抗NMDA受体脑炎.pdf

生国垄经鱼壅堂塑煎丝堑堂盘查!生!旦蔓!鲞笙!塑竺堕!丛!坐堡!垦：堕型!：Y 竺!：!：塑!：!抗N M D A 受体脑炎刘美云谢琰臣李继梅摘要：抗N 一甲基一M 一天冬氨酸受体(N m e t h y l D-a s p a r t a t er e c e p t o r，N M D A)脑炎足一种与抗N M D A 受体抗体相关的边缘叶脑炎(I，E)，其发病机制尚不清楚。该病常发生于伴有卵巢畸胎瘤的年轻女性患者，典型的临床表现为精神异常、病性发作、意识障碍、f t 枢性通气不足、运动障碍以及自主神经功能紊乱，脑电图、头M R I 一般无特异性表现。血及脑脊液抗N M D A 受体抗体阳性。该病对包括肿瘤切除和免疫治疗在内的联合治疗敏感。此文对抗N M D A 受体脑炎的发病机制、临床表现、诊断、治疗及预后做一综述。关键词：边缘叶脑炎；抗N 一甲基一M 一天冬氨酸受体抗体；年轻女性；畸胎瘤中图分类号：R 7 4 9 1 l 文献标识码：A 文章编号：1 0 0 6 2 9 6 3(2 0 1 0)0 6 0 4 4 9 0 3边缘叶脑炎(1 i m b i ce n c e p h a l i t i s，L E)是一种以迅速进展的精神异常、痫性发作、睡眠障碍、幻觉和短时记忆丧失为主要表现的副肿瘤综合征 1J，又称副肿瘤性I。E。长期以来人们认为I。E 通常与如肺癌、睾丸癌、乳腺癌等恶性肿瘤相关，而且对免疫治疗和或癌症相关治疗(肿瘤切除、放化疗等)反应很差。在某些I。E 患者可检测到抗神经细胞内抗原或抗神经细胞膜抗原的抗体。2 0 0 5 年，V i t a l i a n i 等发现町能存在一种新的边缘叶副肿瘤性脑炎，其受累患者均为伴有良性畸胎瘤的年轻女性，患者体内存在一种主要表达于海马神经元细胞膜的不明抗原 z-a 。这种脑炎症状严莺，具有潜在致死性，患者常常需要长期接受重症监护支持治疗，但在接受肿瘤切除和免疫治疗后多数患者最终康复。2 0 0 7 年。D a l m a u 等_ 1 在此类患者体内发现了抗海马和前额叶神经细胞膜的抗N 一甲基一M 一天冬氨酸受体(N m e t h y l D-a s p a r t a t er e c e p t o r，N M D A)抗体，并提出了抗N M D A 受体腩炎的诊断。迄今为止，国外共报道抗N M D A 受体脑炎1 0 0 余例，而国内仅有1 例卵巢畸胎瘤相关性脑炎报道【5 l，其临床表现及病程经过与抗N M D A 受体脑炎相似，但未行抗N M D A 受体抗体检测。1发病机制抗N M D A 受体脑炎是一种与抗N M D A 受体抗体相关的自身免疫性疾病，其发病机制迄今尚不清楚。N M D A 受体在哺乳类动物的神经组织内由3 种亚单位构成，具有功能活性的N M D A 受体至d o i：1 0 3 9 6 9 j i s s n 1 0 0 6 2 9 6 3 2 0 1 0 0 6 0 1 9作者单位：1 0 0 0 5 0 首都医科大学附属北京友谊医院神经内科通讯作者：李继梅，E m a i l：j i m e i l i c c m u e d u c n少含有1 个N R l 和1 个N R 2 亚单位。N M D A 受体的重要作用包括调节突触传递、触发突触重塑以及参与学习记忆等。其功能障碍与脑发育、精神行为异常、药物成瘾、神经退行性变等有关。其在兴奋性毒性过程中也具有重要作用，可因谷氨酸过量释放而过度激活。使细胞膜钙离子通透性增加，细胞内钙离子超载，最终导致神经元死亡L 6 J。应用如M K 8 0 1、氯胺酮、苯环利定等N M D A受体拮抗剂叮产生与抗N M D A 受体脑炎相似的症状。包括精神行为异常、运动障碍以及自主神经功能失调等。应用N M D A 受体拮抗剂可诱发精神分裂症样表现或使精神分裂症症状加重，而N M D A 受体激动剂能够改善精神分裂症状【7 l，由此，有人提出了精神分裂症患者N M D A 受体功能低下的假说。该假说将N M D A 受体拮抗剂对心理功能的影响归因于其阻滞了丘脑和额叶皮质中间神经元突触前膜氨酪酸能(g a m a a m i n o b u t y r i ca c i d，G A B A)N M D A 受体的功能，导致G A B A 释放减少，使突触后谷氨酸能传递去抑制，从而使额叶前皮质谷氨酸盐释放过多，引起谷氨酸盐和多巴胺平衡失调 。几乎所有抗N M D A 受体脑炎患者均存在运动障碍，可能亦与谷氨酸盐和多巴胺平衡失调有关】。有研究显示，对患者进行脑电监测未发现阵发性异常放电，提示这种运动障碍可能不是癫痫。尽管有人认为这可能是抗精神异常药物的不良反应，但是多数抗N M D A 受体脑炎患者，甚至从未应用过此类药物者均出现运动障碍，仍提示其可能是抗N M D A 受体脑炎表现的一部分【4 。中枢性通气不足是抗N M D A 受体脑炎的一个重要临床特征，但是这种通气不足并不是因口面运动障碍所致。动物实验结果显示N R l 亚单位敲万方数据虫国独经鱼堕堂塑煎经盛堂盘查；!堡!旦笙!鲞笙!塑业!塑!l 塑虫!坠：型!Y!：!：丛!：!除鼠可因通气不足而死亡，且抗N M D A 受体脑炎患者的抗体活性依赖于N R l 亚单位的存在，因此推测该病患者的通气不足为N R l 亚单位自身免疫应答所致 4 9 3。卵巢畸胎瘤中存在含有N M D A 受体亚单位的神经组织，该神经组织可能作为抗原物质诱导产生抗体，抗体循环于血清和脑脊液中，与海马和前额叶神经细胞膜表面的N M D A 受体结合。推测N M D A 受体的异位表达破环-r 机体的免疫耐受引起抗N M D A 受体腑炎，而多数患者前驱期的类病毒感染以及遗传易感性可能在启动异常免疫反应中具有促进作用。此外。部分患者脑脊液中抗N M D A 受体抗体滴度较血清中高，提示抗体可在鞘内合成1 0 。2临床表现抗N M I)A 受体脑炎以年轻女性多见(约9 1)，但呵见于任何年龄段，目前所有已知病例中最小者4 岁、最长者7 6 岁，中位年龄为2 3 岁。患者巾约5 9 伴有肿瘤，其中大部分为成熟型卵巢畸胎瘤，少数为纵隔畸胎瘤、睾丸畸胎瘤。甚至小细胞肺癌或神经母细胞瘤f 7 J 肌1 1 。多数病例在神经症状出现3 周至4 个月后发现肿瘤|l J，无肿瘤者也可能与随访时间较短有关。本病的临床表现具有一定特征性。多数患者有的驱症状如发热、头痛、咳嗽、乏力等类似病毒感染症状。病初即可表现为明显的精神异常，包括焦虑、激惹、怪异行为、妄想或偏执、幻视或幻听等，某些患者可出现短时记忆丧失。多数患者发病3 周内出现痫性发作(7 6)、意识水平降低(8 8)。痫性发作可表现为任何类型，其中以全身强直阵挛发作最常见，其次为复杂部分性发作。病情进展至类似紧张型精神分裂阶段时，激惹与无动(a k i n e s i s)症状交替出现，对刺激反应减弱或反常，一些患者表现为喃喃自语，或有模仿语言。在此阶段，多数患者可出现中枢性通气不足(常常需要机械通气辅助呼吸)、运动障碍以及自主神经功能紊乱；运动障碍最常见者为口面不自主运动，患者可能做怪相，强制性的下颌张开闭合(可导致口唇、舌或牙齿自伤)，还可出现手足徐动、肌阵挛和肌颤、失张力以及腹壁节律性收缩等；自主神经功能紊乱包括心律失常、各种心动过速或心动过缓、瞳孔散大、呼吸急促、出汗、血压升高或降低等。经历此阶段后大多数患者逐渐康复(7 5)，少数遗留严重残疾或死亡口州。有学者将该病的病程分为5 个阶段，包括前驱期、精神症状期、无反应期、运动过度期和逐渐恢复期 ，但各阶段并没有明显的界限。3 实验室检查3 1血清学和脑脊液检查抗N M D A 受体脑炎的血清学检查一般无特异性发现，极少数病例可有肌酸激酶水平增高。肿瘤标志物无明显异常，极少数患者可出现癌胚抗原(C E A)、癌抗原1 2 5(C A l 2 5)和甲胎蛋白(A F P)水平升高。脑脊液常规生化检测可出现非特异性炎性改变，多为淋巴细胞增多，部分患者蛋白水平增高，糖及氯化物含量多正常。偶可见寡克隆区带阳性者。患者血清和脑脊液病原学相关疾病、胶原血管性疾病、自身免疫性I f j 状腺病以及副肿瘤综合征的相关检查结果均为阴性H 。血清和脑脊液抗N M D A 受体抗体检测【1 1 为该病的特异性检查项目。伴肿瘤者其抗体滴度较尤肿瘤者为高，且症状严重程度与抗体滴度相关，以死亡患者为最高。一般症状改善后患者脑脊液和血清抗体滴度呈平行降低，而症状未改善者将持续增高。3 2 影像学及电生理检查抗N M D A 受体脑炎患者头M R I 表现无特异性，约5 5 的患者可有液体衰减反转恢复脉冲序列(F L A I R)或T 2 信号增强，主要出现于颞叶中部，极少数可见于胼胝体、脑干等部位，部分患者可出现大脑皮质、脑膜表面或基底节轻度或暂时性强化。C T 扫描和超声检查一般用于查找肿瘤，多数患者可发现卵巢畸胎瘤口“。脑电图检查可见额颞慢波或8 波但均无特异性。4 诊断和鉴别诊断4 1 诊断对于抗N M D A 受体脑炎目前尚无统一诊断标准，目前倾向认为，对于年轻女性患者，临床出现不明原因的精神症状伴痫性发作、记忆丧失、意识水平降低、运动障碍甚至出现中枢性通气不足，特别是伴有卵巢畸胎瘤者，脑脊液和或血清抗N M D A 受体抗体阳性即可诊断。4 2 鉴别诊断抗N M D A 受体脑炎的临床经过比较具有特征性，但早期仍然需要与单纯疱疹病毒性脑炎、桥本氏脑病等进行鉴别。单纯疱疹病毒性脑炎起病更急，常有发热、局灶性神经功能缺损以及进行性意识水平下降，头M R I 显示颞叶病变范围更广并可有出血性改变 12。，脑脊液中可发现病万方数据虫目登丝鱼蕉堂塑塑丝煎芏盘查!堡!旦箜!鲞蔓!塑堡!堕些些型巴巴!翌2 1 垒：盟!丝!垫!Y!：!：型皇：!。4 5 1。毒学的相关证据。桥本氏脑病是一种对糖皮质激素(以下简称“激素”)治疗反应敏感的脑病。典型临床症状包括嗜睡、意识模糊、昏迷、震颤和肌阵挛等弥漫性皮质功能障碍表现，患者血清和脑脊液中存在高滴度的抗甲状腺抗体，可以明确诊断 I 引。5 治疗及预后5 1 治疗抗N M D A 受体脑炎的治疗包括肿瘤切除和免疫治疗在内的联合治疗，发现肿瘤并尽早切除是治疗该病的关键。D a l m a u 等E 0 3 总结了1 0 0例抗N M D A 受体脑炎病例，发现多数患者尽早切除肿瘤对最终获得康复或症状改善很重要。S e k i等认为早期肿瘤切除是促进该病患者完全康复的重要措施，与未行肿瘤切除的患者相比尽早手术能够缩短通气不足和运动障碍的持续时间。抗N M D A 受体脑炎的免疫治疗包括激素、血浆置换、免疫球蛋白治疗等。I i z u k a 等 7 0 的研究发现仅给予免疫治疗也可能使患者病情恢复。但其接受重症监护和通气支持的时间(6 9 个月)显著长于接受肿瘤切除联合免疫治疗的患者(平均1 2周)。I s h i u r a 等1 对一例未发现肿瘤的抗N M D A受体脑炎患者在激素和免疫球蛋白联合治疗基础上加用利妥昔单抗，使患者精神症状逐步改善并最终完全康复。故提出对未检测到肿瘤或其他免疫治疗效果欠佳的患者可考虑使用利妥昔单抗治疗。此外，抗N M D A 受体脑炎早期常不能与病毒性脑炎相鉴别，对大多数患者仍需抗病毒治疗 1 引。5 2 预后尽管抗N M D A 受体脑炎一般症状很严重，但较其他类型副肿瘤性脑炎预后为好f 1。D a l m a u 等 4,1 0 J 研究表明大多数患者(约7 5)完全康复或仅遗留轻微残障，少数可出现严重残障，甚至死亡，伴有肿瘤并且在神经疾病出现的最初4个月内切除肿瘤者预后较好。遗留轻微残障或最终基本康复的患者，约8 5 存在额叶功能失调的表现，包括注意力涣散、计划性降低、冲动和行为失控；约2 7 有明显的睡眠障碍，如睡眠过度和睡眠颠倒。约1 5 的抗N M D A 受体脑炎患者可能发生1-3 次脑炎复发，于疾病早期进行肿瘤切除的患者复发率比肿瘤切除较晚或无肿瘤者少见。综上可见，抗N M D A 受体脑炎是一种自身免疫性疾病的新类型，常伴卵巢畸胎瘤，通过血清学方法能够对该病进行诊断，目前临床疗效及预后较好。对临床新发精神症状伴随痫性发作、记忆丧失、意识水平降低甚至出现中枢性通气不足的年轻女性患者，应考虑到这种副肿瘤性疾病的可能，并尽快查找肿瘤(应重点关注卵巢)并检测抗N M D A受体抗体，一旦发现肿瘤即使为良性也应尽早切除。此病临床症状改善缓慢，出现中枢性通气不足并不一定代表疾病恶化，但此类患者常需要延长辅助通气支持治疗的时间。参考文献：1 T i i z i i nE，D a l m a uJ L i m b i ce n c e p h a l i t i sa n dv a r i a n t s：c L a s s i f i c a t i o n，d i a g n o s i sa n dt r e a t m e n t J N e u r o l o g i s t，2 0 0 7，1 3(5)：2 6 1 2 7 1 2 V i t a l i a n iR，M a s o nW，A n e e sB，e ta 1 P a r a n e o p l a s t i ce n-c e p h a l i t i s，p s y c h i a t r i cs y m p t o m s，a n dh y p o v e n t i l a t i o ni no v a r i a nt e r a t o m a J 3 3 A n nN e u r o l。2 0 0 5，5 8：5 9 4 6 0 4 3 A n c e sB M，V i t a l i a n iR，T a y l o rR A，e ta 1 T r e a t m e n t-r e s p o n-s i v el i m b i ce n c e p h a l i t i si d e n t i f i e db yn e u r o p i la n t i b o d i e s：M R la n dP E Tc o r r e l a t e s J 3 3 B r a i n，2 0 0 5。1 2 8：1 7 6 4 1 7 7 7 4 D a l m a uJ。T u z u nE P a r a n e o p a s t i ca n t i-N m e t h y l D-a s p a r r a t er e c e p t o re n c e p h a l i t i sa s s o c i a t e dw i t ho v a r i a nt e r a t o m a J A n nN e u r 0 1 2 0 0 7 6 1(1)：2 5 3 6 5 周盛年付秀鑫畸胎瘤相关性副肿瘤边缘叶性脑炎一例 J 3 中华神经科杂志2 0 0 9。4 2(1 0)：6 8 6 6 8 8 6 韩太真，李延海N M D A 受体的结构与药理学特性 J 心理科学进展。2 0 0 8 1 6(3)：4 6 4 4 7 4 7 l i z u k aT。S a k a iF A n t i N M D Ar e c e p t o re n c e p h a l i t i si nJ a p a n：l o n g t e r mo u t c o m ew i t h o u tt u m o rr e m o v a l J 3 3 N e u r o l o g Y 2 0 0 8，7 0(7)：5 0 4 5 1 1 8 l i z u k aT，S a k a iF U p d a t eo na n t i N M D Ar e c e p t o re n c e p h a l i t i s J 3 3 B r a i nN e r v e，2 0 1 0。6 2(4)：3 3 1 3 3 8 9 F o r r e s tD，Y u z a k iM，S o a r e sH D，e ta 1 T a r g e t e dd i s r u p t i o no fN M D Ar e c e p t o r1g e n ea b o l i s h e sN M D Ar e s p o n s ea n dr e s u i t si nn e o n a t a ld e a t h J N e u r o n，1 9 9 4，1 3：3 2 5 3 3 8 1 0 D a l m a uJ，G l e i c h m a nA J A n t i N M D A-r e c e p t o re n c e p h a l i t i s：c a s es e r i e sa n da n a l y s i so ft h ee f f e c t so fa n t i b o d i e s J 3 3 L a n c e tN e u r o l，2 0 0 8。7(1 2)：1 0 9 1-1 0 9 8 1 1 I s h i u r aH，M a t s u d aS R e s p o n s eo fa n t i N M D Ar e c e p t o re n c e p h a l i t i sw i t h o u tt u m o rt oi m m u n o t h e r a p yi n c l u d i n gr i t u x i m a b J N e u r o l o g y，2 0 0 8，7 1(2 3)：1 9 2 1 1 9 2 3。1 2 3 3W h i t l e yR J H e r p e ss i m pl e xe n c e p h a l i t i s：a d o l e s c e n t sa n dad u h s J A n t i v i r a lR e s，2 0 0 6。7 1(2 3)：1 4 1 1 4 8 1 3 C h o n gJ Y，R o w l a n dL P，U t i g e rR D H a s h i m o t oe n c e p h a l o-p a t h y S y n d r o m eo rm y t h?J A r c hN e u r o l，2 0 0 3，6 0；1 6 4-1 7 1 1 4 3 3S e k iM。S u z u k iS，l i z u k aT。e ta 1 N e u r o l o g i c a lr e s p o n s et oe a r l yr e m o v a lo fo v a r i a nt e r a t o m ai na n t i N M D A Re n c e p h a l i-t i s J JN e u r o lN e u r o s u r gP s y c h i a t r y，2 0 0 8，7 9(3)：3 2 4 3 2 6 1 5 3T y l e rK L U p d a t eo nh e r p e ss i m pl e xe n c e p h a l i t i s J R e vN e u r o lD i s，2 0 0 4，1(4)：1 6 9 1 7 8(收稿日期：2 0 1 0-0 5-0 5)(本文编辑：邹晨双)万方数据抗NMDA受体脑炎抗NMDA受体脑炎作者：刘美云，谢琰臣，李继梅作者单位：首都医科大学附属北京友谊医院神经内科,100050刊名：中国神经免疫学和神经病学杂志英文刊名：CHINESE JOURNAL OF NEUROIMMUNOLOGY AND NEUROLOGY年，卷(期)：2010,17(6)被引用次数：2次 参考文献(15条)参考文献(15条)1.Tzn E;Dalmau J Limbic encephalitis and variants:classification,diagnosis and treatment 2007(05)2.Vitaliani R;Mason W;Ances B Paraneoplastic encephalitis,psychiatric symptoms,and hypoventilationin ovarian teratoma外文期刊 2005(4)3.Ances BM;Vitaliani R;Taylor RA Treatment-responsive limbic encephalitis identified by neuropilantibodies:MRI and PET correlates外文期刊 2005(pt 8)4.Dalmau J;Tzn E Paraneoplastic anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis associated withovarian teratoma外文期刊 2007(01)5.周盛年;付秀鑫 畸胎瘤相关性副肿瘤边缘叶性脑炎一例期刊论文-中华神经科杂志 2009(10)6.韩太真;李延海 NMDA 受体的结构与药理学特性期刊论文-心理科学进展 2008(03)7.Iizuka T;Sakai F Anti-NMDA receptor encephalitis in Japan:long-term outcome without tumor removal外文期刊 2008(07)8.Iizuka T;Sakai F Update on anti-NMDA receptor encephalitis 2010(04)9.Forrest D;Yuzaki M;Soares HD Targeted disruption of NMDA receptor 1 gene abolishes NMDA responseand results in neonatal death外文期刊 199410.Dalmau J;Gleichman AJ Anti-NMDA-receptor encephalitis:case series and analysis of the effects ofantibodies 2008(12)11.Ishiura H;Matsuda S Response of anti-NMDA receptor encephalitis without tumor to immunotherapyincluding rituximab外文期刊 2008(23)12.Whitley RJ Herpes simp lex encephalitis:adolescents and adults外文期刊 2006(2-3)13.Chong JY;Rowland LP;Utiger RD Hashimoto encephalo-pathy.Syndrome or myth外文期刊 2003(2)14.Seki M;Suzuki S;Iizuka T Neurological response to early removal of ovarian teratoma in anti-NMDARencephalitis外文期刊 2008(03)15.Tyler KL Update on herpes simp lex encephalitis 2004(04)本文读者也读过(3条)本文读者也读过(3条)1.许春伶.赵伟秦.李继梅.王佳伟.王淑辉.王得新.刘美云.乔衫衫.靳家玉.郝增平.冀晓俊.XU Chun-ling.ZHAOWei-qin.LI Ji-mei.WANG Jia-wei.WANG Shu-hui.WANG De-xin.LIU Mei-yun.QIAO Shan-shan.JIN Jia-yu.HAOZeng-ping.JI Xiao-jun 抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎一例期刊论文-中华神经科杂志2010,43(11)2.迟兆富.CHI Zhao-fu 脑炎与癫癎期刊论文-神经损伤与功能重建2009,4(3)3.Iizuka T.Sakai F.Ide T.姜寿峰.丁美萍 日本抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎:伴瘤生存的长期随访结果期刊论文-中华神经科杂志2009,42(3)引证文献(2条)引证文献(2条)1.李小丹.邵笑.段瑷京.许峥 抗N-甲基-M-天冬氨酸受体脑炎患者的护理期刊论文-中华现代护理杂志 2013(9)2.刘娟丽.王莉 抗NMDA受体脑炎新进展期刊论文-中风与神经疾病杂志 2012(2)本文链接：http:/