蛋白质酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)与2型糖尿病及肥胖的关系.pdf

书书书遗!传!#$%&(!)*+,+-.!#$%!#$!&$专论与综述收稿日期!&%&!修回日期!&$&$!基金项目!国家(计划项目!&!)!&%资助$北京市自然科学基金!*&$#资助%+,-./0 1 23 45 6 0 7.8 6 9&(:/.;/6?1 A8.9.;4.BC 7 8 6!5.D!&!)!&%$5 6 0,/6 9+7 1 8 1E.,8 2 6 0 7.8.BF 1 7 G 7 8;!5.D*&$#(作者简介!王!辰!%#*)$女$北京人$硕士研究生$研究方向#医学分子遗传学通讯作者!杨!泽!%#H H)$男$博士$研究员$博导$研究方向#医学分子遗传学*I A 6 7 9#4 6 8;J 1 K 7 8 6 D .1 8%$N)5 OP 7!$Q)5 OR 1%!%S)*+,+-.%-/0+0 1 0*2 34*5+6 0 5+7/$)*+,+-.!2/8+0 6 9$:*;+-+/0 5;2 3!*6 9 0?2 3A#AB?+-6$)*+,+-.%&*&$B?+-6+!S%-/0+0 1 0*2 34*-*0+7/6-C$*D*9 2 8 E 6-0 6 9)+2 9 2.;$B?+-*/*7 6 C*E;2 3(7+*-7*/$)*+,+-.%&%&%$B?+-68 5-(0 9(#:?:%F7 K6,3 7 T,7 0.,K 9 41 U-/1 K K 1 2 7 8 0/6 1 9 9,9 6/-/.0 1 7 8 0 4/.K 7 8 1-.K-6 0 6 K 1 D+1 V 1/6 9 9 7 8 1 K.B 1 V 7 2 1 8 1K,-A-./0 6 8 7 .K-6 0 6 K 1%F!:?:%F7 8 1 0 6 3.9 7 K 6 K3 1 1 8.3 K 1/V 1 27 87 8 K,9 7 8 A/1 K 7 K 0 6 8 0K 0 6 0 1 K6 K K.7 6 0 1 2 X 7 0.3 1 K 7 0 4 D:?:%F7 K68 1;6 0 7 V 1/1;,9 6 0./.B 7 8 K,9 7 86 8 2 9 1-0 7 8K 7;8 6 9 7 8;$:?:%F7 8 7 3 7 0./K 03 11 B B 7 6 7.,K 7 8 0 10/1 6 0 .K-6 0 6 K 1%F!:?:%F+0 4-1!2 7 6 3 1 0 1 K.K-6 0 6 K 1%F$:?:%F 基因成为越来越引人注目的靶基因之一*蛋白质酪氨酸磷酸化是细胞代谢,信号传导及细胞周期调控的重要调节步骤*:?:%F属于蛋白质酪氨酸磷酸酶家族$该家族$&余种磷酸酶都具有一个约!$&个氨基酸组成的同源序列$位于酶催化活性部位$以跨膜受体样蛋白和胞内酶形式存在$催化蛋白质酪氨酸去磷酸化反应*:?:%F通过对胰岛素受体激酶!7 8 K,9 7 8/1 1-0./Z 7 8 6 K 1$或 活性片段的磷酸化酪氨酸残基去磷酸化作用对胰岛素信号传导进行负调节!越来越多的证据表明:?:%F在调节胰岛素敏感性和能量代谢的过程中均起着重要作用#通过抑制:?:%F可增加胰岛素和瘦蛋白的活性!%!&F)基因结构$表达调控和蛋白质结构1 1!基因结构及定位人类&F)基因于%#&年首次克隆成功#定位于!&T%S%!T%S!#为单拷贝基因%&!&年E./K 1 9 9克隆并确定了人及大鼠&F)基因包括启动子的结构#人与大鼠&F)基因的结构十分相似#但人类&F)基因的 末端比大鼠多一个外显子!人类&F)基因全长约*$Z 3#共有%&个外显子#其中内含子%长度超过H$Z 3!其 _ 5)全长%&H 8 0#编 码$H个 氨 基 酸 的 蛋 白 质#分 子 量 为$#_ 6!大鼠的&F)基因被定位于!号染色体的远端=!=区#该区域与大鼠肥胖的数量性状基因座相关联#与人类!&号染色体有保守性同源序列%!&!小鼠和人类的&F)基因启动子区域均不含?)?)框#但富含包括保守+:A%结合位点的O C序列!用(Z 3的H 侧翼序列在=1-O!细胞中研究&F)启 动 子 活 性#表 明 位 于)?O上 游 的 一 个$!3-的启动子构件能够产生最大的启动子活性!此区域至少包含个富含O C的序列和一个C C)?框!这些元件任何一个缺失都会导致启动子活性降低%!&!1=3!表达调控人类&F)基因 5)有两种选择性剪接产物 图%(!一种长约$S*Z 3#终止于#另一种长 S H Z 3#内含子#被剪切#序列终止于外显子%&%!&!发生选择性剪接的原因目前尚不清楚!+,K 6 8等人通过对!%名:7 )?=1!9.$A 0()9$/$-$*(0()*%(.$.B A 0*0*6A B-$&+&1 2?$*$-I U.8 K6/13.U 1 2#6 8 2 0 1K 6 2 1 2/1;7.8 7 8 2 7 6 0 1 K 0 10/6 8 K 9 6 0 1 2K 1 T,1 8 1 D I U.8.2 1 K B./0 1&F)6 0 7 V 1K 7 0 1 D 8,1 0 X.6 9 0 1/8 6 0 7 V 1 0 1/1.0 1/7 81 U.8%/1 7 8 2 7 6 0 1 2 D1=C!蛋白质结构和活性位点:?:%F的5端是其催化结构域#C端将其锚定于内质网!:?:%F通过5端结构域与胰岛素受体结合并负调节胰岛素信号!发生于该区域的点突变虽不影响:?:%F的磷酸酶活性#但会干扰:?:%F和胰岛素受体的结合#使这一突变体不能在胞内对胰岛素受体有效地去磷酸化#从而无法有效抑制胰岛素信号%$&!C端有一富含脯氨酸的区域#可对整合后的信号传导过程进行负调节%H&!:?:%F与信号传导3=1!&+&1 2与胰岛素信号传导胰岛素信号传导过程十分复杂#胰岛素受体是四聚体#!$!(分子#可以看作由两个#$组成的二聚体!与配体结合引起受体四聚体分子的两对#$亚基之间的别构作用#使催化结构域自身磷酸化#继而将胰 岛 素 受 体 底 物A%7 8 K,9 7 8/1 1-0./K,3 K 0/6 0 1#+A%(的多个酪氨酸?4/(残基磷酸化#+A%的这些-?4/成为细胞内信号蛋白的高亲和力结合位点和激活位点!对该过程的调节涉及到正负调节蛋白的协同作用#在众多负调节因子中:?:%F作用突出!研究发现 与野生型大鼠相比#&F)基因敲除大鼠的胰岛素敏感性增加#肝脏及肌肉组织中的胰岛素受体磷酸化水平增强%&!表明:?:%F是调!#遗!传!#$%&()*+,+-.(!&$!卷!节胰岛素信号的关键因子!胰岛 素 受 体 属 于 受 体 酪 氨 酸 激 酶/1 1-0./0 4/.K 7 8 1Z 7 8 6 K 1#?$#+C蛋白是(#B基因表达的膜蛋白#也是一种激酶#是?的靶蛋白!+C蛋白结合于活化的?后#某些?4/残基被磷酸化#从而激活了它的酪氨酸激酶活性!+C蛋白有三个重要结构域%+=%A+=!其中+=在某些信号传导途径中介导蛋白质之间的相互作用!&F)基因5端串联的?4/残基和C端富含脯氨酸的区域对于+C激酶的激活是不可缺少的!无法正常结合胰岛素受体或+=结构域的:?:%F突变体仍完全保留其抑制信号传导的功能&*!以上结果提示#:?:%F可独立调节胰岛素信号及整合后的信号!研究表明#在体内胰岛素刺激后#胰岛素受体对多个?4/残基进行自身磷酸化#这增强了受体固有的酪氨酸激酶活性&(!活化的胰岛素受体短暂地结合于:?:%F#:?:%F作为活化的胰岛素受体酪氨酸激酶7 8 K,9 7 8/1 1-0./0 4/.K 7 8 1Z 7 8 6 K 1#?$的直接底物#与其结合成复合物#随 后:?:%F的?4/(?4/%H!和 或$?4/%H 被?磷酸化#增加了它的磷酸酶催化活性!由胰岛素受体催化的:?:%F的酪氨酸磷酸化绝对依赖于胰岛素刺激后受体的自身磷酸化#并须具备一个完好的激酶结构域#包含有胰岛素受体?4/%$(%H&和%H%&#%&!这一发现显示:?:%F催化活性的上调是通过增加其酪氨酸磷酸化水平实现的#由此可能强化了:?:%F对靶分子的去磷酸化作用#比如活化的胰岛素受体和 +A%#并因此减弱或终止胰岛素的信号传导!此外胰岛素刺激的:?:%F酪氨酸磷酸化水平的增加可能也调节了:?:%F对自身的去磷酸化作用#使:?:%F回到无活性的基础状态!+0 1 7 8!O 1/9 6 等人曾报道过在对:?:%_的研究中有类似发现!但也不能排除其他:?:酶参与了调节:?:%F磷酸酶活性的可能&%!这些结果提示#:?:%F可能是通过维持其磷酸化或去磷酸化水平的平衡来调节其自身的活性!:?:%F活性的调节机制到目前仍不十分清楚!由于:?:%F在体内广泛表达#人们在对不同组织中表达的:?:%F进行研究时发现#体内还有一些小分子物质#如5 W(过 氧 化 氢=!W!$也 可 能 参 与 了:?:%F活性的调节!5 W在脊椎动物中有信号分子的作用#因为它是疏水性较强的胞外小信号分子#很容易通过扩散越过靶细胞质膜#一旦进入胞内就直接调节细胞质中特异蛋白质的活性!最近有实验证实&%!#小鼠血管平滑肌细胞中的5 W可增加:?:%F的活性#5 W可通过:?:%F对胰岛素信号传导下调机制减弱胰岛素刺激细胞的能动性!在胰岛素敏感的肝癌和脂肪细胞中#胰岛素刺激使胞内过氧化氢=!W!$突然升高#:?:%F活性被抑制(Y以上&%!表明氧化还原信号可使:?:%F氧化失活#加强了胰岛素刺激早期酪氨酸磷酸化的级联反应!3=3!&+&1 2与瘦蛋白信号传导瘦蛋白是由G)基因编码的一种分泌性蛋白质#与瘦蛋白受体结合后可发挥调节体重和能量消耗的作用!许多肥胖以瘦蛋白抵抗为主要特征!缺乏:?:%F的瘦蛋白基因敲除2=)2=$大鼠表现为体重不增加#脂肪组织减少及静息代谢率提高#而且对瘦蛋白介导的体重减轻和食 欲 抑 制 有 增 强 效应&%$!:?:%F在大鼠下丘脑瘦蛋白应答神经元聚集区表达&%H#实验表明#:?:%F可通过对瘦蛋白受体相关激酶)!的去磷酸化作用引起瘦蛋白抵抗&%!:?:%F与糖尿病和肥胖!型糖尿病属于多因子病#由于其遗传异质性及多因子参与发病#其遗传机制目前并不十分清楚!型糖尿病的主要特征是胰岛素抵抗!胰岛素抵抗是指胰岛素作用的靶器官或靶组织#如肝脏(肌肉(脂肪组织等对一定量的胰岛素的生物学反应低于预计正常水平!因此了解:?:%F在胰岛素信号传导中的作用途径#以及调节:?:%F活性的机制可为治疗胰岛素抵抗和!型糖尿病提供理论依据!C=1!&+&1 2的多态性与糖尿病目前已发现多 个:?:%F的 单 核 苷 酸 多 态 性+5:K$!其中%个多态位于H 端非翻译区#$个多态位 于 端 非 翻 译 区!除 端 非 翻 译 区 的%$($7 8 K O等位基因频率为*S*Y外#其他多态性的等位基因频率都在%!Y!另外还有外显子的沉默突变)#O#外显子(的沉默突变C#(%?和外显子#的一个错义突变C%!&*?P 1,*#:1$!另两处突变 分 别 发 生 于 内 含 子和 内 含 子H!其 中%$($7 8 K O和C#(%?均已有报道与糖耐量异常 O?$或!型糖尿病的风险相关!$#!期!王!辰等%蛋白质酪氨酸磷酸酶%F:?:%F$与!型糖尿病及肥胖的关系_ 7:6.9 6使用:C!+C:方法在:?:%F的编码区及调节区寻找多态性!在意大利两个不同人群中确定了在 非翻译区的%$($7 8 K O变异与胰岛素抵抗的几项指标有关!通过对基因型不一致的同胞对进行家系相关研究也得到了同样的结论!携带%$($7 8 K O的受试者骨骼肌中的:?:%F 5)呈现过度 表 达!在 人 胚 肾 细 胞 中 分 别 转 染%$($7 8 K O:?:%F和野生型:?:%F 前者 5)的稳定性显著高于后者!因此 携带%$($7 8 K O基因型的个体可能对于治 疗 胰 岛 素 抵 抗 的:?:%F抑 制 剂 比 较 敏感#%*$!&!年a.Z在加拿大的W G 7!C/1 1人群中发现了一个位于外显子(的单核苷酸多态性%+5:&命名为#(%C?!在该人群中 这一+5:与患 O?和!型糖尿病的风险都有相关性!经测定 H 名受试者中有(人是杂合子 无一例#(%?#(%?纯合子!C等 位 基 因 频 率 为&S#$(?等 位 基 因 频 率 为&S&H!基因型为#(%?#(%C的受试者与基因型为#(%C#(%C的受试者相比 患 O?或!型糖尿病的可能 性 降 低 了 约$&Y%:b&S&$&!但 在 根 据:?:%F#(%C?基因型区分的受试者组群之间并没有数量形状的差异!数据表明&F)基因的变异可能与降低糖尿病患病风险相关#%($!_ 7:6.9 6也发现了这一+5:?等位基因频率为*Y 但未见报道与糖尿病相关!C=3!&+&1 2与肥胖发生于其靶组织中 如肝脏(骨骼肌和脂肪细胞中的胰岛素信号通路缺陷是人类肥胖病因的主要特征之一 并导致超重人群中!型糖尿病的发病率逐步上升!研究表明 肥胖者体重减轻后胰岛素敏感性得到改善 同时他们脂肪组织中的:?:%F活性也相应下降#%#$!在胰岛素抵抗者中也观察到:?:%F过表达与肥胖相关!&F)基因敲除大鼠的肝脏和骨骼肌中胰岛素敏感性增高 而脂肪中并未增加!但这种大鼠却可抵抗高脂膳食诱导的体重增加!&F)在肥胖动物的脂肪组织中所起的作用引起了人们的兴趣!研究人员用:?:%F反义核苷酸%:?:%F)+W&治疗胰岛素抵抗的高血糖肥胖%2=2=&大鼠后发现 伴随脂肪中:?:%F水平的下降肥胖程度明显减轻!:?:%F)+W通过调低一系列涉及编码脂肪生成的基因的表达水平使脂肪细胞中的甘油三酯含量下降!编码脂肪生成的基因表达产物主要有甾醇调节元件结合蛋白%K 0 1/.9/1;,9 6 0./41 9 1 1 8 0 3 7 8 2 7 8;-/.0 1 7 8%+I F:%&(其下游靶蛋白K-.0%$(脂肪酸合成酶以及其他脂肪生成基因的产物)脂蛋白酯酶(过氧化物增殖体激活受体%-1/.U 7 K.1-/.9 7 B 1/6 0./A6 0 7 V 6 0 1 2/1 1-0./;6 6:)%&等#!&$!其 中:)%可 以 通 过 对 解 偶 联 蛋 白%,8 .,-9 7 8;-/.A0 1 7 8 Kc C:K&表达水平的上调减少肥胖的发生#!%$!+I F:%属于转录因子!目前认为它与脂肪细胞能量储存(肥胖增加有关#!$可能调节着几种与脂肪酸和甘油三酯代谢有关的重要基因#!$!在用:?:%F)+W治 疗 的2=2=大 鼠 的 脂 肪 组 织 中(#)F及其下游靶基因的表达均调低 该效应可导致脂肪生成减少!此外(#)F的表达在一定程度上依赖于:)%#!$!H$!最近发现+I F:%可通过内源性配体#!$或:)%和的启动子#!$激活:)%并刺激瘦蛋白的表达#!*$!肥胖不仅涉及脂肪细胞大小的增长 而且与脂肪细胞数量有关!+I F:%可以通过加强:)%的转录活性 增加被分化成脂肪细胞的百分比#!($!:?:%F在脂肪组织中的减少调低了+I F:%和:)%的表达 一方面使与脂肪形成有关的基因表达减少 脂肪数量降低*另一方面使可分化至脂肪细胞的前体细胞的数量减少!现已发现 在体外(#)F基因的表达可被胰岛素和葡萄糖水平调高#!*!#$但这些因素在体内对(#)F的调节效应仍存在争议!$!:?:%F作用研究的临床价值:?:%F通过去磷酸化作用影响了胰岛素和瘦蛋白信号传导 对胰岛素抵抗和肥胖的发生起重要作用!寻找高效高选择性的:?:%F抑制剂为治疗!型糖尿病和肥胖开辟了新的途径!目前研究人员已在这方面取得了较大进展!近来发现在&F)启动子序列内有一增强子序列是转录因子Q F!%Q3.U!3 7 8 2 7 8;-/.0 1 7 8 A%&的结合位点 用特异的反义核苷酸抑制Q F A%表达可导致:?:%F表达水平下降约*&Y 对胰岛素敏感性加强 同时与:?:%F结构非常相似的?C!:?:的表达水平却未受影响#&$显示Q F A%在有效抑制&F)表达的同时具备较好的选择性!C.-.,8 2!是到目前为止报道的作用最强的选择性:?:%F抑制因子 在确定了与C.7 8 K.8)!P 6 X/1 8 1F!.8 K.8C!F/,K Z 7 8)!O/1 1 85!=7 9 9_ID a.9 1 ,9 6/9.8 7 8;6 8 2 /.AK.1 1,.K-.0 4 A/.K 4 9-.K-6 0 6 K 1%FD 5 2 7H 6 0 7 6 C(7+!%#&!(*&H%$(!H%H!S#!$!E./K 1 9 9:)P!F.7 1Q!a.8 0 6 9 7 3!C.9 9 7 8 K+!1 8 8 1 2 4F:DO 1 8.6/6 0 1/7 J 6 0 7.8.B 0 1,6 86 8 2.K-6 0 6 K 1 A%FD4*-*!&!&%$H!%H S#$!+1 9 9 D+a!1 1 K 1_D 8 K,9 7 8 A 7 8 2,7 3 9 1 6 8;1 K 7 8 0 1/1 9 6 0 7 V 1/6 A0 7.B:?:%FK-9 7 1V 6/7 6 8 0 K D 2 9*7 1 9 6 54*-*0+7/6-C*0 6=2 I9+/E!%#!&%(#!%#!S#$!_ 6 2 Z 1+!,K 6/7!C 1/8.B B D_.X 8 A/1;,9 6 0 7.8.B 7 8 K,9 7 8K 7;A8 6 9 7 8;3 4-/.0 1 7 8 A 0 4/.K 7 8 1-.K-6 0 6 K 1%F7 K 1 2 7 6 0 1 23 46 85 A0 1/1/8.B B D _ 7/1 0 3 7 8 2 7 8;.B 0 1-/.9 7 8 1 A/7 /1 A;7.8.B-/.0 1 7 80 4/.K 7 8 1-.K-6 0 6 K 1%F0.0 1+/.9.;4 2.1 3 9 4a!:6 4 1 0 0 1:!a 7 6 9 7 K J 4 8ID 8 /1 6 K 1 27 8 K,9 7 8K 1 8 K 7 A0 7 V 7 0 46 8 2.3 1 K 7 0 4/1 K 7 K 0 6 8 0 7 8 1-/.0 1 7 80 4/.K 7 8 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