系统性血管炎合并肾小球膜性病变.pdf

作者单位南京军区南京总医院 全军肾脏病研究所(南京,210002)2011年版权归 肾脏病与透析肾移植杂志 编辑部所有系统性血管炎合并肾小球膜性病变章海涛 陈惠萍 程 震 黄高渊 邓康平 刘志红 摘 要 目的:了解系统性血管炎合并肾小球膜性病变患者的临床病理特征。方法:收集符合上述要求的4例住院患者,分析临床及肾活检病理资料。结果:4例患者均符合系统性血管炎的诊断标准,其中2例抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)阳性MPO2ANCA(EL ISA法)和P2ANCA(荧光法);2例临床符合急进性肾炎综合征,4例患者除血尿外,均存在肾病性蛋白尿(其中3例为超大量蛋白尿)、低蛋白血症,3例血清肌酐升高;肾活检组织学除见肾小球新月体、袢坏死等血管炎性病变外,还存在肾小球膜性病变;IgG亚型分析提示继发性膜性病变。2例患者经积极免疫抑制剂治疗后,血尿减少,ANCA滴度下降,2例未积极治疗者,1例肾功能缓慢进展,1例进入维持性血液透析。结论:系统性血管炎合并肾小球膜性病变的诊断需要依赖肾活检,预后与是否积极治疗相关。其发病机制有待于进一步深入研究。关键词 系统性血管炎 膜性病变 肾活检 免疫抑制剂System ic vasculitis combined with membranous nephropathyZHANG Hai2tao,CHEN Hui2ping,CHEN Zheng,HUANG Gao2yuan,DENG Kang2ping,LIU Zhi2hongResearch Institute of Nephrology,Jinling Hospital,Nanjing University School of M edicine,Nanjing210002,ChinaABSTRACTObjective:To investigate the clinical and histological features in systemic vasculitis patients combinedwith membranous nephropathy.M ethodology:The clinical data and histological features of four patients in hospitalwereanalyzed.Results:Theywere three males and one female with the age of 39 to 73 years old.All of them were in accordwith the diagnosis of systemic vasculitis.Among them,2 caseswere serum MPO2ANCA and P2ANCA positive,and 2 caseswere as rapidly progressive glomerulonephritis.All patients had nephrotic syndrome(3 had massive proteinuria)except forlarge micro2hematuria.3hadelevatedserumcreatinine(SCr).Renalbiopsyspeci menrevealednecrotizingglomerulonephritiswith crescent formation,and subepithelial electron2dense depositswere detected by electron microscopy.Subtype IgG analysisprefered the secondarymembranous glomerulonephropathy.2 patients had significantly i mprovementofhematuria and ANCA titerwith immunosuppressive therapy.But those who didnt receive active treatment,1 had increasedSCr and 1 entered ESRD.Conclusion:Systemic vasculitis with membranous nephropathy was rare coincidence.Thediagnosis depended on renal biopsy.Key wordssystemic vasculitismembranous glomerulonephropathyrenal biopsyi mmunosuppressor 系统性血管炎是临床上常见的继发性肾脏疾病,老年患者多见,其中以微型多动脉炎(MPA)、Wegener肉芽肿(WG)和Churg2Strauss综合征(CSS)居多,疾病活动期抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)阳性,故又称ANCA相关性血管炎(ANCA associated vasculitis,AAV)。少数患者血清ANCA检测阴性。肾脏受累的组织学特征包括节段坏死性肾小球肾炎及新月体形成;免疫荧光检查无免疫复合物沉积。临床表现为中等量的尿蛋白,但血尿突出,甚至出现肉眼血尿,伴进行性肾功能减退。近年有作者报告AAV患者除肾小球节段坏死性病变外,还存在肾小球膜性病变1,2。本文回顾性分析4例系统性血管炎合并肾小球膜性病变患者的临床病理资料。对象和方法病例选择 2006年4月至2010年10月间,因肾脏病收住本院患者中,根据临床表现、实验室检查81J NephrolDialy TransplantVol.20No.1Feb.2011及肾穿刺结果符合系统性血管炎的表现,同时组织病理学上可以见到肾小球膜性病变患者共4例,排除系统性红斑狼疮(SLE),乙型或丙型肝炎病毒感染,恶性肿瘤及甲状腺相关性疾病等。临床观察指标 首发症状,肾外损害,肾脏损害的症状、体征,血常规、肝肾功能、24小时尿蛋白定量、尿沉渣、肾小管功能检查,血清ANCA、抗GBM抗体、自身抗体及肾脏B超检查等。采用间接免疫荧光法(IF)(试剂购自欧盟,德国)检测P2ANCA和C2ANCA,EL ISA法(试剂购自欧盟,德国)检测MPO2ANCA和PR32ANCA。肾活检病理 4例患者均在B超引导下行经皮肾穿刺活检术。光镜组织经10%甲醛固定、石蜡包埋后连续切片,厚度115m,常规行苏木素 2 伊红(HE)、过碘酸Shiff(PAS)、过碘酸六胺银(PAS M)和Masson三色染色;肾组织免疫荧光采用直接法,冰冻切片厚度4m,行IgG、IgA、Ig M、C3、C1q和Fibrin染色,观察免疫球蛋白和补体沉积的部位和强度;采用间接荧光法检测IgG亚型,一抗为鼠抗人的IgG亚型,二抗为荧光素标记的兔抗人IgG;电镜组织以3175%冷茂二醛固定,1%四氧化锇后固定,7080 nm超薄切片,醋酸铀、柠檬酸铅双染色,置于Hitachi7500透射电子显微镜下观察。结 果一般资料 4例患者中男性3例,女性1例,年龄3973岁(平均61101511岁);病程2周至9月(平均313410月)。诱因 患者的发病诱因分别为长期服中药史、感染、长期口服“止痛粉”(阿司匹林、咖啡因、对乙酰氨基酚等)及油漆、有机溶剂接触史(表1)。首发症状 浮肿、尿检异常为全部患者的首发症状,其中2例符合急进性肾炎诊断标准。肾外损害 肾外受累的临床表现包括:不明原因头痛(2例),贫血(3例),肺部病变(间质性肺炎和肺咯血),副鼻窦炎症,上消化道症状,单侧白内障等。肾脏损害临床表现 肾脏损害临床表现见表1。其中3例患者存在血压高,3例患者就诊时血清肌肝(SCr)即升高(范围1361162411mol/L),B超检查证实4例患者肾脏体积均无缩小。(表1)。3例患者存在超大量蛋白尿(尿蛋白定量 5g/24h),其中尿蛋白定量最高者达1614 g/24h,尿蛋白免化分析提示大分子蛋白为主;除例1外,余患者血尿突出,其中2例持续性肉眼血尿;肾小管功能损害者占75%(3例)(表2)。2例ANCA阳性者MPO2ANCA浓度为18717RU/ml和17616 RU/ml,P2ANCA滴度为180和1160。2例AECA阳性(滴度140)。其他检查如抗G BM抗体、ANA、ds2DNA等均阴性,补体均正常(表1)。例3肿瘤标记物升高,CA125 264 I U/ml(正常值035 I U/ml),CA1929 7812 I U/ml(正常值037I U/ml),CA242 2511 I U/ml(正常值020 I U/ml),Cyfra2121 412 ng/ml(正常值0 ng/ml),但行全身搜寻未找到肿瘤病灶,PET2CT检查亦未发现异常;例2合并感染血清铁蛋白偏高。表1 系统性血管炎合并肾小球膜性病变患者的临床特征性别年龄(岁)病程诱因既往免疫抑制剂治疗高血压蛋白定量(g/d)RBC计数(万/ml)白蛋白(g/L)SCr(mol/L)双肾体积(左/右长径mm)肾外症状治疗方案随访时间随访结局例1女659月中药无有61614502217618108/107贫血、头痛、心前区疼痛T W+保肾3年肌酐倍增例2男733月感染起病后曾予激素及MMF治疗有5肉眼血尿2262411111/108肺部病变、房室传导阻滞、贫血丙球+小剂量CTX冲击3月维持性血透例3男672周止痛剂无有12肉眼血尿2513611111/105上消化道症状、头痛、间质性肺炎、贫血、右眼白内障MP(115g)+MMF+FK5062月ANCA转阴,SCr正常,无肉眼血尿例4男393周长期接触油漆无无24400600267017112/106左鼻窦炎MP(115g)+CTX冲击2月血尿减少,ANCA下降T W:雷公藤多苷;MP:甲泼尼龙;MMF:霉酚酸酯;FK506:普乐可复;CTX:环磷酰胺91肾脏病与透析肾移植杂志 第20卷 第1期 2011年2月 表2 系统性血管炎合并肾小球膜性病变患者的实验室检查MPO2ANCA(RU/ml)P2ANCAAECA抗GBM抗体ANA ds DNA补体C3下降补体C4下降循环内皮(个/ml)VCAM(ng/ml)Thrombo2modulin(ng/ml)VWFE2selection(ng/ml)例1阴性阴性140阴性阴性阴性无无221092181015NDND例2阴性阴性ND阴性阴性阴性无无13115911101322217%ND例318717180140阴性阴性阴性无无2523411161923910%18613例4176161160阴性阴性阴性阴性无无30167910111814619%3016正常范围:补体C3 018118 g/L,补体C4 011014 g/L,循环内皮细胞20个/ml,VCAM 3001 000 ng/ml,thrombomodulin 3115518 ng/ml,VWF 200%,E2selection 3565 ng/ml;ND:No data 肾脏病理 全部患者均行肾活检,光镜检查证实除肾小球除存在细胞性新月体外(1215%52%),还见毛细血管袢坏死(3例),球内浸润细胞(图1、2)和较重的肾小管间质病变(例1以慢性病变为主),2例间质血管纤维素样坏死。PAS M和Masson三色染色全部患者均见上皮侧嗜复红物沉积,电镜下观察证实肾小球基膜膜上大量中 2 高电子密度的致密物沉积,其间“钉突”形成(图3)。免疫荧光检查证实4例患者均见沿肾小球毛细血管袢分布的免疫球蛋白和补体沉积,以IgG和C3沉积为主(图4),Fibrin阳性;肾组织IgG亚型染色证实有多种IgG沉积(表3)。表3 系统性血管炎合并肾小球膜性病变患者的肾组织病理特点组织学细胞性新月体毛细血管袢坏死毛细血管袢节段瘢痕肾小球内浸润细胞超微结构电子致密物沉积及部位免疫荧光IgG亚型IgGIg MIgAC3C1qFibrinIgG1IgG2IgG3IgG4例11215%无无35/球肾小球,上皮侧+阴性+阴性+例25210%多处多处5210/球肾小球,节段基膜中+阴性阴性+阴性阳性阴性阴性阴性+例32918%多处多处CD68高上皮侧,系膜区+阴性阴性+阳性+阴性+例41215%2处有无上皮侧,系膜区+阴性+阴性节段阳性+阴性 随访治疗 随访观察2月至3年(表1)。其中2例(例3、例4)经大剂量甲泼尼龙冲击及免疫抑制剂积极治疗后,血尿减少,MPO2ANCA滴度下降(例1MPO2ANCA转阴),但蛋白尿未缓解。例2起病后曾予激素(60 mg/d)及霉酚酸酯(115 g/d)治疗,因合并肺部真菌感染和糖尿病而减量,2月后加用丙球(20g/d5天)、小剂量CTX冲击(014g/次 6次)治疗,肉眼血尿消失,但SCr仍然逐渐升高,3月后进入维持性血液透析。例1予双倍雷公藤多苷及保肾治疗,肾功能缓慢进展,3年后SCr倍增。讨 论系统性血管炎合并膜性病变的临床特点 系统性血管炎合并合并肾小球膜性病变的临床报道不多,迄今仅约30余例,多数血管炎为ANCA相关性血管炎,以个案报道居多3-9。有文献统计这类患者在膜性肾病(MN)患者中约占415%2,临床上不仅存在系统性血管炎的症状,还有MN的特点。AAV合并肾小球膜性病变的患者多数存在肾外症状,Nasr等1报道的目前最多患者,14例中6例存在肾外血管炎的临床表现,包括肺部结节、肺出血、鼻窦炎、鼻出血、葡萄膜炎、消化道出血等症状。本文报道的4例患者均有肾外受损证据,包括神经系统、消化道、肺部和鼻窦、眼部等病变,符合系统性血管炎的诊断。肾脏损害除了血尿突出、SCr升高等外,还存在大量蛋白尿。Nasr等1报道的14例患者尿蛋白定量平均615 g/d,肾病综合症比例高达69%。而一02J NephrolDialy TransplantVol.20No.1Feb.2011般系统性血管炎患者蛋白尿常少至中等量,肾病综合征者仅占7%20%10。本文报道的4例患者均存在肾病性蛋白尿,其中3例为超大量的蛋白尿,肾病综合征100%。血清ANCA检查诊断AAV、判断血管炎是否活动具有重要意义。Nasr等1 报道的14例患者中13例IF2ANCA阳性,以P2ANCA为主;90%患者EL ISA检测阳性,以MPO2ANCA为主。然而,部分系统血管炎患者血清ANCA也可以阴性。Tes等2 报道的9例患者行ANCA检查,仅4例阳性(P2ANCA和C2ANCA各2例)。我们的两例患者尽管临床表现及病理特征均支持系统性血管炎的诊断,但ANCA也阴性,分析这两例患者的病程较另两例患者长,可能与治疗过程中使用免疫抑制剂治疗相关,也可能患者病情处于相对静止时期。因为ANCA除对疾病有诊断意义外,其消涨还反应疾病的活动性。多数血管炎患者起病隐匿,反复发作,容易出现肾功能不全,因此,当确诊时已存在慢性肾功能不全,B超检查则双肾结构不清,体积缩小。当AAV合并肾小球膜性病变时,肾脏体积通常偏大,这可能与患者存在大量蛋白尿、低蛋白血症造成的所谓“肾脏肿胀”相关。系统性血管炎合并膜性病变的病理学特点 系统性血管炎合并肾小球膜性病变确诊仍需依靠肾活检。AAV组织学特点为节段坏死性肾小球肾炎伴袢坏死、新月体形成,间质浸润细胞或间质血管纤维素样坏死10。免疫荧光通常无或强度较弱的免疫球蛋白或补体沉积,因此又称之“寡免疫复合物性”新月体性肾炎。然而合并肾小球膜性病变时,肾小球毛细血管外周袢则见到IgG或补体呈颗粒状沉积,电镜观察肾小球基膜膜上有电子致密物沉积,这些均符合肾小球膜性病变的特点。多数文献报道AAV合并的肾小球膜性病变为继发性3。我们以往通过IgG亚型分析鉴别原发性和继发性MN11,证实特发性MN肾组织沉积的IgG以IgG4亚型为主,而继发性MN(如V型狼疮性肾炎)则以IgG1亚型为主11-13。本文4例患者均行IgG亚型检查,仅1例以IgG4沉积为主,另3例以IgG1沉积为主,因此高度考虑膜性病变为继发性,虽然排除了自身免疫性疾病、甲状腺疾病、肿瘤及肝炎等疾病,但确切病因尚不清楚。系统性血管炎合并肾小球膜性病变是血管炎和膜性病变这两种病变同时存在?还是同一病因导致的?尚无肯定答案。多数文献报道膜性病变和血管炎病变同时诊断1,2,也有作者先诊断MN,再发现血管炎;亦有先确诊血管炎,因存在不符合一般血管炎的临床表现(如大量蛋白尿),行肾活检方证实合并存在MN1。尽管我们的病例在肾活检时同时诊断血管炎和肾小球膜性病变,但仔细追溯病史,其血管炎的临床表现在此之前即存在,然当时临床表现不典型,当发生大量蛋白尿或肾功能异常时行肾活检才确诊两种病变并存。12肾脏病与透析肾移植杂志 第20卷 第1期 2011年2月 系统性血管炎合并膜性病变的预后及治疗 血管炎合并膜性病变患者临床预后与转归不同于单纯的血管炎病变或MN。MN患者10年内进入终末期肾脏病(ESRD)仅占20%30%13,而AAV合并MN患者临床进展更快,多数表现为肾功能进行性减退,尿蛋白持续不缓解,半数以上进入ESRD或肾脏替代治疗1,2。Tse等2 观察的10例患者,随访315年仅一半病情稳定(3例肾功能改善,2例肾功能稳定),2例接受替代治疗,3例死亡。文献报道此类患者预后不佳,一方面与病例数较少有关,另一方面与是否积极采用免疫抑制剂治疗相关。部分系统性血管炎的患者因年龄较大,合并症较多,未能及时治疗,导致预后不佳。Nasr等1 观察了13例积极治疗的患者,多采用激素及环磷酰胺治疗,随访2413月,5例肾功能稳定或改善,7例进入ESRD。免疫抑制剂治疗不仅针对系统性血管炎,对MN亦有效。我们的患者中,经积极治疗的2例患者短期内病情明显改善,虽然尿蛋白未缓解,但血尿减少、肾功能改善、ANCA滴度下降。1例患者由于合并感染未积极治疗,进入维持性血透治疗。因此,我们主张对这类患者应尽早积极采用予免疫抑制剂治疗。由于本文观察例数较少,时间较短,对于这类患者的疗效评判及预后仍需长期观察。小结:系统性血管炎合并肾小球膜性病变临床上较少见。对于临床诊断系统性血管炎,同时出现大量蛋白尿或存在肾病综合征的患者,应及早行肾活检,明确是否合并肾小球膜性病变。一旦确诊,应早期积极采用免疫抑制剂治疗,避免合并症,有利于改善预后。这类疾病的发病机制仍需进一步探讨。参考文献1Nasr SH,Said S M,Valeri AM,et al.Membranous glomerulonephritiswith ANCA2associated necrotizing and crescentic glomerulonephritis.Clin J Am Soc Nephrol,2009,4(2):299-308.2Tse WY,Howie AJ,Adu D,etal.Associationofvasculiticglomerulonephritis with membranous nephropathy:a report of 10cases.NephrolDial Transplant,1997,12(5):1017-1027.3YoshimuraA.MPOANCA2relatednephritisassociatedwithmembranous glomerulonephropathy.Intern Med,2005,44(8):779-780.4Jabur WL,SaeedHM.ANCA2positivepauci2immunerapidlyprogressive glomerulonephritis and the nephrotic syndrome.Saudi JKidneyDis Transpl,2010,21(3):526-530.5Suwabe T,Ubara Y,Tagami T,et al.Membranous glomerulopathyinduced by myeloperoxidase2anti2neutrophil cytoplas micantibody2related crescentic glomerulonephritis.Intern Med,2005,44(8):853-858.6Gaber LW,Wall BM,Cooke CR.Coexistence of anti2neutrophilcytoplasmic antibody2associated glomerulonephritis and membranousglomerulopathy.Am J Clin Pathol,1993,99(2):211-215.7KanaharaK,Yorioka N,Nakamura C,et al.Myeloperoxidase2antineutrophil cytoplasmic antibody2associated glomerulonephritiswithmembranous nephropathy in remission.Intern Med,1997,36(11):841-846.8Taniguchi Y,YoriokaN,KumagaiJ,etal.Myeloperoxidaseantineutrophil cytoplasmicantibody2positivenecrotizing crescenticglomerulonephritisandmembranousglomerulonephropathy.ClinNephrol,1999,52(4):253-255.9Dwyer K M,Agar JW,Hill PA,et al.Membranous nephropathy andanti2neutrophil cytoplasmic antibody2associated glomerulonephritis:areport of 2 cases.Clin Nephrol,2001,56(5):394-397.10胡伟新,黎磊石.系统性血管炎肾脏损害./黎磊石,刘志红.中国肾脏病学.北京:人民军医出版社,2008:P523-555.11 Ohtani H,Wakui H,Komatsuda A,et al.Distribution of glomerularIgGsubclassdepositsinmalignancy2associatedmembranousnephropathy.NephrolDial Transplant,2004,19(3):574-579.12 Oliveira DB.Membranous nephropathy:an IgG42mediated disease.Lancet,1998,351(9103):670-671.13刘志红,黎磊石.膜性肾病./黎磊石,刘志红.中国肾脏病学.北京:人民军医出版社,2008:P387-401.收稿日期 2010212223(本文编辑 心 平 莫 非 律 舟)22J NephrolDialy TransplantVol.20No.1Feb.2011