拉莫三嗪治疗双相障碍.pdf

综述 拉莫三嗪治疗双相障碍汪春运【关键词】拉莫三嗪;双相情感性障碍;不良反应;药动学;药物相互作用中图分类号:R749.4 文献标识码:A 文章编号:100926574(2007)0320227203 拉莫三嗪(Lamotrigine)可使情绪低落正常化,改善双相抑郁较突出;而老一代心境稳定剂(锂、卡马西平和丙戊酸钠)和某些新一代抗精神病药可使情感高涨正常化,改善躁狂或轻躁狂较突出。本文拟综述拉莫三嗪治疗双相障碍的进展。1 双相情感障碍1.1 躁狂症 当Na+通道打开时,Na+进入细胞,细胞去极化,引起儿茶酚胺释放,其中去甲肾上腺素(NE)激动受体,受体经腺苷酸环化酶而促进环-磷酸腺苷合成,当该功能亢进时,可引起失眠和躁狂1。1.2 拉莫三嗪阻断钠通道2-4,抑制NE释放,故能治疗躁狂5。Berk等给躁狂症患者分别使用拉莫三嗪100 mg/d(N=15)、奥氮平(N=15)和碳酸锂800 mg/d(N=15)治疗4周,3组均有效,且无显著差异。1.3 双相抑郁 抑郁症患者的五羟色胺和多巴胺能低下,受体超敏。拉莫三嗪抑制五羟色胺回收3,增加多巴胺能,使受体脱敏,抗抑郁。Calabrese等对195例门诊双相 型抑郁患者单用拉莫三嗪50200 mg/d(N=129)或安慰剂(N=66)治疗7周,结果发现:拉莫三嗪的效果优于安慰剂,其中200 mg/d组(n=63)3周即显效,而50mg/d组(n=66)7周才显效6。最近,美国精神病协会指导将锂或拉莫三嗪推荐为急性双相抑郁的一线治疗7。1.4 比丙戊酸钠 在抗抽搐药中,丙戊酸钠和拉莫三嗪治疗双相障碍效果最明显,其中丙戊酸钠对躁狂效果最好,双相维持期效果不太好,双相抑郁效果最差;而拉莫三嗪对双相维持期效果最好,双相抑郁效果不太好,躁狂效果最差9。1.5 改善认知 认知功能只要稍有损害,就能降低工作能力、社交互动和创造性,引起服药不依从。快速循环发作时认知损害较多,其中抑郁比躁狂/轻躁狂/混合发作的认知损害为多。拉莫三嗪治疗双相患者,可改善医学结果研究认知量表分近80%,改善AB-神经病评定量表分50%以上。拉莫三嗪改善抑郁发作可能解释其认知改善10。作者单位:210029南京医科大学附属脑科医院2 难治性双相情感障碍2.1 难治性双相障碍 Sparn等给16例心境稳定剂难治的双相障碍患者(9例抑郁症,6例混合状态,1例躁狂症)联合拉莫三嗪50250 mg/d,结果8例(50%)显效。2.2 难治性快速循环 Fatemi等对5例难治性快速循环女性用拉莫三嗪(平均185 mg/d)联合心境稳定剂或抗抑郁药治疗8个月,4例明显改善。3 双相障碍的维持治疗3.1 快速循环 Calabrese给目前心境正常或正在心境发作的快速循环双相障碍患者用6周时间将拉莫三嗪逐渐增至200 mg/d,然后将182例患者随机分配服拉莫三嗪或安慰剂达26周。首次分析发现,拉莫三嗪组需要添加药物治疗的时间与安慰剂无显著差异,即拉莫三嗪单一治疗无效。二次分析发现,拉莫三嗪对快速循环双相 型障碍患者有某些疗效11。3.2 双相障碍 Calabrese等(2003)对最近抑郁发作的双相 型患者随机分配服3种药物维持治疗,221例患者服拉莫三嗪(50、200或400 mg/d),121例服锂(血锂0.81.1 mEq/L),121例服安慰剂,观察1.5年。首次分析发现,锂和拉莫三嗪在延缓心境发作方面优于安慰剂。二次分析发现,锂在延缓躁狂或轻躁狂发作方面优于安慰剂,而拉莫三嗪在延缓抑郁发作方面优于安慰剂11-12。由于拉莫三嗪对双相维持期效果好7。美国粮食药物管理局于2003年已批准拉莫三嗪用于成人双相障碍患者的维持治疗3,8。4 拟多巴胺能不良反应4.1 焦虑和失眠 谷氨酸神经元能抑制多巴胺能神经元,拉莫三嗪抗谷氨酸能,引起多巴胺能脱抑制性释放。该效应白天可致焦虑、激惹、幻觉和攻击,晚间可致失眠(10%)2和多梦。4.2 消化道症状 拉莫三嗪增加多巴胺能,而多巴胺能增加可引起恶心(14%)2、呕吐和腹泻8。4.3 改善性功能 增加多巴胺能可增加性欲,拉莫三嗪增加多巴胺能,理论上能增加性欲,即使拉莫三嗪还有抗谷氨酸能,导致镇静效应,其性功能障碍率也不足1%。4.4 体重减轻 恶心可引起厌食,拉莫三嗪的失眠722神经疾病与精神卫生2007年第7卷第3期加厌食效应可引起体重减轻。肥胖患者(体重指数30 kg/m2)服拉莫三嗪后,可减轻体重3公斤。4.5 自杀 失眠者倾向自杀率增高。拉莫三嗪可引起失眠,其年自杀未遂率比安慰剂稍高(1.8%1.1%)。而年自杀完成率与安慰剂类似(0.7%0.6%)。5 阻断钠通道的不良反应谷氨酸为兴奋性神经递质,可改善警醒和认知;GABA为抑制性神经递质,可抑制警醒和认知。当拉莫三嗪阻断钠通道时,可抑制谷氨酸释放2,促进GABA释放3,13,引起镇静和认知障碍。5.1 镇静 镇静可引起思睡,依次导致头痛、头昏、眩晕、共济失调、复视2、体重增加和性功能障碍8。临床研究表明,拉莫三嗪比安慰剂为多的不良反应只是头痛和皮疹3。5.2 认知效应 拉莫三嗪对有癫痫样活动的神经元阻断钠通道效应很强,而对静止膜电位和低频度燃烧的神经元阻断钠通道效应影响很小3,故镇静效应轻,基本无认知障碍14。5.3 比托吡酯的认知效应 拉莫三嗪的认知损害比托吡酯轻。给健康志愿者服拉莫三嗪3.5 mg/(kgd),n=12、加巴贲丁17 mg/(kgd),n=6和托吡酯2.8 mg/(kgd),n=6 ,发现急性期服拉莫三嗪或加巴贲丁时,其言语流畅性和保持注意的操作能力比服托吡酯为好;到服药2和4周时,服拉莫三嗪已渐增至7.1 mg/(kgd)或加巴贲丁增至35 mg/(kgd)的保持注意力和复杂视觉运动速度还是比服托吡酯增至5.7 mg/(kgd)为好5。6 皮疹6.1 特征 服拉莫三嗪的皮疹率为10%,而服安慰剂的皮疹率仅为6%3,如联合丙戊酸钠,则高达19%。16岁以下儿童、起始量较高和增量较快均能增加皮疹率2,8。多在服药头2月内发生,以第2周为最高,女性比男性易感3。表现为斑丘疹,可伴发热、淋巴结病、颜面水肿、血液和肝功能异常。此时应立即停药2,停药后皮疹消失。6.2 史蒂文斯-约翰逊综合征 最初调查曾报道过1例史蒂文斯-约翰逊综合征,但葛兰素史克制药公司的双相试验中未发现该综合征3。该综合征表现为严重的多形性红斑,亦称多形糜烂性红斑或多形性渗出性红斑,其损害可能累及口、肛门和生殖器黏膜,伴有头痛、发热、不适、衰竭、关节痛和结膜炎,严重时可致死亡。6.3 毒性上皮坏死溶解(莱尔综合征)拉莫三嗪罕见引起该综合征,开始有疼痛和压痛,第2天表皮开始松解,产生空隙,空隙中形成积液。出现大泡。停药后多数患者恢复,部分患者留下斑痕,罕见死亡。6.4 预防 在出现皮疹、病毒综合征或牛痘接种2周内,不要服用拉莫三嗪。在服拉莫三嗪头3月内,避免服用其他新型药物和新型食物,避免使用新型整容调节剂、除臭剂、组织软化剂,避免晒伤或接触常青藤/橡树,以降低皮疹率。Calabrese等整理了葛兰素史克制药公司所有的对照和开放标签双相或单相障碍试验,发现严重皮疹(史蒂文斯-约翰逊综合征和毒性上皮坏死溶解)在拉莫三嗪组为0,安慰剂组为0.1%,强调严格遵守剂量指导原则,可使严重皮疹率降至最低3。7 机制不清的效应7.1 血液 拉莫三嗪可引起红细胞、白细胞和血小板减少,罕见引起再生障碍性贫血和粒细胞缺乏症。7.2 肝脏 罕见有肝功能障碍(包括肝功能衰竭)的报告,这种肝功能异常常与过敏反应相关联。7.3 其他 拉莫三嗪还能引起眼球震颤、抽搐、锥体外系反应、舞蹈病和手足徐动症、加重原有的帕金森氏症、结膜炎、鼻炎、背痛和瘙痒。8 妊娠和哺乳8.1 器官畸形 拉莫三嗪在体外抑制二氢叶酸还原酶,理论上能抑制叶酸代谢,引起畸形危险8,葛兰素史克制药公司登记了服拉莫三嗪的妊娠妇女,到2003年9月30日为止,登记了1 081例,其中693例已分娩,9例新生儿有重性缺陷,致畸率为2%,与普通人群(2%4%)相似15。目前,拉莫三嗪已被归为C类妊娠药物8,即妊娠期服药物危险性不能被排除。8.2 神经行为畸形 23例妊娠妇女服拉莫三嗪,随访其所生婴儿12个月,发现他们的发育并无明显异常15。8.3 新生儿毒性 拉莫三嗪经葡萄糖醛酸代谢,这一过程在胎儿和新生儿尚未发育成熟,故在新生儿出生后72 h内,婴儿的拉莫三嗪血药浓度比脐带血浓度仅少25%15。人们担心,接触拉莫三嗪的新生儿会引起肝功能损害和皮疹。8.4 用法 2个研究发现,妊娠期服拉莫三嗪的清除率显著增加,血浆浓度降低,故在妊娠期需要增量;分娩后清除率恢复正常,故产后需要减至正常剂量15。8.5 哺乳 拉莫三嗪能分泌入乳汁,其乳汁/血浆之比为0.61。哺乳婴儿(n=10)的血清浓度为母体血清浓度的30%,且未见明显不良反应15。9 药动学特征和用法9.1 吸收 口服拉莫三嗪后1.44.8 h(记作3 h)达峰浓度,进食后达峰时间稍迟,但不影响生物利用度。生物利用度为98%,剂量与血浆浓度有线形关系,治疗范围13 mg/ml,但血浆浓度与功效或毒性的关系尚未证实3。9.2 转运 拉莫三嗪的蛋白结合率为55%2。蛋白结合率越低,其他药物就越难通过竞争蛋白结合822Nervous Diseases and Mental Health,2007,Vol.7,No.3位点而影响其游离浓度。苯妥英、苯巴比妥或丙戊酸钠在治疗浓度时均不改变拉莫三嗪的血浆蛋白结合率。同样,拉莫三嗪也不影响卡马西平、苯妥英或苯巴比妥的血浆蛋白结合率3。9.3 代谢和排泄 拉莫三嗪主要是经肝脏结合葡萄糖醛酸,代谢为无活性的2-N-葡萄糖醛酸轭合物,然后经尿排泄。给6例健康志愿者口服14C标记的拉莫三嗪240 mg后,94%的经尿排出,2%的经粪排泄3。9.4代谢和排泄损害 肝、肾功能损害者应减量2/43/4。其中中度肝损害者减量2/4,重度肝损害者减量3/4,正常志愿者的拉莫三嗪血浆半衰期为26h3,而慢性肾功能衰竭者则为43 h,故肾功能衰竭者用量宜小。9.5 联合用药 拉莫三嗪的半衰期为2535 h(记作30 h)。如果拉莫三嗪联合卡马西平或苯妥英,则半衰期缩短至14 h(记作0.5 d)2,如联合丙戊酸钠,则延长至70 h(记作3 d)2。9.6 增量法 由于有皮疹危险性,故拉莫三嗪的用法应严格遵守剂量指导原则8。对双相障碍患者来说,拉莫三嗪开始服25 mg/d达2周3,然后加至50 mg/d达2周,然后每周增加50 mg/d,直至治疗量200 mg/d,最大推荐剂量500 mg/d8。50 mg/d以上时应分2次服用,老人的拉莫三嗪药动学与年轻人无区别,故无需特殊的增量方案。9.7 中断和再用 如需停药,拉莫三嗪需在2周内逐渐中断,主要是担心停药性癫痫发作。当中断拉莫三嗪5 d以上时,如需再服,需按增量法重新开始,否则会增加史蒂文斯-约翰逊综合征发生率8。10 药物相互作用10.1 锂 拉莫三嗪对精神药物无明显影响,包括对锂无明显影响,故拉莫三嗪与锂联用时较安全。10.2 丙戊酸钠 丙戊酸钠因能抑制肝脏葡萄糖醛酸化2,故能升高拉莫三嗪血药浓度达1倍8。故当拉莫三嗪联合丙戊酸钠时,拉莫三嗪只能用到治疗量的1/28。具体用法是:开始12.5 mg/d达2周3,然后加至25 mg/d达2周,5周后加至50 mg/d,6周后加至100 mg/d。当拉莫三嗪治疗稳定后,如需撤除丙戊酸钠。如拉莫三嗪当时为100 mg/d,第1周应加至150 mg/d,第2周应加至200 mg/d。10.3 卡马西平 卡马西平能诱导肝药酶,降低拉莫三嗪血药浓度至1/2。故当拉莫三嗪联合卡马西平时,拉莫三嗪应用到治疗量的1倍8。具体用法是:开始50 mg/d达2周,然后加至100mg/d达2周,5周后加至200 mg/d,6周后加至300mg/d,7周后加至400 mg/d。当拉莫三嗪治疗稳定后,如需撤除卡马西平时,拉莫三嗪先维持400 mg/d,第2周减至300 mg/d,第3周减至200 mg/d。拉莫三嗪与卡马西平还有药效学相互作用。卡马西平加服拉莫三嗪后,可引起头痛、头晕、视力模糊、复视、恶心和共济失调反应,可能是拉莫三嗪增加了卡马西平的环氧化物浓度所致3,减少卡马西平剂量后消失。10.4 其他抗抽搐药 苯妥英、苯巴比妥和扑痫酮(primidone)诱导肝药酶,增强拉莫三嗪清除100%以上,缩短拉莫三嗪半衰期50%以上3,故拉莫三嗪与这些药物联用时,也需增量。10.5 口服避孕药 拉莫三嗪不降低口服避孕药的疗效。反过来,口服避孕药可降低拉莫三嗪血浆浓度达41%64%,(记作50%)3,故此时拉莫三嗪需要增量。参 考 文 献1Stahl SM.Psychopharmacology of anticonvulsants:do all anti2convulsants have the same mechanism of action?J.J ClinPsychiatry,2004,65(2):149-150.2Schachter SC.EpilepsyJ.Neurologic Clin,2001,19(1):57-78.3Hahn CG,Gyulai L,Baldassano CF,et al.The current un2derstanding of lamotrigine as a mood stabilizerJ.J Clin Psy2chiatry,2004,65(6):791-804.4Stahl SM.Mechanism of action of voltage sensitive sodium channelmodulatorsJ.J Clin Psychiatry,2004,65(7):894-895.5Goldberg J F,Burdick KE.Cognitive side effects of anticonvul2santsJ.J Clin Psychiatry,2001,62(Suppl 14):27-33.6 Segraves RT.Female sexual disorders:psychiatric aspectsJ.Can J Psychiatry,2002,47(5):419-425.7Goodwin,Bowden CL,Calabrese JR,et al.A pooled analysisof 2 placebo-controlled 18-month trial of lamotrigine andlithium maintenance in bipolardisorderJ.J Clin Psychia2try,2004,65(3):432-441.8 Ketter TA,Wang PW,Nowakowska C.New medicationtreatment options for bipolar disorders J.Acta PsychiatScand,2004,110(Suppl 422):18-33.9Stahl SM.Anticonvulsants as mood stabilizers and adjuncts toantipsychotics:valproate,lamotrigine,carbamazepine and ox2carbazepine and actions at voltage-gated sodium channelsJ.J Clin Psychiatry,2004,65(6):738-739.10Khan A,Ginsberg LD,Asnis GM,et al.Effect of lamotrigineon cognitive complaints in patients with bipolardisorderJ.J Clin Psychiatry,2004,65(11):1 483-1 490.11Ghaemi SN,Pardo TB,Hsu DJ.Strategies for preventing therecurrence of bipolar disorderJ.J Clin Psychiatry,2004,65(Suppl 10):16-23.12Calabrese JR,Kasper S,Johnson G,et al.International con2sensus group on bipolardepression treatment guidelinesJ.J Clin Psychiatry,2004,65(4):569-579.13 Stahl SM.Anticonvulsant as anxiolytics,part 1:tiagabingand other anticonvulsants with actions on GABAJ.J ClinPsychiatry,2004,65(3):291-292.14Swann AC.Major system toxicities and side effects of anticon2vulsantsJ.J Clin Psychiatry,2001,62(Suppl 14):16-21.15Ernst CL,Goldberg JF.The reproductive safety profile of moodstabilizers.atypical antipsychotics,and broad-spectrum psycho2tropicsJ.J Clin Psychiatry,2002,63(Suppl 4):42-55.(收稿日期:2007202209)922神经疾病与精神卫生2007年第7卷第3期