translated_冠状动脉微血管疾病的诊断与治疗中国专家共识（2023版）-中文版.docx

接收日期：2023年8月24日修订日期：2023年11月11日接受日期：2023年11月16日DOI：10.1002/mco2.438审查中国冠状动脉微血管疾病诊断与治疗专家共识（2023版）陈文强1Mei Ni1何煌2洪亮聪3Fu4祥华高伟5杨跃进6Yu6蒙月宋先涛7刘美林8Zuyi Yuan9薄章10王朝晖11Yan Wang12陈韵岱13,*Cheng Zhang1,Yun Zhang1,1罗冰理论创新与转化国家重点实验室、心血管重塑与转化重点实验室中国教育部、国家卫生健康委员会、中国医学科学院功能研究，中国山东省济南市山东大学齐鲁医院心内科2中国杭州浙江大学医学院附属邵逸夫医院心内科3天津大学附属天津胸科医院心内科，中国天津4中国河北石家庄河北医科大学第二医院心内科5北京大学第三医院心内科，中国北京6中国医学科学院中国协和医科大学国家心血管病中心阜外医院心内科中国北京医学院7中国北京首都医科大学附属北京安贞医院心内科8北京大学第一医院老年病科，中国北京9西安交通大学第一附属医院心内科，西安，中国10中国辽宁省大连市大连医科大学附属第一医院心内科11 华中科技大学同济医学院附属协和医院心内科，中国武汉12厦门大学附属厦门市心血管医院心内科，中国厦门13中国北京解放军总医院第六医学中心心内科高级专科；中华医学会心血管病学分会基础研究组、动脉粥样硬化与冠心病学组、介入心脏病学组、女性心脏健康学组摘要自2017年中华医学会心血管病学分会4个工作组首次发布冠状动脉微血管病变(CMVD)专家共识以来，CMVD的国际共识文件迅速增加。尽管其中一些文件对CMVD的诊断和治疗提出了初步建议，但未提供建议的分类和证据水平。为了总结CMVD领域的最新进展，规范诊疗方法和程序，识别未来研究的科学问题，中华医学会心血管病学分会4个工作组对2017版中国CMVD专家共识进行了更新，并采取了一系列措施来保证通信程张，山东大学齐鲁医院心内科，中国山东省济南市文华西路107号250012。电子邮箱：zhangc陈韵岱，中国北京市海淀区阜成路6号解放军总医院第六医学中心心内科，邮编100048。电子邮箱：cyundai张云，山东大学齐鲁医院心内科，编号这是基于知识共享署名许可条款的开放存取文章，只要正确引用原作，该文章允许在任何媒介中使用、分发和复制。2023版权归作者所有。MedComm由四川省国际医学交流促进会(SCIMEA)和John Wiley&Sons Australia,Ltd.出版。MedComm2023;4:e438.1 of 40https:/doi.org/10.1002/mco2.4382 of 40CHEN等人本文件的质量。目前的共识提出了CMVD的新分类，总结了不同类型CMVD的新流行病学发现，分析了关键病理学和分子机制，评价了CMVD患者的经典和新型诊断技术、推荐的诊断途径和标准以及治疗策略和药物。针对目前CMVD的进展和知识差距，提出了未来的方向。希望这一专家共识在基础和临床情境下都能进一步加快CMVD的研究进展。关键词命令冠状动脉微血管病变、心肌缺血、心肌梗死、动脉粥样硬化、非动脉粥样硬化性心脏病、中国专家共识中国山东省济南市文化路107号，邮编250012。电子邮箱：zhangyun资金信息国家自然科学基金，资助/奖励号：82241203，81920108003，82030051；国家重点研发国家科技部计划，资助/奖励号：2021YFF0501403；山东省科技厅重点研发计划，资助/奖励号：2021SFGC0503、2021ZLGX02、2021ZDSYS05、2020ZLYS05；天然山东省科技厅科学基金，资助/奖励号：ZR202102190727；山东省科技厅泰山学者计划，资助/奖励号：（张丙。）26882663,2023,6,下载自 Online Library于2023年12月20日提供。参见条款和条件（ Online Library的使用规则；OA文章受适用的Creative Commons License的管辖1前言自Likoff等。1967年首次报道一组明确诊断为冠心病(CHD)但冠状动脉造影正常的患者的临床表现，冠状动脉微血管病(CMVD)的基础和临床研究已持续半个世纪。2013年，欧洲心脏病学会(ESC)稳定型冠状动脉疾病(CAD)治疗指南首次认识到CMVD是CHD的临床类型，并对CMVD的诊断和治疗提出初步建议。2 2017年中华医学会心血管病学分会基础研究组、介入心脏病学组、女性心脏健康组、动脉粥样硬化与冠心病学组发表了“Chi-nese关于冠状动脉微血管疾病诊断和治疗的专家共识”，这是文献中第一个关于CMVD的专家共识3，其中明确了一些不明确的问题，加快了我国CMVD领域基础和临床研究进展。自2017年以来，关于CMVD的国际共识文件迅速增加。2018年，冠状动脉血管运动障碍国际研究组(COVADIS)推荐了1型冠状动脉微血管功能障碍的诊断标准，即原发性CMVD。4 2019年，ESC发布了慢性冠状动脉综合征诊断和治疗指南，其中微血管性心绞痛(MVA)被归类为慢性冠状动脉综合征的重要类型，并推荐了相应的诊断和治疗策略。2019年，美国心脏协会(AHA)发布了关于诊断的科学声明-心肌梗死(MI)合并非阻塞性冠状动脉(MINOCA)的诊断和治疗，指出MVA心绞痛、微血管痉挛和冠状动脉慢血流是MINOCA的重要原因。2020年，欧洲经皮心血管介入协会(EAPCI)和ESC联合发布了非阻塞性冠状动脉缺血共识文件(INOCA)，表明CMVD和心外膜冠状动脉痉挛是INOCA的主要原因。2020年，ESC冠状动脉病理生理学和微循环工作组发表了关于冠状动脉微血管功能障碍的立场文件，将CMVD分为6种临床类型。8这些国际文件主要关注CMVD的研究进展，虽然其中一些文件对CMVD的诊断和治疗提出了初步建议，但并未提供建议的分类和证据水平。因此，这些文件在临床实践中的指导价值有限。为了总结CMVD领域的最新进展，规范CMVD的诊断和治疗的方法和步骤，明确未来研究的科学问题，中华医学会心血管病学分会基础研究组、动脉粥样硬化和冠心病学组、介入心脏病学组、女性心脏健康学组于2021年11月召开会议，讨论了CMVD领域的当前问题，并决定更新2017版CMVD中国专家共识。4个工作组采取了以下措施来控制本文件的质量：首先，成立了一个共识修订委员会和一个共识起草小组，并将其CHEN et al.13 of 42TA BL E 1推荐类别。定义I类经证实和/或一致认可的有益、有用或有效的治疗或程序，以及推荐的治疗或程序II类证据相互矛盾和/或对有用性/有效性存在意见分歧的治疗或程序IIb类相关证据/意见尚未充分证明有用和/或有效，可以考虑申报IIa类证据/观点倾向于有用和/或有效，应用这些治疗或程序是合理的III类经确认和/或一致认可的无用和/或无效的治疗或程序，在某些情况下可能有害，不推荐使用TA BL E 2证据等级。定义A级证据基于多项随机临床试验或荟萃分析。B级证据基于一项随机临床试验或多项非随机对照试验C级基于小规模研究、回顾性研究和注册研究的专家意见和/或证据的共识成员由四个工作组提名；2定义，临床其次，文献中关于CMVD的检索关键词为由起草小组建议，经共识修订委员会批准；第三，使用批准的关键词和主要搜索引擎广泛检索2016年至2021年发表的英文和中文文献；第四，使用共识修订委员会预先规定的质量标准删除质量较差、重复和小样本研究，并根据其研究领域对剩余文献进行分类；第五，由起草小组建议共识概要对分类文献进行全面调查后的起草小组，并经共识修订委员会批准；第六，共识修订委员会和起草专家组多次会议讨论稿件，经过多次修改，最终获得共识修订委员会批准和中华医学会心血管病学分会。本共识中CMVD的诊断和治疗建议是基于ACC/AHA标准，如表1和2.9所示。本共识依次讨论了CMVD的以下方面：(1)CMVD的定义、临床分类和流行病学；(2)CMVD的发病机制；(3)CMVD的诊断技术；(4)CMVD的临床表现和诊断标准；(5)CMVD的治疗；(6)知识和未来展望的差距。与2017年发布的中国CMVD诊治专家共识相比，新共识中更新的建议和意见见表3。CMVD的分类和流行病学2.1 定义CMVD是由动脉粥样硬化和非动脉粥样硬化致病因素引起的冠状动脉前小动脉、小动脉和毛细血管结构和功能异常引起的急性和慢性心肌缺血的临床综合征。2.2 临床分类该共识将CMVD分为4个主要类型和9个亚型（表4）。2.3 流行病学大多数CMVD的流行病学研究是在欧美人群中进行的，其中一些人群也包括亚洲人群。目前尚无研究报告CMVD发生率的种族差异。不同研究中CMVD的发生率差异很大，由于CMVD定义和诊断标准的不一致性，发生率为10%80%。同样，由于终点和随访持续时间的差异，CMVD患者的死亡率和不良心血管事件发生率在TA BL E 3与2017年共识相比，2023年共识中的新概念和建议。新第2.2节临床分类2023年的新概念和建议1与心肌缺血相关的CMVD2与心肌梗死相关的CMVD3与冠状动脉血运重建相关的CMVD4与非动脉粥样硬化性心脏病相关的CMVD第三节CMVD的发病机制新更新新更新1冠状动脉血流的调节机制2冠状动脉微循环结构异常3微血管阻塞4冠状动脉微循环功能异常第4.1节评价冠状动脉微血管功能的血管活性药物Regadenoson和尼可地尔新第4.2节评价冠状动脉微血管功能的无创技术1经胸超声心动图更新2心肌肥厚新3SPECT更新4PET更新5CMR更新6CTP新第4.3节评价冠状动脉微血管功能的有创技术更新更新更新更新更新1冠状动脉造影2推注和连续热稀释3冠状动脉内多普勒流速测量4诊断流程图新第五节CMVD的临床表现及诊断标准不同类型CMVD的诊断标准新第6节CMVD的治疗新更新更新更新更新1与INOCA相关的CMVD治疗危险因素管理和生活方式改变冠状动脉和内皮功能检查分层药物治疗2与IOCA生活方式改变相关的CMVD的治疗抗动脉粥样硬化治疗分层药物治疗冠状动脉血运重建3与MINOCA相关的CMVD的治疗分层药物治疗二级预防4MIOCA相关CMVD的治疗PCI术前的药物治疗PCI术中的药物治疗非药物治疗5AMI介入成功后CMVD的治疗药物治疗非药物治疗（续）TA BL E 3（续）新2023年的新概念和建议6治疗CMVD合并非动脉粥样硬化性心脏病治疗CMVD合并心肌肥厚治疗CMVD无心肌肥厚缩略语：AMI，急性心肌梗死；CAG，冠状动脉造影；CTP，计算机断层扫描灌注；CMR，心血管磁共振；CMVD，冠状动脉微血管疾病；INOCA，非阻塞性冠状动脉缺血；IOCA，阻塞性冠状动脉缺血；MCE，心肌声学造影；MINOCA，非阻塞性冠状动脉心肌梗死；MIOCA，阻塞性冠状动脉心肌梗死；PCI，经皮冠状动脉介入治疗；PET，正电子发射断层扫描；SPECT，单光子发射计算机断层扫描；TTDE，经胸多普勒超声心动图。TA BL E 4 CMVD的临床分类。分类1. 与心肌缺血相关的CMVD 与INOCA相关的CMVD 与IOCA相关的CMVD2. 与心肌梗死相关的CMVD 与MINOCA相关的CMVD 与MIOCA相关的CMVD3.与冠状动脉血运重建相关的CMVD 与直接PCI相关的CMVD 与择期PCI相关的CMVD 与CABG相关的CMVD4. 与非动脉粥样硬化性心脏病相关的CMVD CMVD伴心肌肥厚 无心肌肥厚的CMVD缩略语：IOCA，缺血伴阻塞性冠状动脉；CMVD，冠状动脉微血管疾病；INOCA，缺血伴非阻塞性冠状动脉；MIOCA，心肌梗死伴阻塞性冠状动脉；MINOCA，心肌梗死伴非阻塞性冠状动脉；PCI，经皮冠状动脉介入治疗；CABG，冠状动脉旁路移植术。不同的研究。然而，在INOCA患者中，女性CMVD的发生率始终高于男性。2.3.1 与心肌缺血相关的CMVD现有研究表明，女性CMVD与心肌缺血相关的发生率较高。此外，CMVD增加了心血管事件复合终点的发生率，作为预后的独立预测因素。在一项单中心研究中，连续329例心绞痛患者接受了冠状动脉造影(CAG)，其中使用心肌灌注正电子发射断层扫描(PET)测量了负荷试验后的冠状动脉血流储备(CFR)，并平均随访了3.1年。主要不良心血管事件(MACE)包括心血管死亡和因心力衰竭或MI住院。使用冠状动脉疾病预后指数(CADPI)，基于狭窄血管数量和冠状动脉狭窄的严重程度(50-100%)估计血管造影确定的冠状动脉疾病的范围和严重程度，伴三支血管狭窄 50%计为零。结果显示，CFR中1年随访时的MACE率较高 50%的患者），冠状动脉微血管痉挛最常见(42%)，其次是CFR降低(35%)、微血管阻力增加(14%)和冠状动脉血流缓慢(6%)。随访1年后，复合终点的发生率为7.7%，包括心血管死亡、非致死性MI、非致死性卒中和因心力衰竭或心绞痛住院。13在一项回顾性研究中，对中国6个中心1600例患者进行的CAG结果进行了分析，INOCA患病率约为20%，女性被确定为INOCA的危险因素。14在一项纳入56项研究、14427例INOCA患者的系统评价和荟萃分析中，采用有创或无创诊断方法评价微血管功能，结果显示41%的患者存在冠状动脉微血管功能障碍，40%存在心外膜冠状动脉痉挛，24%存在微血管痉挛。此外，女性冠状动脉微血管功能障碍的发生率是男性。152.3.2 与MI相关的CMVDCMVD相关性MI可分为两种亚型：CMVD伴发MIOCA和CMVD伴发MINOCA。当MIOCA与CMVD共存时，不良心血管事件的发生率显著增加。MINOCA多见于女性，CMVD是MINOCA的重要致病因素。一项系统性综述和荟萃分析对2013年至2020年进行的6项研究中1094例（女性18.2%）ST段抬高MI(STEMI)患者的心血管终点进行了分析。终点为全因死亡、非致死性MI和因心力衰竭住院的合并心血管事件，随访时间范围为6个月至7年。使用微循环阻力指数(IMR) 40或充血微血管阻力(HMR) 3 mmHg/cm/s作为结果显示，与非重度CMVD相比，重度CMVD的预后更差，HR为3.42。16 46项研究的荟萃分析显示MINOCA的发生率为6%（患者的中位年龄为55岁），在无高脂血症的年轻女性中更常见，MINOCA患者的12个月全因死亡率低于MIOCA（4.7%与6.7%）。17 在无罪犯斑块破裂或糜烂的情况下，微血管功能障碍可能在MINOCA中具有关键作用。44例女性MINOCA患者接受了心血管磁共振(CMR)检查，其中59%的患者可见晚期钆增强成像，表明微血管功能障碍引起的心肌缺血。18 此外，96例MINOCA患者接受了乙酰胆碱负荷试验，发现三分之一的患者有微血管痉挛。192.3.3 与冠状动脉血运重建相关的CMVD与冠状动脉血运重建相关的CMVD是主要表现为无复流，女性比男性更常见，预后更差。长期MACE在以下患者中显著增加择期经皮冠状动脉介入术后CMVD(PCI)。在接受冠状动脉旁路移植术(CABG)患者的短期和长期随访中也发现了冠状动脉微血管功能障碍的证据。一项2010-2016年意大利注册研究纳入了2596例接受初次PCI(PPCI)的STEMI患者（女性25.9%）。主要终点为30天死亡率。结果显示，女性主要终点率高于男性（4.8%比2.5%，优势比 = 2.0）。多元回归分析显示女性更可能发生无复流（MI(TIMI)血流02级，HR= 1.68).20 一项国际多中心观察性研究招募了572例接受冠状动脉介入治疗的稳定型CAD患者，且IMR 25例定义为冠状动脉微血管功能障碍。随访4年后，高IMR患者的累积MACE，包括围手术期MI、复发性MI、全因死亡率和血运重建显著高于低IMR患者（HR= 1.56, p = 0.001).21 在一项回顾性研究中，341名既往接受过CABG的患者接受了638天的随访。校正已知的预后因素（局部缺血、梗死）后，负荷心肌血流量(MBF)和心肌灌注储备(MPR)均可独立预测全因死亡率和MACE的复合终点。负荷MBF降低1 mL/g/min的校正HR为2.56(95%CI：1.45-4.35)，MPR降低1个单位的校正HR为1.61(95%CI：1.08-2.38)。22 Spyrou等人23 对8例行CABG的患者采用PET测定静息和潘生丁致充血时的MBF，发现术后1个月和6个月存在冠状动脉微血管功能障碍，且恢复缓慢。2.3.4 与非动脉粥样硬化性心脏病相关的CMVDCMVD在多种非动脉粥样硬化性心脏病患者中均有报道。CMVD合并心肌肥厚常见于肥厚型心肌病(HCM)、24例主动脉瓣狭窄(AS)、25例心脏淀粉样变性、26例射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)、27例和AndersonFabry病。另一方面，无心肌肥厚的CMVD常见于应激性心肌病、糖尿病性心肌病28例、扩张型心肌病29例、自身免疫性疾病30例。然而，这些关联大多来自小样本研究。3 CMVD的发病机制3.1 冠状动脉的结构和生理特点冠状动脉是由四个节段组成的连续血管网33：(1)心外膜冠状动脉：心外膜冠状动脉的管腔直径为0.5-5 mm，作为电容血管，对冠状动脉血流(CBF)几乎没有阻力；(2)小动脉前：小动脉前的管腔直径为100-500m，主要负责调节冠状动脉灌注压，对冠状动脉血流阻力发挥主要作用。前小动脉可进一步分为两段：近端前小动脉（150-500m）对流量的变化反应更强，远端前小动脉（100-150m）对压力变异较敏感；(3)小动脉：小动脉管腔直径为100 m，对心肌代谢产物浓度的变化敏感，在匹配心肌血供与耗氧量中起主要作用34；(4)毛细血管：心肌毛细血管由单层内皮细胞组成，为心肌提供90%的血液供应，并主要负责心肌氧、营养物质和代谢产物的交换。35 前小动脉、小动脉和毛细血管构成冠状动脉微循环。随着血液从主动脉流向冠状动脉毛细血管，压力逐渐降低：心外膜冠状动脉发生10%的压力降低，前小动脉为30%，40%在小动脉，20%在毛细血管和小静脉。因此，冠状动脉微循环在调节冠状动脉灌注压和血流中起着至关重要的作用。363.1 脑血流的调节机制3.1.1 冠状动脉血管舒缩的调节机制不同冠状动脉节段的血管舒缩功能受不同机制的调节：(1) 血流介导的血管舒张：这主要发生在心外膜冠状动脉和小动脉前水平。当血流剪切应力增加时，内皮细胞释放一氧化氮(NO)、内皮依赖性超极化因子(EDHFs)和前列环素诱导血管舒张。(2) 冠状动脉血流自动调节在心肌代谢不变的情况下，尽管冠状动脉灌注压变化较大(60100 mmHg)，CBF仍保持一致。这种现象称为自动调节，其机制可能涉及远端前小动脉的肌源性反应，即当冠状动脉灌注压升高时，前小动脉收缩，反之亦然。(3) 心肌耗氧量：由于冠状动脉阻力血管完全扩张，以满足心肌耗氧量增加的需求，冠状动脉的最大供氧量比静息状态下的供氧量大5倍，这被称为“功能性充血”。多种介质参与了这一机制，包括神经递质在循环中，血管内皮细胞产生的NO、EDHFs、前列环素和内皮素，血管外膜细胞产生的组胺、激肽和白细胞介素，血小板产生的血栓素A2和5-羟色胺。(4) 心肌代谢产物：缺氧可诱导腺嘌呤生成，刺激平滑肌细胞腺苷A2受体，使冠状动脉扩张。在心肌缺血或缺氧时，心肌代谢产物的积聚首先扩张冠状动脉，导致冠状动脉阻力和前小动脉灌注压降低，从而触发冠状动脉前小动脉的肌源性反应，进一步扩张血管，增加冠状动脉血流的剪切应力。剪切应力增加可能触发血流介导的心外膜冠状动脉和较大的前小动脉血管扩张。这种级联调节机制确保其他机制可以在病理状态下一种调节机制失效时进行补偿，从而避免心肌缺血。373.1.2 CFRCFR定义为最大冠状动脉扩张期间CBF或MBF与静息状态下相应指标的比值。是整个冠脉系统储备功能的整体指标。CFR受4个因素影响：静息CBF、单位体积心肌阻力血管横截面积、血管外压和冠状动脉灌注压。在临床实践中，影响静息时冠状动脉或MBF的因素如下：年龄、性别、心肌耗氧量（心率和血压）、药物、血管内皮功能异常和心肌纤维化。已知在充血状态下，以下因素会影响冠状动脉或MBF：年龄、冠状动脉扩张不足、冠状动脉灌注压、咖啡因及其衍生物（可能抵消腺苷或双嘧达莫的作用）、微血管解剖重构、微血管张力增加、血管外张力增加、血管内皮功能异常和心肌纤维化。383.2 冠状动脉微循环结构异常在肥厚型心肌病和高血压性心脏病患者中一致记录到微血管重塑和狭窄。39发病机制可能涉及肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)、过氧化物酶体等基因多态性、增殖物激活受体和内皮素，血液动力学变化，如血压升高诱导的高剪切应力，以及神经体液机制，包括高血压中RAAS激活，细胞因子、粘附分子和内皮素的高表达，以及炎性细胞聚集。所有这些机制均可能导致内皮功能障碍以及成纤维细胞和血管增殖平滑肌细胞，导致不同程度的内膜和中膜增厚、血管周围纤维化、尿道内小动脉重塑和狭窄以及毛细血管稀疏。最终，这些结构异常引起冠状动脉微血管阻力增加和CBF降低。40423.3 微血管阻塞冠状动脉微血管阻塞(MVO)常见于狭窄隐静脉移植物的急诊PCI和介入治疗中。43涉及以下机制：(1)急性冠状动脉闭塞引起内皮细胞急性缺氧，血流剪切应力降低，导致一系列生化和代谢改变，如无氧糖酵解增加，细胞内酸中毒和钙超载，释放活性氧和炎性细胞因子等。这些突然的改变可能导致内皮肿胀和破坏，血管通透性增加，血管舒张反应丧失，平滑肌细胞收缩，最后引起冠状动脉微循环的损伤和阻塞。此外，心肌再灌注损伤可能进一步加重-血栓性微血管损伤；(2)不同介入术中动脉粥样硬化斑块释放的微血栓和碎屑导致远端冠状动脉微血管阻塞44(3)由于心肌细胞凋亡、心肌水肿和炎症导致微血管压迫，可能导致红细胞外渗和心内出血45(4)由微血栓或聚集的白细胞-血小板引起的冠状动脉微血管收缩。463.4 功能异常冠状动脉微循环3.4.1 内皮依赖性血管舒张功能受损内皮依赖性血管舒张功能障碍在具有心血管疾病（如糖尿病、血脂异常、肥胖和吸烟）或动脉粥样硬化风险因素的患者中更常见。前列腺素，否内皮细胞合成和释放的EDHF在调节血管张力中起关键作用，内皮依赖性冠状动脉微循环功能障碍可能归因于这些血管扩张剂的生成减少或作用减弱。47 EDHFs由于具有扩张冠状动脉阻力血管的功能，在CMVD的发病机制中比NO更为重要。47,483.4.2 非内皮依赖性血管舒张功能受损在糖尿病、代谢综合征、血脂异常、高血压、肥胖、吸烟、肾病和心肌病患者中，对罂粟碱、腺苷或双嘧达莫的冠状动脉扩张反应减弱，提示非内皮依赖性血管舒张受损。因此，这些异常可能导致冠状动脉对血管舒张物质的反应性降低，并降低CFR。3.4.3 微血管痉挛微血管痉挛常见于心绞痛或MINOCA患者。19,50冠状动脉微血管痉挛主要归因于Rho激酶诱导的肌球蛋白轻链磷酸化、血管收缩激动剂（如内皮素和5-羟色胺）分泌增加以及炎症状态导致的冠状动脉微血管收缩反应性增加。51-533.4.4 心脏交感神经元功能障碍在静息状态下，交感神经调节冠状动脉血管舒缩功能的能力有限。然而，在运动过程中，交感神经可能释放去甲肾上腺素并调节冠状动脉张力，-肾上腺素能刺激激活冠状动脉中的2-受体，促进冠状动脉扩张，以补偿心肌耗氧量的增加。当冠状动脉粥样硬化导致内皮功能障碍时，1-肾上腺素能介导的血管收缩更为显著，导致CBF降低和心肌缺血。54需要注意的是，微血管功能障碍可能是一种全身性疾病，CMVD患者也可能有脑、视网膜或肾小血管病变。55 CMVD的发病机制总结见图1。图1冠状动脉微血管病变的发病机制。CMVD的发病机制涉及3个关键机制。第一种是冠状动脉微循环结构异常。遗传变异、血流动力学改变和神经体液因素可能导致内皮功能障碍、成纤维细胞和血管平滑肌细胞及胶原的增殖4 诊断技术CMVD4.1 评价冠状动脉微血管功能的血管活性药物由于目前成像技术在显示冠状动脉微血管形态变化方面的局限性，冠状动脉微血管功能通常通过评价冠状动脉微血管对血管扩张剂的反应来评估。CFR是常用指标。血管扩张剂包括主要作用于血管平滑肌细胞的非内皮依赖性血管扩张剂和主要作用于血管内皮细胞的内皮依赖性血管扩张剂。(1) 腺苷：腺苷是评估冠状动脉微血管功能最常用的非内皮依赖性血管扩张剂。腺苷受体是G蛋白偶联糖蛋白，分为A1、A2A、A2B和A3四种类型。冠状动脉扩张的作用与A2受体有关，而对缺血-再灌注损伤的作用与A2A受体有关。腺苷可以是以140 g/(kgmin)的剂量静脉给药或以2-16 g/(kgmin)的剂量冠状动脉内给药，注射持续时间为1.5-6.0 min。腺苷的优点是半衰期极短，仅10s，常见的不良反应包括房室传导阻滞、窦房传导阻滞和支气管痉挛。然而，一旦发生，这些副作用通常会迅速消失。56(2) 双嘧达莫：双嘧达莫通过抑制腺苷降解发挥作用，其药理作用与腺苷相似。用葡萄糖将双嘧达莫稀释成5%或10%溶液，以0.56-0.84 mg/kg的剂量静脉给药。给予腺苷或双嘧达莫后，CFR值 2.5表明冠状动脉微血管扩张功能异常。57在临床实践中，CFR 2.0通常被认为是诊断微血管功能障碍的截断值。58(3) 乙酰胆碱：乙酰胆碱是一种常用的血管扩张剂，用于评价内皮依赖性冠状动脉微血管功能。它通过两种不同的机制发挥作用：(a)刺激内皮细胞释放NO，导致血管舒张，和(b)与毒蕈碱型乙酰胆碱受体结合，激活平滑肌细胞，导致血管收缩。当血管-眼内皮功能正常，以乙酰胆碱的血管舒张作用为主。然而，在内皮功能障碍的情况下，血管收缩作用变得显著，导致血管痉挛。以递增剂量将稀释在溶液中的乙酰胆碱注入冠状动脉。59 注射乙酰胆碱1分钟后，立即进行CAG，并通过量化CAG测量冠状动脉直径，以确定是否存在心外膜冠状动脉痉挛。同时监测心绞痛症状和心电图(ECG)的变化。如果发生心绞痛或出现缺血性ST-T改变，注射后未检测到心外膜冠状动脉痉挛，可诊断为CMVD。同时应立即冠状动脉内注射硝酸甘油或尼可地尔，以解除冠状动脉微血管痉挛。(4) Regadenoson：Regadenoson是腺苷A2A受体。通过选择性激活腺苷A2A受体，扩张冠状动脉，增加冠状动脉血流量。regadeno-son的优点在于选择性扩张冠状动脉，快速发挥药理作用，且推荐使用固定剂量，无需根据患者体重进行调整。瑞加德松以0.4 mg/5 mL的剂量在10 s内推注给药。目前，瑞加德松已被广泛用作在多种药理学负荷试验中评价冠状动脉微循环功能的首选药物5，包括ECG、超声心动图、PET、CMR和计算机断层扫描(CT)。60(5) 尼可地尔：尼可地尔是一种硝酸盐和三磷酸腺苷(ATP)敏感性钾通道开放剂，可激活细胞中的鸟苷酸环化酶并舒张血管平滑肌，扩张心外膜冠状动脉和冠状动脉微血管，而不影响心肌收缩力、血压、心肌耗氧量和心率。其药理作用和最大充血持续时间呈剂量依赖性。尼可地尔以24 mg.61,62的推注剂量注射到冠状动脉中。对于血流储备分数(FFR)和IMR测量，冠状动脉内注射3 mg剂量的尼可地尔是ATP的合适替代物。尼可地尔的优点包括直接冠状动脉内注射、短时间内达到最大充血、足够的充血持续时间、停药后迅速消退的副作用很少。沉积，导致微血管重塑和狭窄，毛细血管稀疏。第二种是微血管阻塞。急性冠状动脉闭塞和心肌再灌注损伤引出一系列生化和代谢反应，导致微血管损伤和阻塞。冠状动脉介入术可能产生微血栓和斑块碎片，导致微血管闭塞。第三种是冠状动脉微循环功能异常。内皮依赖性或非内皮依赖性血管舒张功能受损、微血管痉挛和心脏交感神经元功能障碍可能导致微血管的血管收缩增强。该图是原始的，并使用photoshop软件创建。EDHF，内皮依赖性超极化因子；NO，一氧化氮。然而，检查尼可地尔注射前后微循环功能的大多数研究在单中心进行，样本量有限。4.2 评价冠状动脉微血管的非侵入性技术功能4.2.1 经胸多普勒超声心动图90%以上患者经胸多普勒超声心动图(TTDE)可清晰显示左前降支(LAD)远端冠状动脉血流，静脉注射超声造影后，LAD血流显像成功率可提高至100%。63前降支动脉后成像的成功率范围为54%-86%，左回旋支血流成像的成功率较低。TTDE可测量静息和负荷试验时左前降支的最大舒张期血流速度，用腺苷、双嘧达莫或类伽腺苷，可计算出负荷与静息速度的比值，称为冠状动脉血流速度储备(CFVR)。64在无LAD血流限制性狭窄的情况下，CFVR是冠状动脉微血管功能的可靠测量指标，临界值2-2.5表明冠状动脉微血管功能受损。4TTDE是一种无创、省时、可行、可重复、相对便宜、无辐射的技术。但是，它需要广泛的技术培训，并且只能在LAD血流清晰可见时使用。654.2.2 心肌声学造影心肌声学造影(Myocardial contrast echocardiography，MCE)是根据超声技术检测到的心肌背向散射信号，经静脉注射微泡造影剂后，评价冠状动脉微血管功能的一种非侵入性技术。心肌水平的66 CFR可通过计算运动或药理学应激时MBF与静息时MBF的比值得出。在临床患者中，MCE采集的MBF与PET采集的MBF相关性良好，负荷试验期间MCE测量的67和CFR已用于评估心外膜冠状动脉的狭窄严重程度和检测MI后的MVO。68但该技术评价CMVD的临床研究较少。心肌声学造影是一种无创、可行和相对便宜的技术，可以在床旁进行，并且不会使患者暴露于辐射。但是，心肌声学造影的图像质量取决于操作者，并受肥胖、呼吸运动和肺部疾病。此外，二维扇区超声强度分布不均可能导致双侧边缘及远场心肌对比信号减弱，出现心肌低灌注的假阳性发现。4.2.3 单光子发射计算机断层扫描该技术使用铊-201(201Ti)或锝-99m(99mTc)标记的示踪剂记录静息和负荷试验时的心肌放射性。可检测到节段性灌注不足、灌注缺损或灌注重建的体征，这些体征在无明显心外膜冠状动脉狭窄的情况下提示CMVD。新开发的三维单光子发射CT(SPECT)技术可用于MBF的定量评估，但准确性受呼吸和心跳的影响。69使用低剂量CT扫描的SPECT/CT可以克服SPECT成像衰减，优化心脏的解剖共定位，并进行容积效应的部分校正。由此可见，动态SPECT成像技术结合CT已成为测量MBF的新方法。使用新型半导体和碲锌镉晶体作为示踪剂的心脏特异性SPECT显著改善了心脏成像的空间分辨率和灵敏度，缩短了扫描时间，并降低了辐射剂量。70SPECT在评价冠状动脉微血管功能方面具有较高的诊断灵敏度和阴性预测值，但其无法使用常规技术定量测量CFR，并且与辐射暴露和低空间分辨率相关。4.2.4 PET该技术采用静脉注射放射性核素标记的示踪剂，如15O、13N、82Rb等，连续监测血液和心肌的放射活性。通过记录反映左心室腔和心肌核素摄取动态变化的时间-放射性曲线，可以计算每分钟每克心肌的MBF。当心肌负荷增加时，心肌耗氧量增加，MBF会增加34倍。然而，在冠状动脉微循环功能障碍的情况下，MBF不能满足心肌需氧量，导致心肌缺血。冠状动脉血管扩张剂给药后测得的MBF与静息时MBF的比值相当于CFR。目前，PET测定的MBF和CFR是无创诊断心肌的金标准缺血，PET在一定的冠状动脉血流范围内(0.5-6 mL/g/min)具有较高的可重复性。71,72PET/CT技术的最新发展通过CT的解剖校正部分克服了PET的衰减效应。73此外，PET/磁共振成像(MRI)技术有望通过MRI校正降低PET衰减，从而提高其准确性。此外，3D-PET技术的发展有望降低辐射剂量并提高PET扫描的准确性。与SPECT相比，PET提供了更高的空间分辨率和更好的均整度校正，从而提高了图像质量。与锝-99m标记的SPECT灌注示踪剂相比，常用的PET示踪剂在心肌微循环中具有更低的辐射暴露和更好的移动性。76PET的优点是对静息和充血状态的MBF和CFR进行准确定量-运动、心肌灌注的准确评价和多种示踪剂的可用性。其缺点是耗时长、成本高、空间分辨率有限和放射性核素暴露。4.2.5 CMRCMR是一种无创性成像技术，可同时评估心脏解剖、形态、功能和心肌灌注。68 CMR的特点是根据钆作为造影剂的T1弛豫特性对心肌进行首过灌注成像。在T1加权图像中，正常灌注的心肌显示钆首过信号强度均匀增加。然而，在存在微循环功能障碍的情况下，缺血区的信号强度相对于相邻的正常心肌节段缓慢增加，产生可见的低信号区域。静息和充血状态下的MBF(mL/min/g)可根据关注心肌区域的强度曲线测量。可获得半定量MPR指数(MPRI)来自常规CMR成像，但MPRI降低可能由静息心肌灌注增加或微血管功能受损引起。正在临床试验中测试的经呼吸运动校正的CMR心肌灌注测量序列允许患者自由呼吸，并在后处理期间量化MBF像素。通过CMR测量的完全定量MBF已被证明与PET确定的MBF有很好的相关性。78腺苷负荷试验时CMR心肌灌注显像具有诊断价值，已用于临床研究评估coro-非动脉狭窄，检测CMVD并对临床患者进行风险分层。79,80CMR有许多优点，包括高可行性、高空间分辨率、无辐射暴露和