成功获得了51例非阻塞性CAD患者的完整冠状动脉血流数据。相对于非IHD组，NOCAD患者的ACh-CBF是降低的（NOCAD：中位数1.52（IQR 1.23-1.90）；非IHD：中位数2.12（IQR 1.82-2.42）；p < 0.001）。然而，2组患者的Ad-CFR相当（NOCAD：中位数3.25（IQR 3.01-3.58）；非IHD：中位数3.09（IQR 2.78-3.60）；p = 0.36）。ln（RH-PAT指数）和ln（ACh-CBF）之间存在显著相关性（r = 0.52，p < 0.001），但与Ad-CFR则没有显著相关性（r = 0.21；p = 0.21）。
RH-PAT指数和IHD的存在。简单逻辑回归分析表明，年龄、B型利尿肽，Reynold风险评分，和RH-PAT指数能明显预测主诉胸部疼痛女性存在IHD（表2）。多元逻辑回归分析确定只有RH-PAT指数是IHD的重要预测因子，包括阻塞性CAD和NOCAD（危害比：0.51；95%置信区间[CI]：0.38 - 0.68；p < 0.001）（表2）。

表2
主诉胸部疼痛女性存在缺血性心脏病的逻辑回归分析
变量
简单回归
多元回归
OR
95% CI
p值
OR
95% CI
p值
年龄 （岁）
1.06
1.02–1.10
0.004
0.99
0.92–1.07
0.81
身体质量指数 （ kg/m2）
1.06
0.95–1.18
0.28

吸烟 （是）
3.22
0.40–26.0
0.27

收缩压 （单位：mm Hg）
1.02
1.00–1.05
0.06

舒张压 （单位：mm Hg）
0.98
0.95–1.01
0.24

Ln[空腹血糖] （单位：0.1）
1.23
0.96–1.57
0.10

总/高密度酯胆固醇比例 （单位： 1）
0.95
0.65–1.42
0.81

Ln[甘油三酯] （单位：0.1）
1.03
0.94–1.12
0.54

Ln[B型利尿肽] （单位： 0.1）
1.05
1.01–1.09
0.01
1.03
0.98–1.09
0.21
Ln[高灵敏度C反应蛋白] （单位：0.1）
1.01
0.99–1.03
0.31

左室射血分数 （单位：%）
0.98
0.92–1.05
0.60

Ln[Reynold风险评分] （单位： 0.1）
1.07
1.04–1.11
<0.001
1.06
1.00–1.13
0.05
Ln[RH-PAT指数] （单位： 0.1）
0.50
0.38–0.65
<0.001
0.51
0.38–0.68
<0.001
CI =置信区间；OR=危害比；RH-PAT =反应性充血外周动脉张力测定法；其他缩略语如表1所示。

1-特异性
阻塞性CAD
灵敏度
阻塞性CAD
1-特异性
IHD
灵敏度
IHD

图4
用于确定CAD和IHD的ROC曲线
用于确定主诉胸部疼痛的稳定女性阻塞性CAD患者和IHD患者的Reynolds风险评分（RRS）和RH-PAT指数的操作者操作特征（ROC）曲线。AUC =曲线下面积；其他缩略语如图1所示。
拟合卡方Hosmer-Lemeshow优度和p值分别为12.1和0.15。此外，我们通过多元逻辑回归分析发现，只有RH-PAT指数也是预测主诉胸部疼痛女性NOCAD的一个重要因素（危害比：0.78；95%置信区间CI：0.63 - 0.96；p = 0.02）。卡方拟合Hosmer-Lemeshow优度为11.4，p值为0.18。
用于预测主诉胸部疼痛女性中阻塞性CAD和IHD患者的Reynold风险评分和RH-PAT指数的ROC分析。
绘制了ROC曲线评估Reynolds风险评分和RH-PAT指数预测阻塞性CAD和IHD的能力。检测阻塞性CAD的AUC值为0.78（Reynolds风险评分的95%置信区间：0.70 - 0.85；p < 0.001）且RH-PAT指数为0.66（95%置信区间：0.57 - 0.75；p < 0.001）（图4A）。对于Reynolds风险评分，用检测IHD的AUC（包括阻塞性CAD和NOCAD）为0.73（95%置信区间CI：0.63 - 0.83；p < 0.001），而RH-PAT指数为0.86（95%置信区间：0.79 - 0.93；p < 0.001）（图4B）。
用于预测阻塞性CAD（p = 0.06）或IHD（p = 0.05）的RH-PAT指数和Reynolds风险评分的AUC没有显著差异（边缘）。综合而言，Reynolds风险评分对于预测阻塞性CAD是有用的，而RH-PAT指数对于预测总体IHD是特别有用。使用< 1.82的RH-PAT指数截断值，检测IHD的灵敏度和特异性分别为80%和80%。
RH-PAT指数具有高的NOCAD预测能力，尤其是对于没有阻塞性CAD的患者。我们可以通过解剖结构检查如CAG或多检测器计算机断层CAG诊断阻塞性CAD。因此，我们研究了在排除阻塞性CAD存在后，RH-PAT对于预测NOCAD是否有用。我们通过简单的逻辑回归分析发现，只有RH-PAT指数是没有阻塞性CAD的NOCAD女性的显著相关因素，（危害比0.49；95%置信区间：0.35 - 0.69；p < 0.001）。
灵敏度
NOCAD
1-灵敏度
NOCAD

图 5
用于确定NOCAD的ROC曲线
用于确定没有阻塞性CAD女性中的NOCAD患者的Reynolds风险评分（RRS）和RH-PAT指数的操作者操作特征（ROC）曲线。缩略语如图1和图4所示。

在没有阻塞性CAD的女性中，Reynolds风险评分不能预测NOCAD（AUC 0.59；95%置信区间：0.45 - 0.73；p = 0.22），但RH-PAT指数可以明显预测NOCAD（AUC 0.85；95%置信区间：0.76 - 0.94；p < 0.001）（图5）。与Reynolds风险评分相比，预测NOCAD的RH-PAT指数的AUC明显较高（p = 0.003）。< 1.82的RH-PAT指数的截断值用于预测没有阻塞性CAD患者的NOCAD时的灵敏度为81%，特异性为80%。

讨论

这项有关主诉类似心绞痛症状的稳定女性的研究显示，IHD（尤其是NOCAD）患者的数字记录内皮功能存在严重损伤，且这种损伤与在器质性阻塞性CAD患者中观察到的损伤相当。Reynolds风险评分和RH-PAT指数能明显预测IHD。RH-PAT指数在预测NOCAD方面特别有优势。换句话说， 血管造影术前进行RH-PAT测量可以预测患者IHD，包括NOCAD。因此，RH-PAT对于识别高危IHD女性患者方面可能是有用的。
多年来，心血管死亡率大幅下降，但这种预后改善一直局限于男性（25、26）。有时不能正确诊断女性IHD，因此，这类女性患者的预后比男性差（2）。重要的是，越来越多的女性正确诊断IHD和接受适当的治疗。NOCAD更常见于女性，最近将女性视为高危人群（3-5）。NOCAD的基础病因机制目前还不完全清楚，但可能是由多种致病机制导致的（3）。
心肌缺血女性的诊断仍然是当前面临的临床挑战。阻塞性CAD可以通过CAG诊断（解剖结构检查），但不能通过患者解剖测试简单地诊断NOCAD。虽然Reynolds风险评分分析不能很好地预测阻塞性CAD，但对于女性NOCAD预测可能没有用。强烈需要设计评估NOCAD的新无创性检查方法。冠状动脉内皮功能损伤在NOCAD中发挥了重要致病作用 （7，11，12，27）。本研究表明， 通过RH-PAT对外周血管内皮功能进行无创数字化评估能明显预测IHD，尤其是NOCAD。因此，RH-PAT可能为女性IHD包括NOCAD提供有用的和无创临床评估。通过RH-PAT生理检查结合与计算机断层扫描解剖结构检查，我们可以通过无创方式为高危患者提供优异的IHD识别。

血管内皮在调节血管舒缩性特性，血栓形成、血小板粘附中起着至关重要的作用（10、13），且内皮功能损伤是未来心血管事件的重要危险因素（28、29）。通过乙酰胆碱输液创伤性测量冠状血管舒张反应时评估冠状动脉内皮功能的既定方法（21）。另一方面，数字RH-PAT可以评价外周血管内皮功能，结果与传统心血管危险因素和代谢相关（15、16、18）。Bonetti 等人（30）证明RH-PAT指数能明显预测冠状动脉内皮功能损伤。与他们的研究类似的是，我们还发现， RH-PAT指数与ACh-CBF显著相关。
此外，我们还发现， 通过同时测量冠状动脉流量和心脏乳酸产生诊断为NOCAD患者的RH-PAT指数显著降低。反映冠状动脉内皮功能的RH-PAT指数的测量对于未来心血管事件预测可能也具有有用的价值。最近，Rubinshtein 等人（31）报道称， 除了Framingham风险评分外，通过RH-PAT评估外周血管功能对于识别心脏事件的风险可能是有用的。
我们的结果显示，IHD女性的RH-PAT指数明显受损。内皮功能损伤可能是未来心血管事件和潜在临床治疗目标的一种可变危险因素。因为RH-PAT是一种无创、定量和可重复的测试，RH-PAT指数值可以用于评估心血管状态和治疗功效。
研究局限性 RH-PAT指数对于NOCAD的预测价值限于一部分患者，需要在较大患者人群中进行确认。

结论

绝经后NOCAD女性的数字指尖内皮功能明显受损与那些阻塞性CAD患者相当。CAG之前进行RH-PAT能以无创方式预测IHD的存在，特别是NOCAD。RH-PAT可能是一种有用的临床测试方法且可以有效地帮助识别胸部疼痛的高危女性患者。

转载请求和通讯联系人：Dr. Seigo Sugiyama, Department of Cardiovascular Medicine, Faculty of Life Sciences, Kumamoto University, 1-1-1 Honjo, Kumamoto City 860-8556, Japan. 电子邮箱： [e-mail].

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