谷氨酰胺的药理作用.pdf

乙 4O 氨基酸 私生物 资源 Ami no Ac ids Bi o tic Re s o u r f t s l 9 9 6 1 8(z】4 0 43 鲆 谷氨酰胺的药理作 用 一学科 妻 所 天 津300 0 5。4 军 事 医 学 科 学 院 卫 生 学 与 环 境 医 学 研 究 所 天 浮 0 l 7 摘要谷 氨 酰胺 是肠 牯 膜上 皮细胞 肾-知胞 淋 巴细 胞 巨噬细 胞 及成 纾 维 细 胞等 的重 要 能量 物质。I在促进免疫功能，维持肠遭机能，改善酸碱平衡失调 硬提高机体对创伤、感染等应急的适应方面有极其重要的药 于 临床将 是今 后的 主要 研究方 向。关 键 词谷氪 酰胺药 理 作用，一 谷氨酰 胺不仅有营 养作用，其药理 作用也 愈来 愈受 到人们 的重视。谷 氨酰胺是非 必需氨 基酸 机 体许 多组 织能 台成谷 氨 酰胺，但 在剧 烈运动、刨伤、感 染等 应急 和高分解代 谢状态 下，谷氨酰胺的需要量太大 超过 了机体 台成谷 氨酰胺 的能 力，此 时机 车谷氨酰胺 含量 降低 导致蛋 白质 台成 减 少，影响免疫 功能 因此近 来被 称为“条件必需氨基酸”谷氨酰胺是腑粘 膜上 皮 细胞、肾小 管 细 胞、淋 巴细胞、巨噬细 胞、成 纤 维 细 胞 和 肿 瘤 细 胞 的 重 要 能 量 物 质“在 促进免疫 功能，维持 肠道 机能及 提高 机体 对应澈 的适 应方 面有着 极其重要 的药理 学作 f H。车文总结 了 答氨酰胺的药理军 1 谷氨酰胺与免疫功能 谷氨酰胺具 有促进机 体免疫功能 的作 用。现有资料表 明各 氨 酰跛 不仅是淋 巴细 胞和 巨 噬细胞的重要能量 物质 甚 至可能是各种免疫 细胞 的主要能源物 质 这些细胞对答氨酰胺 的利用类似对糖 的利用，在 需要量上甚至超过 了糖，未分 化的淋 巴细胞对谷氨酰胺的利用率 也很高。生理浓度的谷氪酰胺能满足免疫细胞 的需要，但机 体谷氪 酰胺 的台量不足会影响到 这些细胞的功能 淋 巴细胞 对答氨酰胺的利用 率 下降 能影 响它 们的增殖率。Mc c a i n(1 9 8 7)将 淋巴细胞置 于含不 同浓度谷 氨酰胺 的培养 固收穑 日期 1 9 9 5 0 3 2 4 基中培 养发现，一定剂量的谷氨酰胺可提高 入 淋 巴细胞对 P HA 的转 化率。P a r r y B i l l i n g“在实验中发现；当基质中谷氨酰胺浓度降低 时，淋 巴细 胞分 裂增 殖速度 迅 速下 降，巨噬细 胞的 吞噬能力减 低。现 认为谷氨酰胺影响免疫 系统的原因可能是：谷氨酰 胺是淋 巴细 胞嘧啶 和嘌 呤核苷酸合成 的前体物，是 合成核酸的不 可缺少 的氮源。谷氨酰胺能影响 s I g A的分泌。S I g A是 由淋 巴细胞分泌 的。能阻止细 菌附着在腑粘膜 表面 附着在粘膜 表面是细菌 侵入肠道深层的 第 一步，因此 S I g A 是 防止 细 菌 移 位的重 要 免疫 球 蛋 白 同 时 S I g A 能 中和 勋道 的 毒 素 提供 外源性 谷氨酰 胺 能促进 肠粘膜 固有 层的 淋 巴细胞分泌 S I g A 阻 止细 菌 附着 在肠 牯膜 表 面，利于机体 防止肠腔 细菌 或毒素移位。苷氨酰胺在维持肠道免疫功能上起重要 作用 脑是最大的 免疫器官，是机 体免疫的重 要 组成 部 分。谷 氨 酰胺 是 肠 相 关 淋 巴组 织(GAL T)的重要营 养素。当机体 遭受 严重感染 时 肠 淋 巴系统对 谷 氨酰胺 的 消耗大 大增加，说 明感染 时，肠淋 巴系统代谢 增 强，对谷 氨酰 胺 利 甩增 高。1 3 u r k e报 道给 大 鼠提 供谷 氨 酰 胺，可抑制 肠道 细 菌移位 含 有 2 各氨 酰胺 的全静脉营 养液(TP N)能显著提高 血液 l g A 维普资讯 http:/ 伤大柳 等 咎氨酰 胺的 药理 作 用 含量和 降低血细菌 检 出率。近来 又证实 了富含 谷 氨酰 胺 的 TP N 能 防 止分 泌 I g A的细 胞 的 减少。Ne ws h i o l me对 小 鼠淋 巴细胞的谷氨酰 胺代谢做 了深入研 究；当谷氨酰胺加入培 养基 时，刀 豆 素 A刺 激 引起 的 外周淋 巴细胞 转 化 反应 能 力显著 提高，而 用其它 氨基酸 替代时，仅能达到其 作用 的 1 0 一2 0 。动物实验证 实 谷氨酰 胺 是维 持 GAL T 和 S I g A 合成，防 止细 菌肠道移位 的重要 氨基酸 2谷氨酰胺与 肠道功 能 动物 活体 研 究表 明谷氨 酰胺 是小肠 细胞 代谢的重要物质，充足的谷氨酰胺是小肠保持 正常代 谢、结 构和 功能的重要 条件 之一。富含 备氨 酰 胺 的膳 食 或 TPN 能提 高 肠结构 和 功 能，它能维 持肠 粘 膜的 代 谢需 要，是粘膜 细胞 中比糖 还重要 的能量物 质 肠道对谷氨酰胺有 如此高 的 利用率，其原 因 还不 完全清楚 但 已 证实 空 回肠 上皮 细胞 内有 高浓 度谷 氨 酰胺 酶，能 催化谷 氨酰胺 分 解 为谷 氨酸和氨，并 且 氨能在进 入体循 环 前通过 门脉被肝 吸收利用，说明肠道很适 合对 谷氨酰胺的 利用 高浓度 的 谷氨酰胺能为肠 上皮细胞等增生细胞在细胞 分裂的增殖期提供合成嘧啶及嘌呤的充足前 体，谷氨 酰胺 利 啊率的 下降会降低 肠一 皮翔眨 的增生而影响 肠道 功能。早在 1 9 5 7 !一 临床 医生就 曾报道谷 氨酰 胺可用 于 治疗 多发性 溃疡 但这 种药理作 用 一直到近年 来才 引起重视 临床上发现长期使 用 TP N 常 导致 粘 膜 萎 缩 绒 毛高 度降 低，小 肠壁 变薄，而 加有 谷 氨酰 胺 的 TP N能增 加空 肠粘 膜重量 和蛋 白及 DNA 含量 明显降低 了 绒 毛的萎 缩。_ 见提 供 外源性谷氨酰胺可保 护肠粘 膜增强机 械屏 障功 能，而 肠粘膜屏障在 防止 肠道细菌 和毒素侵 入 即肠 源性感染上起 着决 定性作 用 同时 如上 所述谷 氨酰胺还 通 过维 持 肠免疫 功能而 保护 肠道。肿瘤 的放 射性治 疗常 引起 肠粘膜炎症，甚 至出现 肠壁坏 死，严重 影响肿瘤的治疗 给 腹 部接 受 放射 线照 射的 大 鼠口服或静脉滴注 谷 氨 酰胺 能减轻 或减 低 肠粘 膜 炎症 的 贫血程 度 以及肠道 穿孔发生 率提高 存 活率。Kl i mF、r g 等(1 9 9 0)还发 现谷 氨 酰胺 能 减少 放疗 后的 絮 菌侵入。使 用大 量化疗 药物 治 疗 肿瘤 也 常 引起 肠 炎。S h o u等人 的 研究表 明使 用氨 甲噪 呤治疗 的 荷 瘤小 鼠当饲 以含 2 谷 氨酰 胺 的膳食 能 提高 小 鼠存 活率，减小肠 G 一 菌感 染 提 高肠 粘膜高 度和粘膜 DNA、蛋 白质含 量。3 谷氨酰胺与严 重手术、创 伤 严重手 术、创伤 时 机 体 组织 及 血 中赫 离 氨 基酸谱发生改变，其 中最 明显的 变化 是血循 环和 肌 肉内谷氨酰胺 浓度显 著下降。虽 然在手 术、创伤等应激状 态下，糖皮 质激 索分 泌增多 促 进 了骨骼 肌、肝、肺 等 器官 释放 出大 量的谷 氨酰胺，而且 胃肠 道对谷 氨酰胺吸 收增 抽近 二 倍，但血 中谷氨 酰胺 浓度仍 明显 下 降，提 示 其 它 器官在大 量利 用谷 氨酰 胺。实 事上 正是 如 此，骨骼 肌、肝脏、肺脏 等 脏器 释 放 出的谷 氨 酰胺 转移 到肠、肾、伤 口处，被 肠 上 皮细 胞、淋 巴细 胞、巨 噬细 胞等 增生 细 胞 作 为能 量 所 利 f；，为伤 口处成 纤维 细胞提 供 能 量，促 进伤 口 童合，提 高 了机体 对应激 的适应能 力。临床上，患者 由于术 后进 食量减少，不能从 膳食 中补充 手术应激 时造成 的谷氨酰胺 过度消耗 最终 不 能满足 伤 口及小肠 等对谷氨 酰胺的 需求，而 影 响 机体的 蛋 白合成能 力，导致 伤 V I 愈 合减慢 肠 壁萎缩。Ho r i c h i 给烧 伤面 积为 3 0 的大鼠 提 供谷氨 酰胺 经 谷氨 酰胺 支持 的 大 鼠 氮 丧 失最少，空肠粘膜 相对较重和 较厚。因此 在严重创伤时提供 外源性 谷氨酰胺，能起到节氮和减轻肠粘 膜萎缩的作 用，能促进 机体 的恢复。4 谷氨酰胺与感 染 谷 氨酰胺也能 增强 机体对感 染 的抵抗 力。感染 时 血液及 组织 内谷 氨酰 胺 浓度 下 降，肠 道对谷氨 酰胺 的利 用率下 降，其原 因 可能是细 菌和 毒素造成肠粘 膜损伤 使肠 粘膜对谷 氨酰 胺吸收减 少，肠粘膜对谷氨 酰胺 利 用减少，叉 维普资讯 http:/ 42 氟基酸 和生物资源 加重肠 粘膜 损伤。因而感染 时从 胃肠外 补充外 源性 谷氨 酰胺就显得很重要。h mu e给大 鼠腹 腔 注射大肠杆 菌，造成败血症 模型，用 TP N=谷 嚣酰胺 营养液支持 发现 含谷氨酰胺组 的大 鼠腑 牯膜厚度和绒毛高度明显超过对 照组，给 谷 氨 酰胺组 大 鼠的存 活率 是 8 6 ，对 照 组的 存 活率 4 5 。可 见各氨酰胺能维持肠道 功能，提 高大 鼠对感染的耐受性。5 爸氨酰胺与酸中毒 谷氨酰胺在机体内有抗酸作用。正常情况 下，它 能促 进 肾脏排泄过 多的酸，从而 防止机 体酸中毒 慢性代射性酸中毒时，器官内的谷 氨 酰胺含量和流 向发生 改变，如肝脏、肌 肉、肺 释放各 氨 酰胺 被 肾大量利用，以满足 肾对氨 源的 需求 机体在酸 中毒 时虽然维持谷氨酰 胺新平衡可 通过 许多途径，但肝谷氨酰 胺酶被 门静脉 中氨辙 活最为重要。此时肠对各 氨酰胺 吸收量并 没有增 加，然而大量 的谷氨 酰胺在酸 中 毒时通 过肝 脏谷氨 酰胺 酶 释放 出来 以维持 肾的 需要。谷 氨酰 胺抗酸作用的机理 是；各 氮酰胺从 肌肉、肝、肺等器官释放 出来被肾远端小管还 原成氨和谷氨酸，氨结台 H 成 NH ，与阴离 子 如氯 离子一起排 出体外 正常 人从 尿排 出的 阳离 子 中以铵 的形 式 排出占 全 部的 2 3 3 4。酸 中毒时 肾脏对 谷氨 酰胺的 消耗 明显增 加，而碱 中毒时正好相反。谷氨酰胺在抗酸的同时还有稳定水平衡 作 用 机体在 应激 后及长期使 用 TP N 常导至 细胞外 液潴 留 而 加有各氨 酰胺 的 T P N 能 改 善 TP N 引起 的细 胞外 液潴 留，这 可 能是 含谷 氨酰胺 的 T P N通过 降低临 床感染率，减 小 H一 产 生和水钠重吸收，使细胞 外液降低；同时 谷 氨 酰 胺 为 谷 胱 苷 肽(GS H)台 成 前 体，而 GS H在 应激 下能保护组织 免于氧 自由基 的损 伤，从 而降低化疗、放疗、感 染等应激 情况下增 高 r的 毛细 管通 透性，而使细 胞外液降低。6其 它药理 作用 谷氨酰胺在减轻瘀胆、维持胰腺功能、预 防 肝 脏 脂 肪 变 性 上 有 作 用。临床 长 期 应 用 TP N 过 程 中 常 有 肝 内瘀 胆 的 发 生，然 而 在 TP N 中 加谷氨 酰胺 显著 降低瘀 胆 发 生 率，减 轻 瘀胆程度。谷氨酰胺还 能防 止胰 脏外分 泌 腺的萎缩。与食用 等热量等氮的对照组 比较，喂“各 氮酰胺 的 动物胰脏重 量，D NA、蛋 白及 酶含 量明显增 加。各氨酰胺在 预防 肝脏 脂肪 变性上也有报道。7 小 结 综 上所 述，谷 氨酰胺 在 维持腑 道 机 能，提 高机体 免疫功 能 改 善酸 碱平衡失调及提高机 体 对应激 的适 应 等 方 面极 有应 用 价值，但 目 前在 临床上应 用还 比较困难，这是由于各氨 酰 胺 水 溶液 极 不 稳 定，它很容 易 水解成 焦 谷 氨 酸、谷氨酸 与氨，加热后容易形成毒性 物质，同 时它的溶解度低(在 2 O C时每升水 只能溶解 谷氨酰胺 3 5 克)。各氨酰胺的口服制剂已有商 品出现，如 日本 寿制 药株式会社研制的麦粒胺(用 于治疗 胃炎、肠 炎，谷 氨酰 胺含 量 9 9 9 以上)，但 目前 的商 品 T P N 中均不含谷氨酰 胺。未来 各氨 酰胺 胃肠外应 用可考 虑 以下 方 法；1 应 用稳定 二 肽，如丙 氮酸一谷氨 酰 胺 二 赋或甘氨酸一各氨酰胺二肽。这二种二肽在体 内易分解哆 谷氨 酰 胺(如经 肾小 管二 肽酶 水 解 而释 放 出谷氨 酰胺)从而 补充机 体 的各 氪 酰胺 不足，已证 明 它 们能增加 动物 体重，提 高 氮 平衡。2 合成 谷 氨 酰胺 类似 物，如 鸟 酸一 A一酮 谷氨酰 胺或制 成 乙酰 谷氨酰胺 一a 0 e t y i g i u t a mi n e、这 些类 似 物 合成 较 易，稳 定，溶 解 性好，利用率高。3 临用时在 TP N 中加 结晶 谷氪酰胺，需八 小时 内输完。动物 实验 及 自愿 应 用患 者研 究表 明谷 氨酰胺 及其 二肽类 似物 没有任何毒性 及不 良反应。因此谷 氨酰胺 在 临床应 用 已为期不 远，如 伺组成 更有效 的含 谷 氨酰 胺 TP N 稳 定 液 将是 今 后 的主要 研 究方 向。参考 文献 1 Na!1 Bu h s Phys i ol o g i c J mp or T a n e of g l ut m i n e 维普资讯 http:/ 扬大梆等各氯酷詹的药理作甩 4 3 me t ab ol is m，1 98 9 3 8(8 So ppI 1)：1-S 2 Ar d wi Ne ws ho l me E Gfot a mi n e me t a b o l i s m i n l y mp h o c y l e s o f t h e l a t B o c h e m J，1 9 8 3，2 1 2：8 3 5 8 2 3 N忡I 叼I 柚 E Cr a b t r e e&Ar d M m G u t e ml n e t m-bd蛔i a I Ap hO c，t 档 l I 协 b i o c h e mic al p hy s i ol o 一 ic a l a n d d_i c I I；瓤p o n 帆 Q J Ex p Ph y s i c+1 9 8 5 7 Ot 盯 4 PI 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p i t h e l i a I c e l l s，r e n a l t u b u l a r c e l l s ma c r o p h a g e s a n d fib r o b l a s t s I t i s i mp o r t a n t i n e n h a n c i n g i m mu n e f u n c t i o n，ma i n-t a i ni n g t h e i n t e g r i t y o f t h e i n t e s t i n e mu c o s s Gl u t a m i n e a l s o p l a y s a r o l e i n a c i d b a s e b a l a n c e a n d i s n e c e s s a r y f o r c a t a b o l i c i l l n e s s An i ma l e x p e r i me n t s a n d c l i n i c a l s t u d i e s s h o we d g l u t a mi n e a n d i t s a n a l o g s a r e s a f e t y Ke y wo r d s Gl u t a m l n e P h a r ma c o l o g y r o l e s 维普资讯 http:/