q微缺失和微重复综合征讲义.ppt

q q微缺失和微重复综合征微缺失和微重复综合征22q11微缺失综合征22q微重复综合征LCR22与染色体重排相关检测方法2 2Part 122q11微缺失综合征3 322q11微缺失综合征概述临床表现各种相关综合征分子遗传学4 422q1122q11微缺失综合征（微缺失综合征（22q11deletionsyndrome22q11deletionsyndrome，22q11DS22q11DS）是指由人类染色体是指由人类染色体22q11.21-22q11.2322q11.21-22q11.23区域杂合性缺失引起区域杂合性缺失引起的一类的一类临床症候群临床症候群。患病率约为患病率约为1:40001:4000，男女患病率无明显差异。，男女患病率无明显差异。是人类最常见的微缺失综合征。是人类最常见的微缺失综合征。90%90%病人可检测到病人可检测到2222号染色体长臂近端染色体的微缺失。号染色体长臂近端染色体的微缺失。22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：1 1概述概述22q11微缺失综合征5 522q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：1 1概述概述DiGeorgeDiGeorge 综合征综合征综合征综合征(DiGeorgeDiGeorgesyndromesyndrome，DGSDGS，OMIMOMIM#188400#188400)腭心面综合征腭心面综合征腭心面综合征腭心面综合征（VelocardiofacialVelocardiofacialsyndromesyndrome，VCFSVCFS，#192430#192430）椎干异常面容综合征椎干异常面容综合征椎干异常面容综合征椎干异常面容综合征（conotruncalconotruncalanomalyfacesyndromeanomalyfacesyndrome，CAFS/CTAFCAFS/CTAF，OMIMOMIM#210795#210795）CaylerCayler心面综合征心面综合征心面综合征心面综合征（CaylerCayler cardiofacialcardiofacialsyndromesyndrome，OMIMOMIM%125520%125520)，OpitzOpitz g/bbbg/bbb 综合征综合征综合征综合征（OpitzOpitz g/bbbg/bbbsyndromesyndrome，OMIMOMIM%145410%145410)22q11微缺失综合征包括多个临床综合征6 622q11微缺失综合征有复杂的临床表现几乎可累及全身各个组织和器官，最常见的几乎可累及全身各个组织和器官，最常见的临床症状被概括为临床症状被概括为“CATCH22CATCH22”：22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：1 1概述概述心脏畸形（心脏畸形（CardiacAbnormalityCardiacAbnormality，C C）异常面容（异常面容（abnormalfaciesabnormalfacies，A A）胸腺发育不良（胸腺发育不良（thymichypoplasiathymichypoplasia，T T）腭裂（腭裂（cleftpalatecleftpalate，C C）低钙血症（低钙血症（hypocalcemiahypocalcemia，H H）“2222”表示表示2222号染色体号染色体7 7随着研究的深入，人们发现随着研究的深入，人们发现22q11DS22q11DS的患者还可以出现的患者还可以出现生长发育和智力发育迟缓生长发育和智力发育迟缓学习和认知困难学习和认知困难精神异常精神异常22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：1 1概述概述22q11微缺失综合征有复杂的临床表现8 822q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：2 2主要临床表现主要临床表现 心脏畸形心脏畸形心脏畸形心脏畸形是是22q11DS22q11DS最常见的临床表现，统计显示最常见的临床表现，统计显示22q11DS22q11DS患者中有先天性心血管畸形的比例在患者中有先天性心血管畸形的比例在74-80%74-80%左右，左右，主要为影响心脏流出道和主动脉弓结构的畸形，由于该部结主要为影响心脏流出道和主动脉弓结构的畸形，由于该部结构类似圆锥，故又称为构类似圆锥，故又称为心脏圆锥动脉干畸形心脏圆锥动脉干畸形（CTDCTD）1心脏畸形9 9最常见最常见的畸形为的畸形为法洛氏四联症（法洛氏四联症（tetralogyofFallottetralogyofFallot，TOFTOF）室间隔缺损（室间隔缺损（VentricualrseptaldefectVentricualrseptaldefect，VSDVSD）先天性主动脉弓离断先天性主动脉弓离断B B型（型（InterruptedaorticarchtypeBInterruptedaorticarchtypeB，IAAIAAtypeBtypeB）肺动脉狭窄、闭锁（肺动脉狭窄、闭锁（Pulmonicatresia/stenosisPulmonicatresia/stenosis，PA/PSPA/PS）共同动脉干（共同动脉干（TruncusarteriosisTruncusarteriosis，TATA）相对少见相对少见的畸形有的畸形有血管环（血管环（VascularringVascularring）、房间隔缺损）、房间隔缺损(Atrialseptaldefect(Atrialseptaldefect，ASDASD)右位主动脉（右位主动脉（RightsidedaortaRightsidedaorta）、永久性动脉导管）、永久性动脉导管(patentductus(patentductusarteriosisarteriosis，PDAPDA)、主动脉缩窄（、主动脉缩窄（CoarctationoftheaortaCoarctationoftheaorta）、迷走锁）、迷走锁骨下动脉（骨下动脉（AberrantsubclavianarteriesAberrantsubclavianarteries）、大血管移位）、大血管移位（TranspositionofthegreatvesselsTranspositionofthegreatvessels）等）等22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：2 2主要临床表现主要临床表现 心脏畸形心脏畸形1010图示图示22q11DS22q11DS患者各种心脏畸形的发生比例患者各种心脏畸形的发生比例22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：2 2主要临床表现主要临床表现 心脏畸形心脏畸形111122q11DS22q11DS的的颅面部畸形颅面部畸形累及头部五官，累及头部五官，眼、耳、口、鼻均可出现各种畸形，眼、耳、口、鼻均可出现各种畸形，另还有腭裂、粘膜下腭裂、悬雍垂另还有腭裂、粘膜下腭裂、悬雍垂裂等，患者可因此表现出相应的症裂等，患者可因此表现出相应的症状如特征性面容、斜视、中耳炎、状如特征性面容、斜视、中耳炎、耳聋、说话鼻音等。耳聋、说话鼻音等。22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：2 2主要临床表现主要临床表现 颅面部畸形颅面部畸形2颅面部畸形（含腭裂）121222q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：2 2主要临床表现主要临床表现 颅面部畸形颅面部畸形头头部部小小颌颌、长脸长脸、上、上颌颌垂直垂直过长过长、颊颊部平坦、下部平坦、下颌颌后移、面部不后移、面部不对对称、大称、大头头畸形、畸形、颅颅底扁平等底扁平等耳耳双耳低位、小耳畸形、中耳畸形、小耳廓、耳廓异常折叠、耳双耳低位、小耳畸形、中耳畸形、小耳廓、耳廓异常折叠、耳轮轮肥厚、肥厚、可可导导致耳致耳聋聋、中耳炎等、中耳炎等眼眼闭闭眼不能、眼不能、睑睑裂狭小、裂狭小、视视神神经经乳乳头变头变小、小、视视网膜血管扭曲、网膜血管扭曲、视视网膜缺网膜缺损损、白内障等、白内障等鼻鼻球状鼻、方鼻尖、球状鼻、方鼻尖、宽宽鼻梁、鼻翼鼻梁、鼻翼发发育不全、鼻孔狭窄、鼻孔前育不全、鼻孔狭窄、鼻孔前倾倾、鼻后、鼻后孔孔闭锁闭锁、长长人中、短人中等。慢性鼻人中、短人中等。慢性鼻窦窦炎、慢性化炎、慢性化脓脓性中耳炎。性中耳炎。口腔口腔U U型嘴、小口畸形、上唇型嘴、小口畸形、上唇较较薄等薄等腭腭腭裂、腭裂、悬悬雍垂裂、高腭弓、腭帆雍垂裂、高腭弓、腭帆缩缩短、粘膜下腭裂等短、粘膜下腭裂等下表给出了下表给出了22q1122q11微缺失综合征常见的微缺失综合征常见的颅面部畸形颅面部畸形1313一名一名VCFS患者的面容患者的面容Shprintzen RJ:Velocardiofacial Syndrome.Otolaryngol Clin North Am 33(6),2000.颊部（颧骨）平坦颊部（颧骨）平坦面部不对称面部不对称长人中长人中上唇较薄上唇较薄小口畸形小口畸形1414The Faces of VCFS长脸；长脸；小下颌；小下颌；大鼻；球状鼻尖；大鼻；球状鼻尖；睑裂狭窄；睑裂狭窄；淡漠，缺乏面部表情淡漠，缺乏面部表情图片来源：www.vcfsef.org正常人与患者颅底比较VCFS患者1515外耳畸形1616眼睑浮肿、眼睑浮肿、鼻梁低平、鼻梁低平、智力发育迟缓智力发育迟缓Cleftpalate-craniofacialjournal,septemper1997Vol.34No.5:425-429两个CAFS患者的面容1717各种腭裂、悬雍垂裂1818胸腺发育不良胸腺发育不良：60%60%胸腺不发育胸腺不发育：15-20%15-20%特点：特点：数量上数量上：22q11DS22q11DS患者的平均患者的平均T T细胞数在婴儿期仅为正常细胞数在婴儿期仅为正常值的值的50%50%，在成人期为正常值的，在成人期为正常值的80%80%。质量上质量上：减少的：减少的T T细胞主要为细胞主要为CD4/CD25TCD4/CD25T细胞，其数量大细胞，其数量大大减少，但是单个大减少，但是单个T T细胞的功能并没有受太多影响。细胞的功能并没有受太多影响。对体液免疫的影响对体液免疫的影响：2-4%2-4%的患者出现的患者出现IgAIgA的减少，约的减少，约10%10%的患者的患者IgGIgG生成延迟，但是患者体内生成延迟，但是患者体内T T细胞的分化过程和其细胞的分化过程和其他抗体的生成过程均正常。他抗体的生成过程均正常。22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：2 2主要临床表现主要临床表现 免疫缺陷免疫缺陷3细胞免疫功能缺陷1919患者常常出现反复的细菌、病毒感染，而且感染患者常常出现反复的细菌、病毒感染，而且感染好转的时间延长，最常见的有好转的时间延长，最常见的有鼻窦炎（鼻窦炎（27%27%）中耳炎（中耳炎（25%25%）支气管炎（支气管炎（7%7%）肺炎（肺炎（4%4%）9%9%的患者有的患者有自身免疫性疾病自身免疫性疾病青少年类风湿性关节炎青少年类风湿性关节炎自身免疫性甲状腺炎自身免疫性甲状腺炎特发性血小板减少性紫癜特发性血小板减少性紫癜炎性肠病。炎性肠病。22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：2 2主要临床表现主要临床表现 免疫缺陷免疫缺陷202017-60%17-60%的患者伴有的患者伴有低钙血症低钙血症：原因：原因：甲状旁腺发育不良甲状旁腺发育不良、甲状旁腺素分泌功能低下、甲状旁腺素分泌功能低下表现：该症多见于表现：该症多见于1 1年内的新生儿，患儿多出现惊厥、喉年内的新生儿，患儿多出现惊厥、喉痉挛、手足抽搐等低钙表现。痉挛、手足抽搐等低钙表现。注意：由于导致低钙血症的原因较少，故如出现注意：由于导致低钙血症的原因较少，故如出现新生儿低新生儿低钙血症需高度怀疑钙血症需高度怀疑22q11DS22q11DS。有报道在成年患者中也发现。有报道在成年患者中也发现有低钙血症者。有低钙血症者。将近将近4%4%的患者发现有的患者发现有生长激素的缺乏生长激素的缺乏，患者往往表现为身，患者往往表现为身材矮小。另有报道发现有材矮小。另有报道发现有甲状腺功能低下甲状腺功能低下及及垂体功能低下垂体功能低下者，这是导致患者生长发育迟缓的主要原因之一。者，这是导致患者生长发育迟缓的主要原因之一。22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：2 2主要临床表现主要临床表现 内分泌异常内分泌异常4内分泌异常2121常见的常见的认知异常认知异常：学习困难：书写、计算、理解困难学习困难：书写、计算、理解困难学习能力缺失学习能力缺失注意力缺陷或注意力高度缺陷注意力缺陷或注意力高度缺陷智商通常在智商通常在70-9070-90左右左右22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：2 2主要临床表现主要临床表现 认知和精神异常认知和精神异常5认知和精神异常2222常见的常见的精神异常精神异常：精神分裂症（主要为妄想型精神分裂症）精神分裂症（主要为妄想型精神分裂症）强制性障碍强制性障碍心境障碍心境障碍广泛性焦虑广泛性焦虑恐怖症恐怖症抑郁症抑郁症对立违抗障碍等对立违抗障碍等22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：2 2主要临床表现主要临床表现 认知和精神异常认知和精神异常232322q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：2 2主要临床表现主要临床表现 认知和精神异常认知和精神异常精神分裂症与精神分裂症与VCFSVCFS精神分裂症患病率精神分裂症患病率:VCFSVCFS患者患者18%18%VS 正常人群正常人群1%1%；VCFSVCFS患病率：患病率：精神分裂症人群精神分裂症人群2-53%2-53%VS 正常人群正常人群1:40001:4000242422q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：3 3相关综合征相关综合征 DiGeorgeDiGeorge综合征综合征，DGSDGS腭心面综合征，腭心面综合征，VCFSVCFS椎干异常面容综合征，椎干异常面容综合征，CAFS/CTAFCAFS/CTAFCaylerCayler心面综合征心面综合征OpitzOpitz综合征综合征相关综合征2525DiGeorgeDiGeorge综合征又称综合征又称u家族性三、四咽囊综合征家族性三、四咽囊综合征u胸腺甲状旁腺发育不良综合征胸腺甲状旁腺发育不良综合征uDiGeorgeDiGeorge畸形畸形22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：3 3相关综合征相关综合征 DGS DGS2626患病率患病率：1:3000-200001:3000-20000（根据不同的诊断标准有所不同）（根据不同的诊断标准有所不同）遗传方式遗传方式：90%90%散发病例，散发病例，10%10%家族性遗传。在家族性遗家族性遗传。在家族性遗传中就目前发现而言有常染色体显性、常染色体隐性、传中就目前发现而言有常染色体显性、常染色体隐性、X X连锁遗传等遗传方式，这可能与其致病原因有关。其中最连锁遗传等遗传方式，这可能与其致病原因有关。其中最主要的为常染色体显性遗传。主要的为常染色体显性遗传。疾病资料疾病资料：人类孟德尔遗传在线数据库（：人类孟德尔遗传在线数据库（OMIMOMIM）将其编）将其编入常染色体显性疾病目录，编号入常染色体显性疾病目录，编号188400188400。22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：3 3相关综合征相关综合征 DGS DGSDiGeorge综合征2727主要临床表现和预后主要临床表现和预后：心脏圆锥干缺陷（心脏圆锥干缺陷（CTDCTD）胸腺发育不良或不发育胸腺发育不良或不发育甲状旁腺发育不良甲状旁腺发育不良大多数新生儿患者于出生数月内死亡，死因多为免疫缺陷大多数新生儿患者于出生数月内死亡，死因多为免疫缺陷相关的细菌、病毒感染、低钙血症、心脏畸形。相关的细菌、病毒感染、低钙血症、心脏畸形。免疫缺陷较轻而存活至儿童、成人期者往往出现生长发育免疫缺陷较轻而存活至儿童、成人期者往往出现生长发育迟缓、智力低下、语言障碍等。迟缓、智力低下、语言障碍等。22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：3 3相关综合征相关综合征 DGS DGSDiGeorge综合征2828缺失比例及类型缺失比例及类型：90-95%90-95%的的DGSDGS患者有患者有22q1122q11微缺失微缺失少数少数DGSDGS患者未发生上述缺失，其缺失主要发生在患者未发生上述缺失，其缺失主要发生在10p1310p13区域区域另有报道发现另有报道发现dup(1q)dup(1q)、del(5p)del(5p)、dup(8q)dup(8q)、del(10p)del(10p)、del(17p)del(17p)、del(18q)del(18q)者者22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：3 3相关综合征相关综合征 DGS DGSDiGeorge综合征2929患病率患病率：约：约1:40001:400022q1122q11微缺失见于微缺失见于80-85%80-85%的患者的患者遗传方式遗传方式：90%90%为新发病例，为新发病例，10%10%为家族遗传，遗传方式为家族遗传，遗传方式为常染色体显性为常染色体显性疾病资料疾病资料：人类孟德尔遗传在线数据库（：人类孟德尔遗传在线数据库（OMIMOMIM）将其编）将其编入常染色体显性疾病目录，编号入常染色体显性疾病目录，编号192430192430。22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：3 3相关综合征相关综合征 VCFS VCFS腭心面综合征 VCFS3030最常见最常见的微缺失综合征的微缺失综合征最常见最常见的与心脏椎干畸形相关的综合征的与心脏椎干畸形相关的综合征最常见最常见的有腭裂表现的综合征；在有腭裂的儿童中，近的有腭裂表现的综合征；在有腭裂的儿童中，近8%8%为为VCFSVCFS表型最复杂表型最复杂的综合征之一，据临床报道统计，已在的综合征之一，据临床报道统计，已在VCFSVCFS患者中发现近患者中发现近180180多种畸形，几乎累及全身各个系统和器多种畸形，几乎累及全身各个系统和器官官22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：3 3相关综合征相关综合征 VCFS VCFS腭心面综合征 VCFS3131主要的临床特征：主要的临床特征：腭腭裂裂心心脏畸形脏畸形特殊特殊面面容容全身各个系统的畸形全身各个系统的畸形学习困难学习困难精神性疾病精神性疾病（精神分裂症）（精神分裂症）22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：3 3相关综合征相关综合征 VCFS VCFS腭心面综合征3232患病率患病率：罕见病（：罕见病（rare diseaserare disease ）遗传方式遗传方式：80-95%80-95%为新发病例，为新发病例，15-20%15-20%为家族遗传，遗为家族遗传，遗传方式为常染色体显性传方式为常染色体显性22q1122q11微缺失见于微缺失见于98-100%98-100%的患者的患者22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：3 3相关综合征相关综合征 CAFS CAFS椎干异常面容综合征An orphan or rare disease is generally considered to have a prevalence of fewer than 200,000 affected individuals in the United States.（2005年统计数据显示美国人口约2.964亿，据此计算其患病率低于1:1480 即6.810-4）http:/rarediseases.info.nih.gov/3333临床表现临床表现特征性面容特征性面容（眼距过宽、睑裂短、眼睑浮肿、鼻梁低平、（眼距过宽、睑裂短、眼睑浮肿、鼻梁低平、小口、小耳垂等）小口、小耳垂等）CTDCTD（主要为流出道的畸形如法洛四联症、肺动脉瓣闭锁、（主要为流出道的畸形如法洛四联症、肺动脉瓣闭锁、右室双流出道、共同动脉干、主动脉弓畸形等）。右室双流出道、共同动脉干、主动脉弓畸形等）。部分患者在新生儿时期可有低钙血症。部分患者在新生儿时期可有低钙血症。儿童、青少年期可出现智力发育迟缓、生长发育迟缓等儿童、青少年期可出现智力发育迟缓、生长发育迟缓等 22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：3 3相关综合征相关综合征 CAFS CAFS椎干异常面容综合征3434CaylerCayler心面综合征心面综合征又称不对称啼哭面容、单侧面神经不全性瘫又称不对称啼哭面容、单侧面神经不全性瘫不对称性啼哭面容是由于不对称性啼哭面容是由于降口角肌发育不良降口角肌发育不良引起的，而且引起的，而且该不对称面容在哭或笑时表现得更为明显该不对称面容在哭或笑时表现得更为明显患病率患病率：罕见病（：罕见病（rare diseaserare disease ）遗传方式遗传方式：常染色体显性遗传疾病：常染色体显性遗传疾病22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：3 3相关综合征相关综合征 CAFS CAFS3535CaylerCayler心面综合征心面综合征临床表现临床表现：不对称啼哭面容不对称啼哭面容生殖泌尿系统畸形生殖泌尿系统畸形（男性多为尿道下裂）（男性多为尿道下裂）先天性心脏病先天性心脏病唇裂，腭裂，悬雍垂裂唇裂，腭裂，悬雍垂裂内眦过宽内眦过宽喉气管食管裂、吞咽困难喉气管食管裂、吞咽困难精神发育迟缓精神发育迟缓22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：3 3相关综合征相关综合征 其他其他3636CaylerCayler心面综合征心面综合征临床表现（统计资料）：临床表现（统计资料）：临床表现（统计资料）：临床表现（统计资料）：70%70%的患者除降口角肌发育不良外合并有其他畸形，的患者除降口角肌发育不良外合并有其他畸形，的患者除降口角肌发育不良外合并有其他畸形，的患者除降口角肌发育不良外合并有其他畸形，44%44%患者合并两种以上的其他系统畸形患者合并两种以上的其他系统畸形患者合并两种以上的其他系统畸形患者合并两种以上的其他系统畸形心脏系统（心脏系统（心脏系统（心脏系统（44%44%）、头颈（）、头颈（）、头颈（）、头颈（48%48%）骨骼系统（骨骼系统（骨骼系统（骨骼系统（22%22%）、泌尿生殖道畸形（）、泌尿生殖道畸形（）、泌尿生殖道畸形（）、泌尿生殖道畸形（24%24%）神经系统（神经系统（神经系统（神经系统（10%10%）胃肠道畸形（胃肠道畸形（胃肠道畸形（胃肠道畸形（6%6%）其他混杂畸形其他混杂畸形其他混杂畸形其他混杂畸形8%8%另外发现发育停滞、精神运动性阻滞等表型另外发现发育停滞、精神运动性阻滞等表型另外发现发育停滞、精神运动性阻滞等表型另外发现发育停滞、精神运动性阻滞等表型22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：3 3相关综合征相关综合征 其他其他Am.J.Med.Genet.71:215-218,19973737图示不对称啼哭面容AkakuM,etal.TheTurkishJournalofPediatricsApril-June20043838OpitzG/BBBOpitzG/BBB综合征综合征（常显）（常显）19691969年年年年OpitzOpitz等第一次发现并描述了该综合征，当时将其等第一次发现并描述了该综合征，当时将其等第一次发现并描述了该综合征，当时将其等第一次发现并描述了该综合征，当时将其命名为命名为命名为命名为GG综合征。综合征。综合征。综合征。患病率患病率患病率患病率：罕见病：罕见病：罕见病：罕见病遗传方式遗传方式遗传方式遗传方式：有常染色体显性遗传（另有：有常染色体显性遗传（另有：有常染色体显性遗传（另有：有常染色体显性遗传（另有X X连锁遗传）。连锁遗传）。连锁遗传）。连锁遗传）。二者的区别：二者的区别：二者的区别：二者的区别：鼻孔前倾和后咽裂仅见于鼻孔前倾和后咽裂仅见于鼻孔前倾和后咽裂仅见于鼻孔前倾和后咽裂仅见于X X连锁形式的连锁形式的连锁形式的连锁形式的Opitz Opitz 综合征（定位于综合征（定位于综合征（定位于综合征（定位于Xp22Xp22）吞咽困难，尿道下裂、发育迟缓等可见于两种形式的综合征吞咽困难，尿道下裂、发育迟缓等可见于两种形式的综合征吞咽困难，尿道下裂、发育迟缓等可见于两种形式的综合征吞咽困难，尿道下裂、发育迟缓等可见于两种形式的综合征22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：3 3相关综合征相关综合征 其他其他393922q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：3 3相关综合征相关综合征 其他其他主要临床表现主要临床表现最常见的畸形：最常见的畸形：眼距过宽和尿道下裂眼距过宽和尿道下裂其他：特殊面容其他：特殊面容 消化道畸形（吞咽困难，胃食管返流、肛门狭窄、消化道畸形（吞咽困难，胃食管返流、肛门狭窄、闭锁等）闭锁等）隐睾隐睾 发育迟缓发育迟缓 等等CTCT检查：中线结构异常和海马旋转不良检查：中线结构异常和海马旋转不良男性患者疾病表现较女性患者重男性患者疾病表现较女性患者重4040几种相关综合征临床表现比较临临床床表表现现心心脏脏畸形畸形特征特征面容面容腭裂腭裂 免疫免疫缺陷缺陷内分泌内分泌缺陷缺陷认认知知困困难难精神精神异常异常其他特征其他特征DGSDGS+VCFSVCFS+累及全身各个系累及全身各个系统统CAFSCAFS+CSCS+-+降口角肌降口角肌发发育不良育不良泌尿生殖道畸形泌尿生殖道畸形OSOS-+-+眼距眼距过宽过宽、肛、肛门闭门闭锁锁、泌尿生殖道畸、泌尿生殖道畸形形+：该表现的常见程度，-：不清楚或未见报道4141分子遗传学424222q1122q11区间总长约区间总长约6Mb6Mb85-90%85-90%的患者缺失区域靠近着丝粒端，大小约的患者缺失区域靠近着丝粒端，大小约3Mb3Mb，此区，此区又被称为又被称为DiGeorgeDiGeorge综合征染色体区综合征染色体区（DiGeorgesyndromeDiGeorgesyndromechromosomeregionchromosomeregion，DGCRDGCR），含有），含有3030余个基因余个基因8-10%8-10%左右的患者仅缺失左右的患者仅缺失DGCRDGCR内靠近着丝粒端约内靠近着丝粒端约1.5Mb1.5Mb的片段；的片段；2-3%2-3%的患者为非典型缺失、基因的患者为非典型缺失、基因突变或者由染色体易位引起。突变或者由染色体易位引起。22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：5 5缺失区域缺失区域缺失区域-DGCR434322q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：5 5缺失区域缺失区域缺失区域-DGCR上的基因上图示DGCR上的基因排列。灰色表示缺失区域，分别代表3Mb缺失区和1.5Mb缺失区；黄色代表LCR22s，从左向右依次为LCR2、LCR3a、LCR3b、LCR4 444422q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：5 5缺失区域缺失区域缺失区域-DGCR的各种缺失类型上图示DGCR的各种缺失类型，红色方块：LCR22s；ADU：易位型DGS患者的断裂位点；TDR：典型缺失区；a-f：其他少见的缺失类型4545目前已在目前已在22q11DS22q11DS缺失区内发现近缺失区内发现近3030个基因，各自具有不个基因，各自具有不同的功能：同的功能：转录因子转录因子：TBX1TBX1、HIRAHIRA、E2F6E2F6、GSCLGSCL细胞周期调控因子细胞周期调控因子：Cdc45LCdc45L、CDCrel-1CDCrel-1、Ufd1LUfd1L、ARVCFARVCF、Tsk1/Tsk2Tsk1/Tsk2、T10T10、BCRBCR细胞粘附分子细胞粘附分子：DGCR6DGCR6、DGCR2DGCR2、TMVCFTMVCF代谢辅助因子代谢辅助因子：COMTCOMT其他功能基因其他功能基因：CLTCLCLTCL、Dvl1LDvl1L22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：5 5候选基因候选基因候选基因4646基因基因产产物物类别类别功能功能表达表达时间时间表达部位表达部位缺失表型缺失表型Tbx1Tbx1转录转录因子因子调节调节基因基因转录转录胚胎胚胎发发育早期育早期（早期）咽弓、咽囊和听囊，（早期）咽弓、咽囊和听囊，（稍后）脊柱和牙蕾（稍后）脊柱和牙蕾杂杂合缺失：主合缺失：主动动脉弓畸形；脉弓畸形；纯纯合缺失：合缺失：宫宫内致死，内致死，22q11DS22q11DS的大部分的大部分表型表型HIRAHIRA转录转录因子因子作作为转录为转录性抑制物参与性抑制物参与调调控控细细胞周期，胞周期，组组蛋白代蛋白代谢谢胚胎胚胎发发育早期育早期颅颅面、四肢、心面、四肢、心脏脏等等结结构的构的间间充充质质永存永存动动脉干脉干E2F6E2F6转录转录因子因子募集其他募集其他调调控蛋白，控蛋白，过过表表达可影响达可影响细细胞增殖胞增殖胚胎期、成年期胚胎期、成年期GSCLGSCL转录转录因子因子不明不明胚胎胚胎发发育早期育早期脑桥脑桥的的亚亚区，性腺、消化道区，性腺、消化道Cdc45LCdc45L细细胞周期蛋白胞周期蛋白DNADNA复制起始复制起始胚胎胚胎发发育早期育早期肝肝脏脏、胸腺、睾丸、胸腺、睾丸、脑脑、咽弓和、咽弓和肾脏肾脏杂杂合缺失：无明合缺失：无明显显异常表型；异常表型；纯纯合缺失：内合缺失：内细细胞群增生不足而很快死亡胞群增生不足而很快死亡CDCrel-1CDCrel-1细细胞周期蛋白胞周期蛋白参与胞参与胞质质分裂、神分裂、神经经元突元突触触调节调节胚胎期、成年期胚胎期、成年期终终末分化神末分化神经经元所在的部位（背元所在的部位（背根神根神经节经节、脑脑神神经节经节、神、神经经管外管外层层），），额额鼻区和肢芽鼻区和肢芽由于其他基因的由于其他基因的补偿补偿作用，无明作用，无明显显表型表型Ufd1LUfd1L细细胞周期蛋白胞周期蛋白蛋白蛋白质质加工加工胚胎胚胎发发育早期育早期肢芽、心肢芽、心脏脏、咽弓、端、咽弓、端脑脑该该基因的一个基因的一个单单核苷酸多核苷酸多态态与精神分裂症与精神分裂症有关；缺失引起小鼠有关；缺失引起小鼠CTDCTD；作；作为为修修饰饰因子因子放大放大22q11DS22q11DS的表型。的表型。ARVCFARVCF细细胞周期蛋白胞周期蛋白不明不明胚胎胚胎发发育早期育早期大部分大部分组织组织，主要在，主要在脑脑和第和第1 1、2 2咽弓咽弓Tsk1/Tsk2Tsk1/Tsk2细细胞周期蛋白胞周期蛋白丝丝氨酸氨酸-苏苏氨酸激氨酸激酶酶胚胎胚胎发发育早期育早期睾丸睾丸T10T10细细胞周期蛋白胞周期蛋白不明不明胚胎胚胎发发育各期育各期颜颜面部和心面部和心脏脏BCRBCR细细胞周期蛋白胞周期蛋白参与参与CMLCML的的发发病和行病和行为为调节调节胚胎胚胎发发育早期育早期DGCR6DGCR6粘附分子粘附分子与与层层粘粘连连蛋白的蛋白的 链链相似相似胚胎期、成年期胚胎期、成年期神神经嵴经嵴迁移迁移DGCR2DGCR2粘附分子粘附分子可能与可能与癫痫发癫痫发作有关作有关胚胎胚胎发发育早期育早期颅颅面部、咽弓、肢芽和体面部、咽弓、肢芽和体节节神神经嵴经嵴迁移迁移TMVCFTMVCF粘附分子粘附分子参与参与紧紧密密连连接构成接构成胚胎期、成年期胚胎期、成年期肺、心肺、心脏脏、骨骼肌等、骨骼肌等COMTCOMT代代谢谢酶酶儿茶酚胺儿茶酚胺类类神神经递质经递质的代的代谢谢和某些和某些药药物如左旋多巴物如左旋多巴的代的代谢谢胚胎期、成年期胚胎期、成年期杂杂合缺失即可合缺失即可导导致精神症状致精神症状CLTCLCLTCL膜蛋白膜蛋白胞吞作用和信号胞吞作用和信号转导转导Dvl1LDvl1L胚胎期、成年期胚胎期、成年期心心脏脏、胸腺、胸腺4747Part 222q11微重复综合征4848猫眼综合征猫眼综合征患病率患病率：1:500001:50000到到1:1500001:150000之间，无明显的性别和种族之间，无明显的性别和种族间差异。间差异。绝大多数绝大多数CESCES患者发现患者发现额外的等双着丝粒染色体额外的等双着丝粒染色体，核型，核型描述为描述为4646，XY/XXXY/XX，+idic(22)(pter-q11.2:q11.2-pter)+idic(22)(pter-q11.2:q11.2-pter)，可，可用着丝粒染色加以显示。用着丝粒染色加以显示。遗传基础遗传基础：22p22p到到22q11.222q11.2区段的三区段的三或四拷贝重复或四拷贝重复额外的额外的2222号染色体来自父亲或母亲，号染色体来自父亲或母亲，因此本病可表现为父系遗传或母系遗传。因此本病可表现为父系遗传或母系遗传。临床表现的表现度和外显率变化较大。临床表现的表现度和外显率变化较大。22q1122q11微重复综合征：微重复综合征：1 1猫眼综合征猫眼综合征 流行病学流行病学4949猫眼综合征常见临床表现猫眼综合征常见临床表现肛门闭锁伴直肠膀胱瘘、直肠会阴瘘（男）或直肠阴道瘘、直肠肛门闭锁伴直肠膀胱瘘、直肠会阴瘘（男）或直肠阴道瘘、直肠尿道瘘（女）。尿道瘘（女）。虹膜、脉络膜、视网膜的部分或全部缺失虹膜、脉络膜、视网膜的部分或全部缺失，可累及单侧（少见），可累及单侧（少见）或双侧（较多见）。或双侧（较多见）。小眼畸形（最常见单侧）小眼畸形（最常见单侧）先天性心脏病，最常见为先天性心脏病，最常见为肺静脉连接完全异常和法洛四联症肺静脉连接完全异常和法洛四联症。各种肾脏畸形如双肾或单肾缺如，额外肾、肾积水、肾发育不良各种肾脏畸形如双肾或单肾缺如，额外肾、肾积水、肾发育不良各种疝各种疝耳前皮肤皮赘或小凹，多联合有单侧外耳道闭锁耳前皮肤皮赘或小凹，多联合有单侧外耳道闭锁异常面容，由于蝶骨小翼过度发育导致眼睑间距增大，睑裂下斜异常面容，由于蝶骨小翼过度发育导致眼睑间距增大，睑裂下斜22q1122q11微重复综合征：微重复综合征：1 1猫眼综合征猫眼综合征 临床表现临床表现5050图示图示CESCES患者眼部特征：患者眼部特征：C C：（缩瞳后）眼前段检查发现右眼下部虹膜缺失：（缩瞳后）眼前段检查发现右眼下部虹膜缺失D D：眼底镜检查发现左眼视网膜和色素层缺失：眼底镜检查发现左眼视网膜和色素层缺失JMedGenet2003;40:e62(http:/ 1猫眼综合征猫眼综合征 临床表现临床表现5151图示虹膜部分缺失和耳前小凹图示虹膜部分缺失和耳前小凹Frizzley,Stephan,Lamb,etalJ.Med.Genet.1999;36;237-24122q1122q11微重复综合征：微重复综合征：1 1猫眼综合征猫眼综合征 临床表现临床表现5252CESCES关键区和候选基因关键区和候选基因CESCES关关键键区区（CESCEScriticalcriticalregionregion，CECRCECR）紧紧接接DGCRDGCR，是是22q1122q11区区最最接接近近着着丝丝粒粒的的一一段段，大大小小约约2-2.5Mb2-2.5Mb。该该区区共共有有1414个基因。其中个基因。其中CECR1CECR1与与CESCES发病的关系最密切。发病的关系最密切。CECR1CECR1编编码码的的蛋蛋白白与与无无脊脊椎椎动动物物中中一一个个分分泌泌生生长长激激素素的的蛋蛋白白家家族族具具有有同同源源性性，并并具具有有腺腺苷苷脱脱氨氨酶酶（ADAADA）结结构构域域，提提示示其其功功能能可可能能与与调调节节细细胞胞外外腺腺苷苷酸酸浓浓度度有有关关。在在人人胚胚3535天天左左右右，CECR1CECR1表表达达于于心心脏脏流流出出道道、心心房房和和第第7 7、8 8颅颅神神经经节节中中，该该基基因因的的过过表表达达可可能能会会影影响响这这些些组组织织的的发发育育，产产生生相应表型。相应表型。22q1122q11微重复综合征：微重复综合征：1 1猫眼综合征猫眼综合征 CES CES关键区关键区5353研究发现研究发现CESCES患者的患者的CESCES染色体的断裂重接位点有两个，染色体的断裂重接位点有两个，分别位于分别位于D22S427D22S427、D22S1638D22S1638之间（近着丝粒端）和之间（近着丝