MDM2P53蛋白质相互作用的小分子抑制物.pdf

医学分子生物学杂志，2 0 1 0，7(1)：7 4-7 8JM e dM o lB i d，2 0 1 0 7(1)：7 4-7 8D O I：1 0 3 8 7 0 j i s s n 1 6 7 2-8 0 0 9 2 0 1 0 O I 0 1 5M D M 2 P 5 3 蛋白质相互作用的小分子抑制物刘林，杜晓辉中国人民解放军总医院普通外科北京市，1 0 0 8 5 3【摘要】p 5 3 作为重要的抑癌基因已经成为一个治疗癌症重点的突破目标之一。直接调节庐3 基因或调节P 5 3 和M D M 2 蛋白质相互作用是再激活筇3 基因的两种莺要机制。对于表达野生型P 5 3 的癌症设计小分子阻断剂阻断M D M 2 与P 5 3 蛋白相互作用是一个很有前景的治疗癌症的方向。文章主要总结了作为治疗癌症的新方法一M D M 2-P 5 3 蛋白相互作用小分子抑制物的最新研究进展，其中最新的是人工合成化合物N u t l i n-3和M I-2 1 9。【关键词】p 5 3 基因；癌基因m d m 2；小分子抑制物；癌症治疗；蛋白质相互作用【中图分类号】1 1 3 4 1S m a l lM o l e c u l e sI n h i b i t o ro fM D M 2 P 5 3I n t e r a c t i o nL I UL i n，D UX i a o h u iD e p a r t m e n to fG e n e r a lS u r g e r y，G e n e r a lH o s p i t a lo fC h i n e s eP L A，B e i j i n g，1 0 0 8 5 2，C h i n a【A b s t r a c t】G e n ep 5 3，a sat u m o rs u p p r e s s o r，h a sb e c o m eam a i nt a r g e tf o rc a n c e rt r e a t m e n t D i r e c tr e g u l a t i o no fp 5 3g e n ea n dr e g u l a t i o no fi n t e r a c t i o nb e t w e e np 5 3a n dM D M 2p r o t e i n sa r et w oa l t e r n a t i v em e c h a n i s m so fp 5 3f u n c t i o n D e s i g n i n gs m a l lm o l e c u l ei n h i b i t o r sb l o c k i n gM D M 2 P 5 3i n t e r a c t i o ni sap r o m i s i n gs t r a t e g yf o rt r e a t m e n to fc a n c e r sc o n t a i n i n gw i l d-t y p ep 5 3 H e r ew ec o n c l u d et h er e c e n td e v e l o p m e n to fs m M l 一m o l e c u l ei n h i b i t o r s，p a r t i c u l a r l yt h en e w l yd e v e l o p e dt w oM D M 2i n h i b i t o r s，n a m e dN u t l i n-3a n dM I-2 1 9【K e yw o r d s】p 5 3；M D M 2；s m a l l-m o l e c u l ei n h i b i t o r s；c a n c e rt h e r a p y；p r o t e i ni n t e r a c t i o n抑癌基因p 5 3 在细胞生长、凋亡、D N A 修复和衰老上扮演着核心的角色。P 5 3 蛋白是人类肿瘤中突变率最高的蛋白之一，在大约5 0 的人类癌症中发现声3 基因突变，从而导致P 5 3 蛋白的失活或缺失J。然而即使在表达野生型p 5 3 的肿瘤中，P 5 3 的功能也受到了抑制，在此发挥重要作用的是鼠双微体基因-2(m u r i n ed o u b l em i n u t e-2，m d m-2，人的同源基因为h d m-2)。m d m 2 为癌基因，最初是由S n y d e r 等1 在自发肿瘤鼠B a l b c3 1 3 成纤维细胞系(3 T 3 D M)中鉴定到的。M D M 2 直接结合p 5 3形成复合体，抑制p 5 3 转录激活能力。在正常细胞中，P 5 3 蛋白质的活性和表达水平受到M D M 2 的精确调控。M D M 2 P 5 3 平衡调节的异常会导致细胞恶性转化。小鼠模型的遗传学研究表明p 5 3 功能丧失会诱发肿瘤形成，而p 5 3 的重新激活能够迅速而有效地抑制体内肿瘤发生，因此，设计高效且特异激活p 5 3 的药靶是治疗癌症的重要方向。目前主要有3 种方法激活p 5 3 基因：阻断M D M 2表达；减弱M D M 2 泛素连接酶活性；抑制P 5 3 一M D M 2 结合。目前已报道的针对M D M 2 一P 5 3之间相互作用而发现或设计得到的化合物大致可分为3 类：多肽及其类似物；利用基因工程对野生型p 5 3 进行结构改造，使新合成的P 5 3不与M D M 2 结合；非肽类小分子干扰M D M 2 一P 5 3 的相互作用。本文仅讨论非肽类小分子抑制物。1M D M 2 与P 5 3 的调控关联通讯作者：杜晓辉(电话：0 1 3 8 0 1 3 0 0 8 2 6。E-m a i l：d u x i a o h u i 3 0 1”眠一J，M D M 2 与I 5 3 以在体内直接的蛋白质蛋白质Co r r e s p o n d i n ga u t h o r：D UX i a o h u i(T e l：8 6 1 3 8 0 1 3 0 0 8 2 6，E m a i l：7”“”4“4“4“d u x i a o h u i 3 0 1 s i n a c o r e)相互作用通过一个自调节负反馈环精确调控P 5 3 的万方数据医学分子生物学杂志，2 0 1 0，7(1)：7 4-7 8JM e dM o lB i d。2 0 1 0，7(1)：7 4-7 87 5 基础水平及其活性。当p 5 3 被激活后，它与M D M 2的P 2 启动子结合，诱导M D M 2 蛋白质表达。M D M 2 又可以结合P 5 3。主要通过以下几种机制抑制p 5 3：抑制P 5 3 转录激活功能；调节P 5 3移位出细胞核；促使P 5 3 发生泛素一蛋白酶体介导的降解。2 三维药效团的设计筛选通过p 5 3 基因的部分缺失和突变，发现M D M 2结合在P 5 3 氨基端转录激活结构域，其结合位点序列为T 1 8 F S D L W 2 3(P 5 3)。对P 5 3 氨摹端1 1 个氨基酸和M D M 2 氨基端1 0 9 个氨基酸片段形成的复合物晶体进行x 衍射分析显示：M D M 2 一P 5 3 结合界面表面积为1 4 9 8n m 2，二者之间结合力主要为疏水作用。M D M 2 疏水裂隙界面上排列有1 4 个芳香性和疏水性氨基酸(以螺旋上的M e t 5 0、1 e u M、1 e u 5 7、G l y 5 8、l i e6 1、M e t 6 2，中部B 折叠上的T y r 6 7、H i s 7 3、V a l 7 5、P h e l 9、V a l 9 3，a 2 螺旋上的H i s 9 6、I l e 9 9、T y r l 0 0)，P 5 3 的疏水面与M D M 2 的以螺旋结合，另一侧则与M D M 2 的B 折叠相接近，使P h e l 9、T r p 2 3 和L e u 2 6 深深嵌入M D M 2 的疏水裂隙中。P h e l 9 和T r p 2 3 与M D M 2 的I l e 6 1 和G l y 5 8 之间以范德华力相巨吸引，L e u 2 6 则与M D M 2 相近的B 折叠以范德华力相互作用，同时结合界面还有两处分子间氢键连接。M D M 2 的氨基端区域与P 5 3 的转录激活域结合(图1)旧。同时，正由于M D M 2 与P 5 3的接触面较小，为设计小分子抑制剂提供了可能H 。通过计算机三维药效模型筛选，基于结构的数据库筛选，以及二者的组合协同筛选等方法，近年来发现鉴定到一些M D M 2 一P 5 3 相互作用非肽类小分子抑制物怕J。包括：磺胺类药物(s u l f o n a m i d e)；三联苯基类(t e r p h e n y l)；苯亚甲基苯乙酮类(c h a l c o n e)；苯二氮卓类(b e n z o d i a z e p i n e d i o n e)；顺式咪唑啉类似物(c i s-i m i d a z o l i n e)；螺旋一羟吲哚(s p i r o o x i n d o l e)(图2)引。图1P 5 3 与N u t l i n 2 和M I-2 1 9 结合模式图3 1M 1 219N u t l i n-3图2N u t l i n-3 a 和M I-2 1 9 的化学结构3 13 候选小分子抑制物简介3 1 磺胺类药物(s u l f o n a m i d e S u l f o n a m i d e 能破坏M D M 2 和P 5 3 蛋白相互作用，其I C 如(半数抑制浓度，是指在用药后存活的细胞数量减少一半时所需的药物浓度)为3 1 8p m o V L，可见此复合物的抑制能力很弱。筇3 报告基闪活性检测表明当使用浓度为1 0 0w m o l L 的磺胺类药物处理细胞时，p 5 3 基因的转录活性只提升了2 0 6 1。3 2 三联苯基类(t e r p h e n y l)通过筛选t e r p h e n y l 文库以寻找能够较好模拟O t 一螺旋的物质，结果显示t e r p h e n y l1 4 是有力的抑制剂】。用N H S Q C N M R 质谱学检测证明t e r p h e n y l1 4 与M D M 2 结合的部位正是P 5 3 与M D M 2 接触的位点。T e r p h e n y l 复合物2 和6 阻断M D M 2 一P 5 3 相互作用的I c 加值分别为1 0 和1 5I L m o l L。3 3 苯亚甲基苯乙酮(c h a l c o n e)C h a l c o n e 也是一种被认为具有抗肿瘤作用的物质之一【8J，S t o l l 等一3 以E L I S A 技术为基础的体外筛查实验从1 6 个c h a l c o n e 衍生物中鉴定能否干扰万方数据一、食道癌食道癌早期症状1.咽下梗噎感最多见，可自行消失和复发，不影响进食。常在病人情绪波动时发生，故易被误认为功能性症状。2.胸骨后和剑突下疼痛较多见。咽下食物时有胸骨后或剑突下痛，其性质可呈烧灼样、针刺样或牵拉样，以咽下粗糙、灼热或有刺激性食物为著。初时呈间歇性，当癌肿侵及附近组织或有穿透时，就可有剧烈而持续的疼痛。疼痛部位常不完全与食管内病变部位一致。疼痛多可被解痉剂暂时缓解。3.食物滞留感染和异物感咽下食物或饮水时，有食物下行缓慢并滞留的感觉，以及胸骨后紧缩感或食物粘附 于食管壁等感觉，食毕消失。症状发生的部位多与食管内病变部位一致。http:/ 2/3 的食管周径被癌肿浸润时，才出现咽下困难。因此，在上述早期症状出现后，在数月内病情逐渐加重，由不能咽下固体食物发展至液体食物亦不能咽下。如癌肿伴有食管壁炎症、水肿、痉挛等，可加重咽下困难。阻塞感的位置往往符合手癌肿部位。2.食物反应常在咽下困难加重时出现，反流量不大，内含食物与粘液，也可含血液与脓液。3.其他症状当癌肿压迫喉返神经可致声音嘶哑；侵犯膈神经可引起呃逆或膈神经麻痹；压迫气管或支气管可出现气急和干咳；侵蚀主动脉则可产生致命性出血。并发食管-气管或食管-支气管瘘或癌肿位于食管上段时，吞咽液体时常可产生颈交感神经麻痹征群。四、体征早期体征要缺如。晚期可出现打呃、吞咽困难。并且由于患者进食困难可导致营养不良而出现消瘦、贫血、失水或恶病质等体征。当癌肿转移时，可触及肿大而坚硬的浅表淋巴结，或肿大而有结节的肝脏。还可出现黄疸、腹水等。其他少见的体征尚有皮肤、腹白线处结节，腹股沟淋巴结肿大。7 6 刘林，等M D M 2 一P 5 3 蛋白质相互作用的小分子抑制物M D M 2 一P 5 3 相互作用的物质，其中c h a l c o n eB 和c h a l c o n eB 一1 的I c 分别为4 9 斗m o l L 和11 7 m o l L，被认为是c h a l c o n e 衍生物中最有效的化合物。体外D N A 结合迁移率实验也证明这些物质能够破坏M D M 2 与P 1 5 3 的结合。3 4 苯二氮卓类(b e n z o d i a z e p i n e d i o n e)P a r k s 等o J 从2 20 0 0 种以上的苯二氮卓类物质中利用管理差异软件和流式细胞技术，最终寻找出两种苯二氮卓衍生物的M D M 2 抑制物：复合物2 0和复合物4 4，其抑制M D M 2 一P 5 3 相互作用的I C 如分别为：4 2 0n m o l L 和4 9 0n m o l L。而另一组研究人员1 也从3 38 0 0 0 种复合物中筛选出1 1 6 种属于苯二氮卓衍生物，并认为苯二氮卓复合物1 为最有效的抑制剂，它可以很好的模拟P 5 3 的结构，竞争性结合M D M 2 氨基端的疏水口袋。K o b l i s h【1 2J 发现苯二氮卓类化合物不但可以在体外抑制肿瘤生长，还可以使肿瘤对阿霉素治疗更敏感。3 5 顺式咪唑啉类似物(d s-i m i d a z o l i n e)近年来M D M 2 和P 5 3 蛋白小分子抑制剂研究的突破进展始于V a s s i l e v 等到的研究成果。2 0 0 4年V a s s i l e v 等在美国小镇N U T L E Y 发现了一系列M D M 2 和P 5 3 蛋白抑制剂称作N u t l i n s 的小分子化合物一顺式咪唑啉类似物N u t l i n 一1、N u t l i n-2、N u t l i n-3。它们与P 5 3 竞争性结合M D M 2 的I c，。分别为2 6 0n m、1 4 0n m、9 0a m，可以起到抑制M D M 2 负调控P 5 3 的作用，从而起到季新激活P 5 3 的作用。其作用机理为N u t l i n 类化合物的双芳环以及丙氧基侧链能够分别占据M D M 2 的3 个疏水口袋，从而与之牢固结合。在细胞水平上这些小分子可以导致细胞在G，和G：期开始程序性凋亡。而细胞必须是表达野生型P 5 3 蛋白的细胞，对表达突变型P 5 3 蛋白的细胞不起作用。为了证实这一点，实验人员在癌症细胞系如结肠癌细胞系H C T l1 6 中证实N u t l i n s能实现在p 5 3 通路上激活p 5 3 的功能。在N u t l i n s系列化合物中证实N u t l i n 3 与M D M 2 结合的I C，。较N u t l i n l 和N u t l i n 2 更低，鉴于N u t l i n 3 较好的生物学效应，其抗肿瘤的治疗前景被广泛看好旧J。3 6 螺旋-羟吲哚(s p i r o-o x i n d o l e)2 0 0 6 年，D i n g 等4 1 对s p i r o o x i n d o l e 衍生物开始了研究，并报道了一种被称为M I-6 3 的小分子。直到2 0 0 8 年6 月，S h a n g a r y 等纠报道了一种高亲和力、非肽类、小分子M D M 2 一P 5 3 抑制剂s p i r o O X i n d o l e 类化合物，被称为M I-4 3，由于其缺乏在体内的优质的药物动力学表现，研究者之后设计了一种称为M 1 0 2 1 9 的抗癌药物。M I-2 1 9 能够完全模拟P 5 3 与M D M 2 结合的4 个关键残基，并且具有高度选择性，它与M D M 2 的亲和力比与M D M 2 高度同源分子M D M X 的亲和力高1 00 0 0 多倍。另外，M I 一2 1 9 具有很好的药效学特征，而且口服有活性，因此，被认为是一种高效的M D M 2 一P 5 3 相互作用的抑制剂。M I-2 1 9 阻断M D M 2 一P 5 3 的相互作用，激活细胞中野生型p 5 3 的活性，诱导细胞分裂周期阻滞并且选择性地让癌细胞发生程序性死亡。实验证明，M I-2 1 9 刺激已建立的肿瘤异种移植组织中p 5 3的迅速f 且为一过性的激活，导致细胞增殖的抑制，诱导程序性细胞死亡和完全的抑制肿瘤生长。M I 一2 1 9 也可激活正常组织中西3 但极少有P 5 3 蛋白的累积，因此不会使宿主中毒。通过动物实验证实，M I-2 1 9 值得作为临床研究的新药用于治疗癌症。表1 为M D M 2 一P 5 3 的6 种候选小分子抑制物特性的总结。表lM D M 2 一P 5 3 候选小分子抑制物特性总结万方数据医学分子生物学杂志，2 0 1 0，7(1)：7 4-7 8JM e dM o lB i d，2 0 1 0，7(1)：7 4-7 87 7 4 相关实验研究及临床研究4 1 广泛肿瘤的治疗效应T o v a r 钊检测了7 个随机抽选的癌细胞系(结肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、恶性黑色素瘤、骨肉瘤和肾癌)在N u t l i n-3 处理后引发细胞周期阻滞及细胞凋亡，细胞周期S 期完全缺失，且在所有细胞系中诱导G。s 期和G：M 期生长阻滞。其在白血病细胞中的生物学效应也尤为突出，H a s e q a w a等1 证实经过N u t l i n 一3 a 处理的成人T 淋巴白血病细胞导致其细胞凋亡和衰老。C a n n e r 等副证明M I-6 3 在平滑肌肉瘤中M I-6 3 比N u t l i n 一3 有着更好的生物学效应。4 2 联合化疗药物治疗肿瘤前景广阔M D M 2 抑制剂诱导细胞周期阻滞的能力可保护化疗药物对正常细胞产生的毒性作用。由于M D M 2抑制剂能将细胞周期阻滞在G。S、G：M 期，这就能够减弱特异针对s 期及M 期药物的毒性。C a r v a j a l 等引通过N u t l i n 与紫杉醇、阿霉素等抗有丝分裂药物等化疗药的协同使用能够提高对骨肉瘤和结肠癌的疗效；C a r v a j a l 在对人皮肤成纤维细胞的研究发现，预先经N u t l i n 处理过的细胞再给予紫杉醇处理比单纯用紫杉醇更能保护正常细胞，进一步表明M D M 2 抑制剂对正常细胞有保护作用。因此应用M D M 2 抑制剂同时联合化疗药物化疗可能成为新的肿瘤基因治疗策略。S e b a s t i a n 等1 用N u t l i n-3处理套细胞淋巴瘤细胞也可引起其细胞周期阻滞，但N u t l i n-3 与蛋白酶体抑制剂B o r t e z o m i b 联合应用时会导致其原来良好的有效抑制浓度I c 卯从1 0I 山m o l L 升至2 2 5p m o l L，提示联合用药未必能达到更好的效果，具体治疗方案值得进一步研究。4 3 对细胞无毒特性通过M D M 2 抑制剂激活p 5 3 预计能够诱导细胞周期阻滞和或细胞凋亡。实验研究发现抑制剂N u t l i n-3 和M I-2 1 9 在正常细胞及肿瘤细胞中会出现共同的和不同的细胞学反应。在肿瘤细胞中，这些抑制剂激活p 5 3 都会产生p 5 3 依赖的和皿1 依赖的周期阻滞以及茚3 依赖的细胞凋亡。然而在正常细胞中，N u t l i n-3 激活声3 导致周期阻滞而不引发细胞死亡；类似的，M I-2 1 9 处理正常细胞也不会诱导细胞凋亡。因此，这些M D M 2 抑制剂活化p 5 3对正常细胞是没有毒性的。小肠、胸腺等辐射敏感组织对于p 5 3 诱导的细胞凋亡具有较高的易感性。因此M D M 2 缺失活化p 5 3 是否会诱发辐射敏感组织的正常细胞发生凋亡是我们非常关注的方面。1射线等放射治疗会促使小肠、胸腺正常细胞发生剧烈细胞死亡，然而，N u f l i n-3 和M I-2 1 9 在剂量范围内对不会引起健康组织细胞中p 5 3 的过度积累，因而它们对即使辐射敏感性的小肠、胸腺等组织器官也不会产生很强的毒性，进一步体现了它们作为肿瘤治疗药物的优势旧1 I。4 4 临床药物研究Y u 等旧1 最新报道已经研发出一种被称为复合物5 的口服药物，它具有良好的生物利用度，并且成功在骨肉瘤动物模型中证实。5 小结设计小分子物质干扰M D M 2 1：5 3 分子间的相互作用是治疗表达野生型p 5 3 的人类癌症的非常有前景的制药策略。总体来讲，M D M 2 抑制剂临床应用必须具备以下3 个条件：与M D M 2 的结合具有高度特异性和亲和性；在表达野生型p 5 3 基因的癌细胞中具有活力；高效的药物动力学指标。至今为止，N u t l i n-3 和M I-2 1 9 两种M D M 2 抑制剂具备上述条件，而其它已发现的抑制剂无法同时满足高亲和性、高活力及药物动力学等条件。N u t l i n-3 和M I-2 1 9 为代表的这类小分子药物目前已经进入早期临床研究，我们期待它们作为新的抗癌靶点尽早可以为人类抗击恶性肿瘤做出新的贡献。参考文献 1 H A I N A U TP，H O L L S T E I NM p 5 3a n dh u m a nc a n c e r；t h e6 r s tt e nt h o u s a n dm u t a t i o n s J A d vC a n c e rR e s，2 0 0 0，7 7：8 1 1 3 7 2 C A H I L L Y S N Y D E RL Y A N G F E N GT，F R A N C K EU，e ta 1 M 0 1 e e u l a ra n a l y s i sa n dc h r o m o s o m a lm a p p i n go fa m p l i f i e dg e n e si s o l a t e df r o mat r a n s f o r m e dm o u s e3 1 3c e i lI i n e J S o m a tC e l lM o lG e n e t，1 9 8 7，1 3：2 3 5-2 4 4 3 S H A N G A R YS，W A N GSM S m a l l m o l e c u l ei n h i b i t o r so ft h eM D M 2 一p 5 3p r o t e i n p r o t e i ni n t e r a c t i o nt or e a c t i v a t ep 5 3f u n c t i o n：An o v e la p p r o a c hf o rc a n c e rt h e r a p y J A n n uR e vP h a r m a c o lT o x i-c 0 1 2 0 0 9 4 9：2 2 3-2 4 1 4 C H E NJ，M A R E C H A LV，L E V I N EAJ M a p p i n go ft h ep 5 3a n dm d m-2i n t e r a c t i o nd o m a i n s J M o lC e l lB i d，L 9 9 3，1 3：4 1 0 7-4 1 1 4 5 B O W M A NAL，N I K O L O V S K A C O L E S K Az，Z H O N GH，e ta 1 S-m a l lm o l e c u l ei n h i b i t o r so ft h eM D M 2-p 5 3 i n t e r a c t i o nd i s c o v e r e db ye n s e m b l e b a s e dr e c e p t o r m o d e l s J JA mC h e mS o c，2 0 0 7，1 2 9：1 2 8 0 9 1 2 8 1 4 6】G A L A T I NPS，A B R A H A MDJ fAn o n p e p t i d i cs u l f o n a m i d ei n h i b-i t st h ep 5 3-m d m 2i n t e r a c t i o na n da c t i v a t e sp 5 3 一d e p e n d e n tt r a i l-s c r i p t i o ni nm d m 2-o v e r e x p r e s s i n gc e l l s J JM e dC h e m，2 0 0 4，4 7：4 1 6 3 4 1 6 5 7 Y I NH，L E EGl，P A R KHs，e Ia 1 T e r p h e n y l-b a s e dh e l i c a lm i m e r i t st h a td i s r u p tt h ep 5 3 H D M 2i n t e r a c t i o n J A n g e wC h e mI l l tE dE n g l。2 0 0 5，4 4：2 7 0 4-2 7 0 7 8 G OML，w ux，u uxLC h a l c o n e s：明u p d a t eo nc y t o t o x i ca n dc h e m o p r o t e c t i v ep r o p e r t i e s J C u r tM e dC h e m。2 0 0 5，1 2：4 8 1 4 9 9 9 S T O L LR。R E N N E RC，H A N S E NS e ta 1 C h a l c o n ed e f t v a t i v e sa n m g o n i z ei n t e r a c t i o n sb e|w e e nt h eh u m a no n c o p r o t c 4 nM D M 2a n dp 5 3 J B i o c h e m i s t r y，2 0 0 1，加：3 3 6-3 4 4 万方数据7 8 刘林，等M D M 2 一P 5 3 蛋白质相互作用的小分子抑制物 1 0 1 1 1 2 1 3】1 4 1 5【1 6 P A R K SDJ。L A m A N C ELV，C A L V ORR，e ta L1，4 B e n z o d i a z e p i n e-2 5 d i o n e s a ss m a l lm o l e c u l ea n t a g o n i s t so ft h eH D M 2 p 5 3i n t e r a c t i o n：d i s c o v e r ya n dS A R J B i o o r gM e dC h e mL e t t，2 0 0 5，1 5：7 6 5-7 7 0 G R A S B E R G E RBL L UT。S C H U B E R TC，e fa 1 D i s c o v e r ya n dC O-c r y s t a ls t r u c t u r eo fb e n z o d i a z e p i n e d i o n eH D M 2a n t a g o n i s t st h a ta c t l v a t ep 5 3i nc e l l s J JM e dC h e m，2 0 0 5，4 8：9 0 9-9 1 2 K O B L I S HHK，Z H A OS。F R A N K SCF。e ta LB e n z e d i a z e p i n e d i o l l ei n h i b i t o mo ft h eH d m 2：p 5 3c o m p l e xs u p p r e s sh u m a nt u m o rc e l lp r o l i f e r a t i o ni nv i t r oa n ds e n s i t i z et u m o n t od o x o r u b i c i ni nv i v oJ1 M o lC a n c e rT h e r，2 0 0 6。5：1 6 0 1 6 9 V A S S I L E VLT，V UBT，G R A V E SB，e ta 1 I nv i v oa c t i v a t i o no ft h ep 5 3p a t h w a yb ys m a l l m o l e c u l ea n t a g o n i s t so fM D M 2 J S c i e n c e，2 0 0 1 4 3 0 3：8 4 4 8 4 8 D I N GK。L UY，N I K O L O V S K A C O L E S K AZ e ta LS t r u c t u r e b a s e dd e s i g no fp o t e n tn o n p e p t d eM D M 2i n h i b i t o m J JA mC h e mS e c 2 0 0 5。1 2 7：I O l 3 0-l O l 3 1 S H A N G A R YS，D I N GK，Q I US。e ta LR e a c t i v a t i o no fp 5 3b ya s p e-c i i l cM D M 2a n t a g o n i s t(M 1 4 3)l e a d st op 2 1 m e d i a t e de e l Ic y c l ea t-嘲ta n ds e l e c t i v ec e l ld e a t hi nc o l o nc 鲫c e r J M o lC a n c e rT h e r。2 0 0 8，7：1 5 3 3 1 5 4 2 T O V A RC，R O S I N S K IJ，兀L I P O V I CZ。e ta 1 S m a l l m o l e c u l eM D M 2a n t a g o n i s t sr e v e a la b e r r a n tp 5 3s i g n a l i n gi nc c e r：i m p l i e a-t i o m f o r t h e r a p y J P r o cN a t lA c a dS c iU S A，2 0 0 6，1 0 3：1 8 8 8 1 7 1 8 1 9 2 0 2 I 2 2 1 8 9 3 H A S E G A W AH，Y A M A D AY，I H AH e ta LA c t i v a t i o no fp 5 3b yN u t l i n-3 a，锄a n t a g o n i s to fM D M 2 i n d u c e sa p o p t o s i sa n dc e l l u l a rs e n e s c e n c ei na d u l tT-c e l ll e u k e m i ac e l l s J L e u k e m i a。2 0 0 9。2 3(1】)：2 0 9 0 _ 2 1 0 1 C A N N E RJA，s 0 B OM，B A U。S e ta LM I 石3：An o v e ls m a l l m 0 1 e e u l ei n h i b i t o rt a r g e t sM D M 2a n di n d u c e sa p o p t o s i si ne m b r y o n a la n da l v e o l a rr h a b d o m y o s a r e o m ac e i l sw i t hw i l d t y p ep 5 3 J B rJC a n c e r 2 0 0 9 1 0 1。7 7 4-7 8 1 C A R V A J A LD，T O V A RC。Y A N GH。e ta 1 A c t i v a t i o n o f1,5 3b yM D M 2a n t a g o n i s t sC a np r o t e c tp r o l i f e r a t i n ge e l l sf r o mm i t o t i ci n h i b-油M J C a n c e rR e s，2 0 0 5，6 5(5)：1 9 1 8 1 9 2 4 T A B EY，S E B A S I G A R ID J I NL e ta LM D M 2a n t a g o n i s tn u t l i n-3d i s p l a y sa n t i p r o l f f e r a t i v ea n dp r o a p o p t o t i ca c t i v i t yi nm a n t l ec e l ll y m p h o m a J C l i nC a n c e rR e s，2 0 0 9，1 5(3)：9 3 3-9 4 2 S H A N G A R YS。Q mD，M C E A C H E R ND e ta LT e m p o r a la e t i v a-t i o no fD 5 3b yas p e c i f i cM D M 2i n h i b i t o ri Ss e l e c t i v e l yt o x i ct ot u m o r sa n dl e a d st oc o m p l e t et u m o rg r o w t hi n h i b i t i o n J P r o cN a i lA c a dS c iU S A，2 0 0 8，1 0 5：3 9 3 3-3 9 3 8 Y US，Q I ND，S H A N G A R YS。e ta 1 P o t e n ta n do r a l l ya c t i v es m a l l m o l e c u l ei n h i b i t o r so ft h eM D M 2 p 5 3i n t e r a c t i o n J JM e dC h e m 2 0 0 9。5 2：7 9 7 0-7 9 7 3(2 0 0 9 1 l 旬3 收稿)万方数据MDM2-P53蛋白质相互作用的小分子抑制物MDM2-P53蛋白质相互作用的小分子抑制物作者：刘林，杜晓辉，LIU Lin，DU Xiaohui作者单位：中国人民解放军总医院普通外科,北京市,100853刊名：医学分子生物学杂志英文刊名：JOURNAL OF MEDICAL MOLECULAR BIOLOGY年，卷(期)：2010，7(1)被引用次数：