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哮喘的脱敏治疗

本文摘自青岛五医李明华教授主编《哮喘病学》954页
青岛市第五人民医院变态反应科李明华

一、WHO文件与变应疫苗治疗

1997年WHO举办了首届国际变应原免疫治疗工作会议，并发表了WHO立场文件《变应原免疫治疗：变应病治疗疫苗》,成为第一个国际共识和全球变应病最佳治疗指南。这是鉴于变应原免疫治疗具有免疫特异性和免疫记忆的特征，与传统的疫苗预防概念基本是相同，是用于调理免疫系统，因此明确改称“变应原疫苗”（allergen vaccine），应归入药品管理和注册范围，纳入规范的免疫治疗方法中。此种治疗方法最早称之“脱敏”（desensitization），后来称之“减敏”（hyposensitization），再后称为“免疫治疗”（immunotherapy）。该WHO立场文件建议以后都用确切的名词“特异性变应疫苗治疗”（specific allergy vaccination, SAV）。WHO 立场文件和《全球过敏性哮喘防治创议》（GINA）都指出变应原疫苗治疗是目前对季节性和常年性鼻炎和过敏性哮喘的唯一病因疗法。目前尘螨疫苗已广泛使用。
GINA虽然是将吸入糖皮质激素的抗炎治疗和加用β2-激动剂解除气道痉挛治疗作为过敏性哮喘的治疗主干， 然而其中对SAV也有肯定的阐述：
    特异性免疫治疗是针对过敏性哮喘因的治疗措施，尤其是在无法回避变应原而又缺乏适当的治疗药物或者治疗后过敏性哮喘症状不能控制时。用特异性免疫疗法治疗过敏性哮喘已经被证实有效的。有以下数种标准化的变应原浸液：禾草花粉、屋尘螨类、动物皮屑、链格孢菌等。”
为了减少危险性而增进疗效，GINA建议，特异性免疫治疗须由受过变应诊断培训的医务人员处方，同时如发生休克过敏时能处理全身反应；特异性免疫疗法对儿童和青年的疗效比成人的好；为了安全，病人接受治疗时应在无症状时期，因为严重气道受阻时免疫注射,常能发生生命威胁性不良反应；病人在变应原浸液注射后应在诊疗处医务人员监护下留察30分钟；为了有效和安全的理由，治疗时患者的FEV1或PEF应等于或大于预计值的70%；等等。

二、尘螨SAV

  （一）常规皮下注射  传统的SAV是用变应原疫苗水液皮下注射，从1911年Noon创始至今已有90余年历史，是针对过敏性哮喘有效的病因治疗，已经为许多国家的变态反应医师、儿科医师和呼吸科医师所习用。剂量从小到大逐渐递增达到最大的耐受量，维持三年（根据GINA方案）。螨的变应原性较其他环境变应原强一两倍，故螨苗免疫用的剂量一般较小，常用母液为剂量10-2，蛋白含量1 mg/ml，系列十倍稀释成为10-5，开始注射0.1 ml，每周一二次，每次递增剂量0.1 ml ~0.3 ml，至10-5  注射 1 ml后改用10-4，也从0.1 ml开始，每周一二次，递增剂量0.1 ml ~0.3 ml至1 ml，晋级注射10-3，同样递增至1 ml。前一段免疫治疗为递增期，之后进入维持期，每次注射10-3  1 ml，维持2~3年。递增期为诱导阶段，根据病员的过敏程度，掌握递增剂量多少，如有较严重的不良反应倾向，如注射部位出现红肿或甚至诱发过敏性哮喘，就应停止增量，甚至可以减量三级，待适应后再行递增。如个别病员的症状表现为计量不足，可递增维持量为10-2。在进入维持期后，如症状确有好转稳定了，每次注射剂量不变，间隔时间可拉长，每两周一次，甚至一至二月一次已足。
  各国所用的螨苗的单位有所不同，过去主要采用Noon单位计量，即重量容积比（w/v），现用者渐少；目前美国多采用变应原单位（allergic unit，AU），而欧洲多采用生物活性单位（biological unit，BU）。丹麦ALK公司采用标准质量（standard quality，SQ）；法国Stallergenes公司将已标准化的用反应指数（index of reactivity，IR），未标化的为浓度指数（index of concentration，IC）等。基本上都控制在母液蛋白含量10-2左右，再用免疫化学进行特征鉴定，测定生物活性加以调节成商品螨苗。根据最新WHO文件，在螨苗中应含有与IgE结合率高的组分变应原5 mg~20 mg，如户尘螨Der p 1，Der f 2（IgE结合率都为70-90%）等，才是有效治疗剂量。
螨苗治疗除了用水液注射偶尔诱发过敏性休克外，通常是非常安全的。既不会发生后期副反应，也无远期不良反应，而且如果患者在症状缓解后不遵医嘱自己中断免疫治疗，日后复发时，由于具有免疫记忆，仍可再接受变应原疫苗治疗而很快见效.。
  我国粉尘螨疫苗由温廷桓等从上世纪70年代开始研制，1980年正式生产，至今已有30余年历史，使用病人注射300多万例次，治疗过敏性哮喘的有效率为76.5%,, 儿童可达82%, 对过敏性鼻炎有效率78%, 特应性皮炎有效率88.7%。该制剂安全有效，无因用引起死亡者。速发型休克过敏反应出现的机率为百万分之七，与国外报道者相仿，原因都是剂量使用过高，未曾仔细询问前次注射后有无任何不良反应，匆忙增量注射而引起。 随访尘螨过敏性哮喘患者经螨苗7~11年长期免疫治疗者60%基控，显效33.3%，有效7.7%，无无效者。螨苗2~5年中长期免疫治疗后4~10年远期疗效达97.1%，基本控制者52..9% （表59-11）。部分病人在中断或停止免疫治疗而出现复发或疗效级别下降，达7.9%。经重新用螨苗复治，很快再度缓解，或疗效升级（表59-12），证明螨苗具有免疫记忆功能。
常规螨苗SAV的脱敏阶段（递增期）过长，在此时期，疗效不明显或无疗效，过敏性哮喘患者因不堪反复发作，多有自动放弃者，因此应配合有效的抗炎治疗或改为突击SAV疗法，在较短时间内递增到维持剂量。

 表59-11  粉尘螨免疫治疗尘螨过敏性哮喘远期疗效考核
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 长期治疗（7-11年）             中长期治疗 （2-5年）及远期疗效（4-10年）
      （n=30）                                  （n=151）
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 疗效    例数   %       例数   %    4年   5年  6年  7年  8年  9年  10年  合计   %
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 基控     18   60.0      96  63.8    8    10    17    17    17    3     2    74   52.9
 显效     10   33.3      34  22.5    0     4    14    10     7    1     0    36   25.7
 好转      2    7.7      10   6.6       0     5     7    12     2    0     0    26   18.6
 无效      0    0.0      11   7.3       1     0     2     1     0    0     0     4    2.9
 总有效   30  100.0     140  92.7    8    19    38    34    26    4     2   136   97.1
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表59-12  粉尘螨免疫治疗尘螨过敏性哮喘复发复治疗效考核（n=28）
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           基控         显效         好转         无效       有效合计
         例数  %      例数  %     例数  %      例数  %     例数  %
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复发前   23   82.1      4   14.3      1    3.6      0    0.0     28  100.0
复发后    0    0.0     17   61.0      9   32.1      2    7.1     26   92.1
复治后   24   85.3      4   14.3      0    0.0      0    0.0     28  100.0
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    （二）缓释螨苗SAV  酪氨酸或 氢氧化铝吸附缓释螨苗可减少休克过敏的发生机率，同时注射时间可间隔到2周一次，其症状改善、皮试反应缩小、sIgE下降、sIgG上升等都比常规组略胜，大都有显著性意义]。用脂质体为载体包被螨苗亦起缓释作用，而且具有靶向性，能提高治疗的安全性，降低因注射螨苗出现的休克过敏。
（三）舌下螨苗SAV  改变给药途径也是减少休克过敏的发生机率的手段，被认为依从性最好的剂型。舌下螨苗免疫治疗尘螨过敏性哮喘可明显减少使用吸入激素量、增进肺功能、减少白天过敏性哮喘发作次数，疗效非常显著（表59-13），有治疗前后体内免疫指标的改变的支持，包括IgE，IgG，Th2和Th1细胞因子等指标，如血清IgG4水平极显著上升，以及降低肺部对变应原的敏感度。其次是非常安全，由于口腔耐受性，不会产生严重不良反应，尤其威胁生命的休克过敏，故可加大剂量10~50倍，偶而有轻度皮疹或轻度腹泻，停止治疗或减量即可恢复。舌下口含螨苗SAV无年龄限制，新生儿36天（1.2月）小毛支服用而且未有不良反应而且疗效很好，复发率低。再有使用方便，只要滴数滴于舌下，含2分钟自然吸收，因为舌下粘膜有极多的朗格罕细胞，能捕获微量螨变应原至10-12，后转变成树突状细胞，并加工处理成螨多肽，飘游至淋巴结中提呈给 Th0细胞，发生无能反应而向Th1倾斜，干扰变应级联的自然进程。

表59-13  粉尘螨免疫治疗尘螨过敏性哮喘两种给药途径疗效比较
  组别
例数
基控
显效
好转
无效
有效率（%）
舌下口含
32
22
 6
 2
  2
  92
皮下注射
32
20
 7
 2
  3
  91

    （四）DNA佐剂螨苗  寡核苷酸（oligodeoxynucleotide，ODN） CpG 模体DNA（CpG-motif DNA）能活化巨噬细胞/单核细胞产生细胞因子如 IFN-α/β、IL-12、IL-18等，刺激B细胞增生和分泌IL-6和IL-12，促使NK细胞（天然杀伤细胞）毒性增大并通过IL-12产生更多的IFN-γ。这些细胞因子在Th0分化为Th1是必不可少的，也是在过敏性哮喘患者暴露螨变应原时促使Th2 应答转为Th1应答的契机。利用CpG-ODN为佐剂混合或结合的螨苗疗效可增加许多倍，体外促进外周单个核细胞细胞因子产生试验已经证明，可提高过敏性哮喘患者的IL-12和IFN-γ而降低IL-5水平（表59-14），将对过敏性哮喘防治有非常诱人的前景。

表59-14  螨苗寡核苷酸CpG模体DNA（CpG-ODN）对PBMC诱导细胞因子的影响
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     刺激物               IL-12（ng/ml）              IFN-γ（ng/ml）              IL-5（ng/ml）     
                 过敏性哮喘患者    健康对照       过敏性哮喘患者    健康对照         过敏性哮喘患者    健康对照
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   Df （粉尘螨）        38.1 ± 22.4   72.3 ± 21.2.     43.4 ±  23.1     83.2 ± 17.7     55.1 ± 20.2    25.1 ± 10.4
   CpG-ODN            67.2 ± 18.7   133.2 ± 28.7     78.4 ±    1 4.7   110.0 ± 30.3     27.7 ± 13.6   16.4 ±  4.9
   Df+CpG-ODN      157.2 ± 70.0     269.9 ± 80.4    213.6 ± 100.8   288.2 ± 81.1     62.5 ± 19.3    24.1 ± 12.4
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   注：Df+CpG-ODN：CpG-ODN  P < 0.01， Df+CpG-ODN：Df  P < 0.001， 过敏性哮喘患者： 健康对照P < 0.001

（五）合成和重组螨苗  螨合成多肽和重组螨变应原可降低与IgE的结合率，指望能成为安全的注射疫苗，然而暂时合成多肽的疗效还不如天然螨特异性疫苗的疗效；螨重组蛋白也尚未超过天然螨制剂。故目前认为天然螨变应原蛋白是极其重要的。

五、SAV的有效机制

SAV免疫治疗的机制可能是多因素的，取决于变应原的天然性质，机体上变应病变发生的部位，免疫治疗的给药途径、剂量和疗程，不同的佐剂，以及病人遗传特应性和状态。
 WHO立场文件指出疫苗在医学上作为免疫调节剂，通过疫苗治疗可以调节或下调变应病人的免疫应答，干扰变应级联的自然发展进程。同时也具有预防对新 的变应原发生过敏，以及预防鼻炎发展成过敏性哮喘的作用。欧洲预防性变态反应治疗（Preventive Allergy Treatment, PAT）研究，表明连续3年SAV 7~13岁儿童并随访2年，过敏性哮喘的发病率与对照组有极显著差别，在初发或早期可能改变变态反应的自然进程。
    深入的细胞和分子水平的研究，提示SAV的作用主要靶标是Th1/Th2免疫应答的失衡，有证据表明SAV能序列化的改组免疫应答的失衡。第一步出现Th2型细胞被“关闭”，细胞凋亡、T细胞出现无能反应，结果是细胞耐受性出现。第二步似乎发展了“保护性”变应原特异性Th1的优势。以后新的效应细胞的发展似乎是SAV维持量时期延续治疗的结果。因此持续间隔治疗是使症状长期缓解的关键，这将会出现新的防治变应过敏性哮喘的策略(表59-12)。
SAV干扰变态反应的自然进程，使Th1/Th2比例失衡的应答“正常化”、将选择性Th2应答扭转成Th1应答优势的表现是IL-4和IL-5分泌显著减少，在单个核细胞中IL-4 mRNA和IL-5 mRNA表达也明显下降，相反血浆IL-2和IFN-g水平则显著上升，在单个核细胞IFN-g mRNA表达也明显上升。推测 （1）淋巴细胞上和血清中的FcεRII/ CD23的表达降低，而随之IgE生产下降；（2）增加IgG4的合成和分泌；（3）效应细胞的数量和活化都降低，最后降低了对变应原的应答。
    大量的SAV实践表明，许多变应炎症体内标志物的水平高低是与症状轻重程度呈正相关，其在SAV后的变化与症状缓解相符合，包括特异性IgE和IgG4水平，炎性细胞的移动、活化、介质释放，Th1和Th2 细胞因子与趋化因子等等，证明SAV的有效性。最近文献报道，对变应性过敏性哮喘SAV的后续分析，得到以下结论：（1）显著减轻过敏性哮喘症状，（2）显著减少用药量，（3）显著降低特异性支气管高反应性，（4）显著降低非特异性支气管高反应性。
    此外还有一个奇特的效应，即显著降低疲乏感。疲乏常对过敏性哮喘儿童是一种困扰，表现对日常生活发生极其不安。疲乏感并非由于症状治疗引起的，而是变应症状的一种表现。在接受螨苗治疗后，病儿表现出有活力，病孩及其家长都感到与治疗前不一样。很多用螨苗治疗的过敏性哮喘和鼻炎患者得到了长期的症状缓解。
从上述后续分析表明SAV既对特异性变应原有特异性疗效，也具有非特异性的疗效，用一种特异性变应原疫苗治疗后，常对多种变应原的敏感性下调。粉尘螨SAV 显示皮试阴性而临床诊断为变应性过敏性哮喘者，同样可获得满意的疗效。SAV并不排斥与对症药物的联合使用，相反有利治标药物的疗效，有确切的资料表明可使过敏性哮喘发作缓解得快，提早停用抗炎对症药的时间，而且复发的也少, 还有可能有长期持久的缓解，甚至痊愈的可能。还有SAV能预防过敏性哮喘发作，开始治疗要求在好发季节前或症状缓解时，治疗后症状缓解或不再发作。

第七节  预防措施

尘螨过敏性哮喘的防治应采取综合措施，包括（1）螨和其他变应原回避；（2）药物对症治疗；（3）特异性螨疫苗免疫治疗；（4）过敏过敏性哮喘健康教育。首要的是通过螨苗SAV免疫治疗，将Th1/Th2比例失衡调理到正常, 因为螨变应原是外因，外因要通过内因即机体的免疫功能起作用的，故而病因治疗应列为首位。然而必须同时用药物对症治疗控制症状，达到标本兼治。注意螨变应原回避，有利于过敏性哮喘症状的缓解。健康教育可动员病员及其家属积极参预防治，提高依从性。

一、        尘螨过敏性哮喘三级预防

对于消灭尘螨在儿童过敏性哮喘防治中的作用，目前尚无肯定的报道，目前我国过敏性哮喘患者的螨苗SAV免疫治疗都未配合专门的防螨灭螨措施，所以疗效也无法调查。但多数作者认为防螨和灭螨是过敏性哮喘的必要防治措施。尘螨过敏性哮喘三级预防原则如下。
（一）一级预防：措施在致敏前，具体是产前预防。采用增进母体产生螨特异性IgG抗体策略，或用高剂量螨变应原暴露的策略以调控Th1极化；怀孕后期营养最佳化，以预防胎儿营养性损害和调控前列腺素PEG2的产生。产前避免吸烟，可降低喘息机会，但对特应性可能无作用。
   （二）二级预防：措施在阻断新生儿的致敏后病症发展。采用非特异性免疫刺激手段，或用分支杆菌疫苗，或用寡核苷酸CpG 模体细菌或尘螨产品，或用饮食调控以促进已知良性免疫刺激细菌株在胃肠道生长。亦可用免疫预防法，将婴儿暴露大剂量螨变应原，如舌下口含，或鼻腔滴液，促进Th细胞应答的调控反应。还可以考虑采用已在开发中的新一代Th2拮抗剂。
（三）三级预防：措施在干预致敏后的特应性进程和第一次体征的发展。用抗组胺药物预防患特应性湿疹/皮炎和变应过敏的婴儿，或用螨变应原于有明显特应性家属史的婴儿。变应免疫治疗显示可有效的将Th2扭转到Th1应答，早期应用这种治疗方法可以阻止单源性敏感向多源性敏感发展，而且还可能阻止鼻炎发展成过敏性哮喘。

二、尘螨变应原回避措施

主要根据尘螨变应原生态系统采取措施（图59-10）。

    首先住房特别是卧室要整洁卫生无尘，采光良好、通风干燥，避免杂乱，易于清扫，不用并除去地毯，不养宠物，减少尘螨孳生的微小生境和条件。
其次，被、褥、枕、衣、帘勤洗勤晒，每周清洗枕套、床单、内衣，可洗去30%的隐藏尘螨，如用55℃~60℃热水洗，螨100%热死。有条件者可加烘干兼或熨烫。卧具包括床垫、被褥、枕头暴晒或冷冻可以杀螨。床上每平方米中尘螨不超过40只。
减少室内家具，用木制坐椅少用软垫，沙发面料用皮面或人造革，易于抹去积灰，床椅家具的缝隙要填平不使积灰。新生儿的摇篮中要避免用旧棉胎、羊皮。绒毛玩具常洗。窗帘改为百叶窗，或薄而易热洗的。
    湿抹家具表面积尘，拖地板，至少每周一次。有条件使用吸尘器，吸尘加HEPA滤膜和用双层加厚集尘袋，每周1~2次。
纤维面料软垫家具包微孔防螨套，可隔绝尘螨和皮屑落在褥垫上钻入，在垫中的尘螨得不到食料，液钻不出来，可大幅度降低尘螨数量，同时也可防止床尘飞扬。

三、杀螨剂

必要时使用的杀螨剂要绝对低毒的。杀螨剂品种非常多，见于文献报道的价廉、高效、无毒制剂可试用的有尼帕净（nipagin），即对羟基苯甲酸甲酯（methyl－p－hydroxybenzoate），paragerm A，1% 林丹（lindane），苯甲酸苄酯（benzyl benzoate），虫螨磷（Pirimiphos－methyl），胺菊脂，阿维菌素，此外还有三氯化苯、硝基氨甲苯、二甲苯、酚、甲酚酯等熏杀。杀虫剂保幼激素类制剂有蒙 515（altosid）和蒙512（altozar）。但是比较广泛使用的成品是苯甲酸苄酯制剂，有粉剂、液剂、泡沫剂，是德国、美国药政部门批准生产的，因为证明对人无害，应用已有上百年历史。其他制剂要经时间得考验。特别注意杀螨剂包括其赋形剂不能引起过敏的，滥用或乱用杀螨剂是危险的，可诱发过敏性哮喘，病的发作，甚至威胁生命的休克过敏。