AECOPD治疗策略.doc

北京积水潭医院 王聪
写在课前的话
新近慢性阻塞性肺疾病（COPD）流行调查的结果显示，我国40岁以上人群COPD患病率为8.2%，而反复出现的COPD急性发作（AECOPD）对肺功能损害严重。正确认识AECOPD，尽量减少急性发作次数，延长急性发作的间隔时间，对于降低COPD发病率具有重要意义。COPD治疗的重点是预防再发，而不仅仅是治疗急性期症状。鉴于细菌感染在AECOPD的重要作用，抗菌治疗已成为治疗AECOPD的重要措施。AECOPD抗菌治疗新策略应该符合GOLD总体治疗原则。
一、慢性阻塞性肺疾病的病程
AECOPD就是慢性阻塞性肺疾病急性加重的英文简称，在慢性阻塞性肺疾病的病程中，先开始出现的是病人的通气障碍，随之而来的包括病人生活功能障碍和活动受限。
二、COPD流行病学
在全球范围内，COPD是非传染性疾病中位于第二位的慢性疾病致死的因素，全球范围内平均每年会导致300万人的死亡。
在美国做的一个与年龄相关的年龄校正的死亡率的调查，可以看到从1965年～998年之间，冠心病、脑卒中，还有其他原因导致的死亡人数的百分比逐年下降，但是唯有COPD引起死亡的比率逐年上升。
在我国“十五”期间，对北京、天津、沈阳、上海、广州和西安、成都七个城市选取了人员调查了2万多人的样本进行了横断面的现况调查，选取的人员都是≥40岁的人员。
从而总结出中国COPD的流行病学规律。可以看到，重庆的患病率相对最高，男性患病率达到24.4%，女性达到8.1%，合计达到了13.8%。在这七个城市的统计中，平均男性的患病率达到12.4%，女性达到5.1%，合计整个人群中COPD的患病率达到8.2%。

在全国范围内COPD的患病率，男性12.4%，女性5.1%，城镇COPD的患病率达到7.8%，在农村是8.8%。
综合横断面的研究总结出：中国COPD流行病学调查结果：我国40岁及以上人群COPD患病率高，既往明显低估。而医生对肺功能检测重视不够，应大力推广，争取早期诊断。COPD患病率存在人群、城乡和地区差异与危险因素暴露程度不同有关。这是在2007年发表的一篇文章，是终南山院士领导的课题组进行调查的结果。
三、AECOPD频繁发作的危害
（一）AECOPD的定义
COPD急性加重是指COPD症状的加重，包括咳嗽加重、咳痰、痰量增加、出现脓性痰及呼吸困难。同时，症状的加重也就意味着COPD规范治疗无效，需要改变治疗方案，所以COPD急性加重意味着患者的症状加重，常规治疗无效。
不同的杂志和组织对于COPD急性加重有着不同的定义，主要包括以下几方面的内容：症状增加或医疗需要增加是主要核心的内容，症状加重包括气促、咳嗽、咳痰加重，痰量增加，并持续一周以上。
在2001年全球的COPD治疗共识中，提出气促加重是主要表现，常伴喘息和胸部紧迫感，咳嗽和痰量增加，痰的颜色和黏度改变，可以伴随有发热。
2002年《中华结核和呼吸病》杂志的指南指出COPD急性加重的定义是指在疾病过程中，患者短期内咳嗽、咳痰、气短或（和）喘息加重，痰量增多，呈脓性或黏液脓性，可伴发热等炎症明显加重的表现。
在近期欧美共识会议上也是提出了AECOPD常用的可操作定义，就是与稳定期相比，病人情况持续恶化，超过日间正常的变化范围，即有COPD基础的病人急性起病，并且需要对常规用药加以调整。
目前，大多数研究仍然采用Anthonisen的定义和分型标准，包括以下三方面的内容：第一，病人的气促加重；第二，病人痰量增加；第三，病人的痰液的性状改变，呈为脓性。这三项主要症状中有两项出现即可诊断COPD急性加重。
（二）AECOPD的分级
AECOPD的分级：Ⅰ型，也就是重度COPD急性加重，指呼吸困难、痰量增加、脓性痰；Ⅱ型，也就是中度AECOPD，指的是上述3个参数中至少出现2个；Ⅲ型，也就是轻度AECOPD，指3个参数中至少出现1个。
（三）AECOPD＞2次/年的危险因素
AECOPD每年出现两次以上的危险因素有以下几方面的内容：年龄增大；肺功能受损程度加重；慢支黏液分泌过多；既往发作频繁；每日均发作咳嗽和喘鸣；支气管炎症状。
（四）AECOPD对肺功能的影响
通过对109例COPD患者为期4年的研究COPD急性加重对于肺功能的影响，如图所示：评价COPD的病人的肺功能主要用的参数是第一秒用力呼吸末容积，是检测肺功能的一个参数。急性发作对肺功能的影响平均 FEV1=1.00L；假设初始值是1L，病人如果症状频繁加重，每年下降 4.22%；非频发加重，每年下降3.59%。橙色曲线指的是非频繁加重，黄色曲线指的是频繁加重。看到如果频繁发生AECOPD的病人，肺功能受损的程度是明显加重的。
（五）AECOPD的肺功能恢复时间
肺功能恢复是以每日平均呼吸气峰流速，也就是PEFR来表现，以基线百分比来表现恢复程度。如图可以看到：PEFR初始值是100%，在COPD急性加重的病人发病开始第一天，PEFR急剧下降达到一个最低值，平均的恢复时间是6天，病人症状持续时间大约7天，约有75%的病人在35天的时候PEFR恢复，但是有7%的病人在病程达到第91天的时候仍然没有完全恢复。所以，实际上AECOPD对肺功能的影响持续时间是比较长的。
（六）急性发作次数和治疗失败的关系
如图所示，在两年之内如果COPD急性发作频繁出现，24个月之内AECOPD发作的次数从1～8次，至少有一次治疗失败的比例是纵坐标。可以看到，在107个病例的统计中，24个月之内急性发作的次数小于4次的病人，至少有一次治疗失败的病例数达到了44%，这是最高的一个比例。但24个月之内，如果AECOPD发作的次数达到5次以上，百分之百的病人都会至少有一次治疗是失败的。也就是说，COPD急性发作次数越多、越频繁，治疗失败发生率越高。

综上所述，AECOPD对COPD整个病程进展的影响为：第一，AECOPD导致肺功能损失，在COPD的进展中起到重要的作用；第二，发作次数高的患者的肺功能损失显著高于发作频率少的患者；第三，抗菌治疗失败导致患者发作次数显著增加。
如图可直观地看到AECOPD对患者的影响：首先，会影响引起患者肺功能的下降，从而患者会发生极大地焦虑，每一次的治疗都会增加患者的负担，也会增加社会的负担。而病人的症状增加，比如呼吸困难和痰量增加，也会加重焦虑，加重病人生活质量的恶化，从而病人的社会负担也会进一步的增加。这样螺旋形向下走的曲线标志着病人的病情日益恶化，最后导致病人死亡率的增加。
四、AECOPD病原学及细菌负荷理论
（一）AECOPD的发病机制
如图所示，在吸烟或者某些刺激物的作用下，病人的呼吸道上皮会受损，直接发生的后果会有两方面：第一，宿主防御机制会受损，呼吸道病毒、新的细菌菌株和环境刺激都会加重病人呼吸道上皮的损伤，从而会导致病人急性或者慢性炎症的发生。第二，病人呼吸道上皮受损之后也会发生慢性细菌定植，细菌定植之后会引起病人呼吸道的慢性炎症。所以，在细菌和宿主两方面的作用之下，如果慢性的过程是细菌定植的过程，可以看到是图右边这一慢性循环，意味着呼吸道上皮受损，细菌定植，发生慢性炎症，而慢性炎症本身也会进一步再导致呼吸道上皮的受损。
在急性加重的情况下，有宿主防御机制受损的机制存在，同时又有新的打击因素的参与，病人发生急性的呼吸道炎症，细菌和宿主-介导的免疫因子的两方面的作用之下，病人会发生症状的急性加重，这就是一个急性的循环。在慢性循环的基础上，如果反复发生急性循环，病人的肺功能就会进行性的下降，生活质量也会进一步的恶化。
（二）AECOPD病原学
AECOPD感染的因素占80%，包括细菌病原体、病毒感染和非典型病原体。20%发病因素是非感染的因素，包括环境因素，以及病人对服药的依从性差。感染和非感染因素都会导致COPD急性加重的发生。在感染因素中，细菌病原体感染占40～50%，病毒感染占30～40%，其他非典型病原体占到5～10%。
AECOPD常见病原菌最主要的是流感嗜血杆菌，占31.2%，其次肺炎链球菌占14.2%，卡他莫拉菌占14.0%，金黄色葡萄球菌占6.4%，其他常见病原菌占34.2%。
根据AECOPD的临床症状，主要是从痰液的性状可以推断可能的细菌。2002年的一个统计结果，如果病人的痰液是脓性的，可能是以细菌感染为主，病人的FEV1达到（55.9±22）%的水平，这是一个中度的AECOPD，痰液的颜色可能是黄色或绿色，痰培养的阳性率达到90%；痰液细菌达到了＞83%×107，不使用抗生素治疗病人能否会恢复是不确定的。如果病人的痰液是黏液性的痰，可能是非细菌感染，病人的肺功能受损程度相对比较轻，第一秒用力呼气末容积是（66.8±23）%，病人的痰液的颜色为白色，痰培养的阳性率比较低是33%，痰菌的检出率也比较低，不使用抗生素治疗病人是可以恢复的。
表 AECOPD的临床和细菌学特点

脓性
（可能细菌）
黏液性
（可能非细菌）
FEV1%
55.9±22
66.8±23
痰颜色
黄/绿
白色
痰培养阳性（%）
90
33
痰细菌＞107（%）
83
17
未用抗生素是否恢复
不确定
是
（三）AECOPD的细菌负荷阈值理论
通过临床和实验室观察的结果，发现大多数COPD患者常存在流感嗜血杆菌的等其他细菌的定植，加重病人气道的损伤。在COPD急性加重期与稳定期比较，病人呼吸道细菌的感染是增加的。病人呼吸道细菌定植和痰液或者肺泡灌洗液中炎性标志物的浓度增加存在相关。
根据病人支气管镜检查（1995年）的结果可以看到，稳定期的病人支气管镜检查细菌的阳性率是25%，急性发作期的病人达到51.7%，P值＜0.04，也就是说有统计学的意义。意味着相对于稳定期的病人来讲，AECOPD的病人支气管中细菌检查的阳性率明显增加。对于细菌的定量处理统计来讲（右侧的直方图），稳定期的病人气道中细菌数量大约是5.0×104cfu/ml，在急性发作期的病人气道中细菌数量明显增加，达到24.1%，P值＜0.03，也有统计学意义。
如下图所示，两个图表横坐标是天数，纵坐标一个是白三烯B4，单位nM/L；另一个指标是髓过氧化物酶，单位是国际单位每毫升。在AECOPD治疗后细菌的持续存在和病人气道炎症的关系研究中可以看到，从发病第一天开始到第十天，细菌被清除之后，白三烯的值明显降低，P值＜0.01。如果到第十天细菌持续存在气道中，标志气道炎症的指标白三烯的数值还是明显的高的，这两项P值＜0.01。也就是说在治疗第十天之后，左侧的病人细菌被清除，白三烯明显下降，右侧细菌还有持续存在，也就是有细菌定植的病人中，气道检出的白三烯水平明显增高，P值＜0.01，有统计学意义。同样道理，在病人气道中，髓过氧化酶的水平也标志着细菌感染的水平。在治疗第十天细菌被清除之后的病人，髓过氧化物酶的水平是明显下降的，但是如果细菌持续存在的话，这类的病人，髓过氧化物酶的水平是明显的还是增高的。在细菌被清除的病人和细菌持续存在定植的病人中，髓过氧化物酶在气道黏膜中的表达水平是不同的，差异具有显著性。
下图直观表达了AECOPD细菌负荷的阈值理论，可以看到橙色条状区域中线有一条红线标志着临床阈值。临床阈值的含义：首先，在COPD的病人气道中有细菌定植，所以平时气道中是有细菌负荷量的，如果负荷量达到了所谓临床阈值，可以看到明显有一个正弦波样的曲线，标志着病人出现了急性发作。在急性发作达到顶峰的时候给予抗生素治疗，细菌负荷就会明显开始下降，也就是正弦波的降支。如果降到了临床阈值以下，病人的症状可以出现缓解，急性发作可以终止。
同时可以看到，用了三种抗生素治疗之后，病人的细菌负荷出现了三条曲线，抗生素1的治疗，病人的气道中细菌负荷下降的比较慢，也就是病人达到临床治愈和急性发作终止需要的时间比较长，相对来讲，复发发生的会比较快。抗生素治疗2对细菌负荷进行的抑制是速度居中，病人缓解的程度也是居中的，病人气道中细菌清除的程度也是居中的，距离下次复发的时间也是一个中位。治疗效果最好的是抗生素3，首先抗生素3使用之后病人的气道细菌负荷量下降比较快，很快达到了一个比较低的水平，所以病人治愈以后缓解的速度最快，而缓解时间最长，距离下次的复发时间也会越长，治疗效果也最好。
在一个AECOPD的治疗中，抗生素的治疗非常重要，治疗的目标是尽快控制病人的症状，尽量减少病人稳定期气道中的细菌负荷量，从而延长距离下次复发的时间间隔。
影响临床阈值水平的因素包括内在因素和外在因素。内在因素主要是病人的肺功能水平、吸烟数量、气道防御机制受损程度，以及病人是否合并疾病，比如高血压、糖尿病，还有病人是否存在气道高反应性和病人的年龄。外在因素包括感染的细菌种类、寒冷天气、空气质量，还有病人在稳定期和发作期的治疗是否规范。
综上所述，细菌负荷的阈值理论就是AECOPD病人必须是气道内存在最低的细菌负荷，其炎症反应的阈值足以引起急性加重的症状。由于不同修正因素的作用，不同病人的阈值可以各异，因此此阈值测定困难。调节阈值的因素包括内源性和外源性两类。
AECOPD是由于气道细菌引起的炎症过程，出现急性加重症状必然在气道内有最低细菌负荷。一个或多个修正因素将使不同病人出现急性加重所需要的细菌浓度不同，当修正因素很多时，急性加重所需要的细菌很低甚至为0（黏液性或非感染性急性加重）；相反，很少或没有修正因素，则需要高浓度的细菌负荷。AECOPD的发生是一个炎症过程，所以采用抗生素和激素联合治疗可能是有意义的。阈值理论可以解释AECOPD抗菌治疗效果上的差异，有助于澄清有关抗菌治疗价值的争议。积极、高效的抗菌治疗不仅迅速解除症状，而且可以有效降低细菌负荷，预防下一次的发作。
五、AECOPD治疗策略
（一）AECOPD抗菌治疗总体原则和要求
对于AECOPD的病人治疗要关注病人的短期预后，同时兼顾关注病人的长期预后，也就是2005年全球关于AECOPD治疗共识的主要目标。短期预后方面总体原则是需要迅速改善患者症状，改善肺功能。具体要求包括治愈/改善症状，加快病人的恢复速度，尽量减少或清除病人气道中的细菌负荷，减轻病人支气管炎症反应，改善病人的肺功能情况。长期预后的总体原则是应该减少AECOPD的发病次数，延长两次急性发作的间期。具体要求包括延长到下次急性发作的时间，延缓COPD进展，改善生活质量，减轻社会负担和整体经济负担。
（二）AECOPD的治疗
Ⅱ级AECOPD的病人一般需要住院治疗，可以给病人以下几方面的内容治疗：第一，支气管舒张剂，可以用短效β2激动剂和/或异丙托溴胺（雾化或 MDI＋储雾罐）。第二，给病人氧疗，氧疗的原则是长期的低流量吸氧。第三，同时可以给予病人糖皮质激素治疗，如果病人可以口服药，给予口服强的松龙30～40mg×10～14天；如果病人不能口服药以等效剂量静脉治疗14天。同时可以考虑给予病人物化或者是初储物罐的吸入激素治疗。长期吸入糖皮质激素的治疗有可能是COPD病人规范治疗中的一项。第四，Ⅱ级AECOPD病人抗生素治疗是必不可少的。
Ⅲ级AECOPD的患者需要重症监护治疗，具体的治疗包括：第一，氧疗，氧疗的原则依然是长期地流量吸氧；第二，同时注意给病人进行通气支持，如果有需要可以进行有创或无创的呼吸机治疗。第三，支气管扩张剂的治疗，与Ⅱ级AECOPD的治疗大致相同，短效β2激动剂和/或异丙托溴胺（雾化或 MDI＋储雾罐），但是要注意给予支气管扩张剂的同时要注意要吸入糖皮质激素。第四，口服和静脉糖皮质激素与Ⅱ级COPD的治疗基本相同。第五，抗生素的治疗也是必不可少的。
（三）AECOPD抗菌药物的应用指征
AECOPD病人抗菌治疗应用的指征，符合下面三条中的一条就需要用抗菌药物治疗：第一，COPD恶化，同时有下列3个主要症状-呼吸困难加重、痰量增加和脓痰增加；第二，COPD恶化，同时有2个主要症状，其中之一为脓痰增加；第三，COPD严重恶化，需机械通气治疗，包括无创和有创。一旦应用抗菌药物，疗程应该是3～7天。
（四）AECOPD抗菌治疗新策略
统计结果显示，在目前的治疗方案中，患者期望通过抗生素治疗，迅速缓解症状，延长没有急性发作的间期，同时希望抗菌素的副作用少。通过治疗增加病人重新处理日常琐事的能力，同时兼顾降低治疗费用。再有希望掌握合适的剂量。可以看到，病人首先的期望是迅速缓解症状，其次是延长病人AECOPD发作之间的间隔。
所以，在AECOPD抗菌治疗的新策略中要注意，应该符合GOLD的总体治疗原则，体现在减少AECOPD的发病次数，延长两次急性发作的间期，迅速改善患者症状，改善肺功能。同时尽量早期诊断并给与适当的抗菌药物进行治疗，从而减缓疾病进展，降低死亡率。
（五）AECOPD时严重程度分层、潜在的病原体和抗菌药物治疗
AECOPD发生的时候对病人进行严重程度分层，从而确定潜在的病原体，决定抗菌治疗策略。可以把病人分成以下三组：A组：一般是指轻度加重的病人，没有明显预后不良的危险因素，感染的病原体通常是流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌，还有其他的衣原体病毒等。B组：指的是中度加重的病人，可以伴有预后不良的危险因素。常见感染的病原体为A组的病原体加上耐药菌（包括产β-内酰胺酶、青霉素耐药的肺炎链球菌）和肠杆菌科的病菌（包括肺炎克雷伯菌、大肠杆菌、变形杆菌和肠杆菌等）。C组：指的是重度加重的病人，通常会伴有铜绿假单胞菌感染的危险因素。尤其要注意机械通气的病人铜绿假单胞菌的感染危险因素明显增加，感染的病原体通常是B组病原体加上铜绿假单胞菌。
在考虑三组病人相应的病原体的之后，要兼顾这些病原体，决定抗菌药物治疗的策略。对于A组的病人首先选择口服药物治疗，如果病人只有一项主要症状，通常不需要接受抗菌药物治疗，但如果有指征，比如出现脓性痰，可应用β-内酰胺类的抗生素，如青霉素、氨卡西林、阿莫西林，还可应用四环素或者磺胺增效剂／磺胺甲噻二唑。对于B组的病人也就是中度加重伴有预后不良的危险因素，首先要考虑口服药物治疗，可以给予β-内酰胺类，同时要用β-内酰胺酶抑制剂，如复方阿莫西林。对于C组的病人，要考虑伴有铜绿假单胞菌感染的危险因素，使用的抗生素应该是氟喹诺酮类的药物，包括环丙沙星、左氧氟沙星，注意应该使用大剂量的左氧氟沙星。
A组病人通常口服抗生素治疗就可以，不需要静脉注射治疗药物。而B组是中度加重的病人，要考虑给予病人静脉注射治疗药物，静脉注射选择的药物可以是β-内酰胺类，同用β-内酰胺酶抑制剂，比如复方阿莫西林，阿莫西林和舒巴坦的复方制剂，还可以选择第二、三代的头孢菌素类药物和氟喹诺酮类的药物，包括左氧氟沙星和莫西沙星进行静脉注射。C组为重度加重的病人，且伴有铜绿假单胞菌感染的危险因素。如果使用抗生素治疗，一般是采用静脉注射的给药途径。抗生素的选择应该是氟喹诺酮类，或者是具有抗铜绿假单胞菌活性的β-内酰胺类的抗生素，可以同时使用氨基糖苷的抗生素。氟喹诺酮指的是环丙沙星和左氧氟沙星，注意使用左氧氟沙星要大剂量的使用。
六、AECOPD的预后
经常恶化的COPD患者，首先出现的可能是气道炎症更加显著，所以病人的肺功能下降速度会更快，从而病人生活质量会更差，最后病人死亡率会更高。 

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