克罗恩病诊治进展.pdf

1%。61212 局部止血治疗、外科治疗:类似血友病A。61213 其他治疗方法:抗纤溶药、肾上腺皮质激素的使用同血友病A。没有使用达拉唑、DDAVP(1-去氨基-8-D-精氨酸加压素)的依据。613 遗传性F 缺乏症。原则上同血友病A、B。F很少弥散到血管外,生物半衰期为4048 h,在4 以下稳定,故替代治疗时可用储存血浆。如给予720 mLkg-1血浆,可使F水平提高25%50%。手术患者术前输血浆30 mLkg-1,以后每天5 mLkg-1或隔日10 mLkg-1,维持至伤口愈合。7 预 防由于血友病目前尚无根治方法,因此预防甚为重要。使患者及家属、学校、单位正确对待疾病,并和医务人员密切合作,避免剧烈或易致损伤的活动、运动及工作,减少出血的危险;尽量避免手术;禁用抗凝药物和影响血小板功能的药物;产前检查(尤其对有家族史者),控制患儿及携带者的出生,以期达到降低人群的发病率,做到优生优育。(2007-01-22收稿;2007-03-03修回)文章编号1673-1557(2007)03-0222-05中图分类号R574文献标志码A顾清,女,1980年出生,在读硕士研究生。通讯作者:杨正兵,yangzhengbing 克罗恩病诊治进展顾 清,杨正兵(四川大学华西医院,四川 成都 610041)克罗恩病(Crohns disease,CD)是一种慢性非特异性肉芽肿炎症性疾病,属于炎症性肠病(inflammatorybowel disease,IBD)的一种。该病在西北欧、北美多见,其发病率约为5/10万人口,患病率约为50/10万人口1,我国发病率为(610)/10万人2。一般认为,CD男女发病率接近,各年龄段均可发病,高发年龄1530岁。CD目前病因未明,可能与遗传易感性、免疫异常及环境因素(如副结核分枝杆菌感染)有关。特点表现为肉芽肿性炎症病变,合并纤维化与溃疡,可侵及胃肠道的任何部位,包括口腔、肛门,但多见于回盲部及小肠。病变呈节段性或跳跃性分布,并可侵及肠道以外,特别是皮肤。临床表现因病变部位、范围及程度不同而多样化。病程缓慢、易于复发。现就CD的最新诊治进展作一综述。1 诊 断本病诊断有一定困难,缺乏“金标准”。目前该病的诊断主要依靠临床表现、影像学检查、内镜及病理学检查综合判断。111 临床表现。CD的临床表现多样,与肠内病变的部位、范围、严重程度、病程长短及有无并发症有关。绝大多数病人起病缓慢,活动期与缓解期交替进行。在2000年全国炎症性肠病学术会议上提出CD多表现为慢性起病、反复发作的右下腹或脐周腹痛、腹泻,可伴腹部肿块、肠瘘和肛门病变,以及发热、贫血、体重下降、发育迟缓等全身症状。CD家族史有助于诊断3。11111 肠道症状。数项研究提示绝大多数均有腹痛(80%90%),右下腹痛最多见(50%),次为脐周或全腹痛(40%)。腹泻也是主要症状,多为水样便或糊状便,可有便血,时为黏液脓血便46。11112 肠外表现。有报道肠外表现发生率为40%7。以发热最多见,多为间歇低热或中热;消瘦、贫血也较为常见;另外可有皮肤损害、关节病变(四肢与脊柱关节酸痛、关节炎)、口腔黏膜损害(口腔溃疡,与疾病活动性相关)及眼、肝脏等损害。其他如闭经、脱发、脾脏肿大、会阴部溃疡及胆囊结石,临床并不少见。关节疼痛与关节炎是CD较常见的肠外表现,国外报道其发生率为15%20%。近来根据与IBD的相关性,将周围关节病分为2型:一是常以膝、踝、肩、腕关节受累为主,累及关节数目少,呈不对称性,与IBD活动有关;二是以对称性小关节受累为主,侵犯多个关节,与IBD活动关系不密切,仅反映其慢性病程。CD皮肤病变中,重要且有特异性的是结节性红斑和坏疽性脓皮病,前者在CD尤为多见,与疾病活动密切相关。眼部损害多出现于CD活动期,以结膜炎、巩膜炎和葡萄膜炎较常见8。11113 体格检查。右下腹及脐周压痛最常见。约1/3的患者可扪及腹部肿块,以右下腹及脐周多见。222Jun.2007Vol.33No.3现 代 临 床 医 学JOURNAL OF MODERN CLINICAL MEDICINE2007年6月第33卷 第3期瘘管形成是CD的重要体征,其 发 生 率 约 为1412%9。多发生在肠管与膀胱、阴道、肠系膜或腹壁后,瘘管通向的组织和器官常因粪便污染而发生感染。肛门及直肠周围病变:肛门直肠周围脓肿、窦道、肛裂、瘘管是CD的常见体征。这些病变可存在多年后才出现腹部症状。11114 并发症。CD并发症的发生率可达6613%8。肠梗阻:肠壁因纤维组织增生而变厚、僵硬,而致单发或多发肠道狭窄,引起肠梗阻。腹腔内脓肿:由于内瘘形成,或肠穿孔继发腹腔感染而形成腹腔脓肿。中毒性巨结肠:中毒性巨结肠亦是CD严重并发症之一。临床以肠梗阻最多见,也可见下消化道大出血等。112 实验室检查。缺乏特异性,可有贫血、血清白蛋白降低、C反应蛋白(CRP)和血沉(ESR)的增高。ESR仍被广泛用于评估疾病活动性,但影响因素较多,仅可作为一般性快速评估方法,并不一定能准确与及时地反映治疗改善情况10。Solem等的研究提示CRP与CD临床活动度、内镜表现活动性和组织学活动性有相关性11。CRP在活动性CD中升高,影响其升高的因素有临床严重度和治疗药物的使用;CD中病变累及部位也有影响。杨川华等的研究提示CRP只适合于反映中重度结肠CD的活动性,能够迅速反映药物治疗的有效性12。当药物有效控制病情时CRP下降较ESR更迅速、显著;当病情复发时,CRP重新升高,不受是否使用药物的影响。但是,不能仅依靠CRP来反映CD活动性,目前只能联合应用简化CD活动指数(CDAI)和内镜检查。近来发现抗酿酒酵母抗体(ASCA)对CD诊断有帮助。Conrad及Bartunkova等的研究都提示ASCA对CD具有一定诊断价值13,14。其中Conrad等的研究显示ASCA对本病诊断的敏感性60%,特异性100%,阳性预计值100%,阴性预计值90%。最近研究还发现了一些能够反映疾病活动性的新指标,如直肠一氧化氮(NO)浓度测定,CD活动期较静止期NO浓度明显增加15;血清白细胞介素-6(IL-6)测定,CD患者IL-6水平明显增加,而且其水平与疾病活动指数(CDAI)呈正相关16;血清软骨糖蛋白(YK L-40)由巨噬细胞、中性粒细胞分泌,为血管内皮细胞、纤维原细胞生长因子,作为一种炎症标志物,在CD活动期明显增高17。粪 便 钙 卫 蛋 白(calprotectin)18、粪 便 乳 铁 蛋 白(lactoferrin)19也是最近发现能够反映CD活动性的指标18,19。113 影像学检查11311 钡剂小肠造影、钡剂灌肠。可见多发性、节段性炎症伴僵硬、狭窄、裂隙状溃疡、瘘管、假息肉形成及鹅卵石样改变等3。X线表现主要特点:病变部位好发于右半结肠;溃疡龛影多突出肠壁呈尖刺锯齿状不规则分布;肠管偏侧性狭窄;卵石状结节充盈缺损;跳跃征,是本病的特征表现。11312CT检查。CT对炎症病因的判断是非特异性的,在诊断时一定要紧密结合临床表现及实验室检查和病史。CD的CT表现可有:肠壁增厚为最常见的表现,Choi等发现95%的CD患者可见肠壁增厚20。肠腔狭窄,见于CD的急、慢性期,也可由肠外肿块或脓肿压迫所致;病变段肠周围结构改变,如蜂窝织炎、纤维脂肪增生、脓肿形成等;肠系膜及腹膜后淋巴结增大;腹腔脓肿和瘘管形成,CT检测腹腔脓肿的准确率可达9118%21。11313MRI检查。MRI可发现肠壁的异常改变及粘连、瘘道。最近的研究表明,MRI检测和定位CD感染肠段的准确度是94%,检测狭窄的准确度是92%,检测粘连的准确度是100%,检测瘘管的准确度是75%22。和钡灌肠相比,MRI对瘘的诊断具有更高的准确性。根据Rieber等报道,灌肠的敏感度只有1717%,而MRI的敏感度为7016%23。114 内镜检查。CD病变多位于回盲部及其邻近结肠。内镜下可见节段性、非对称性黏膜炎症、纵行或阿弗他溃疡、鹅卵石样改变,可有肠腔狭窄和肠壁僵硬等,病变呈跳跃式分布,病灶间可相间正常黏膜。超声内镜检查有助于确定病变范围和深度,发现腹腔内肿块或脓肿3。115 胶囊内镜检查。CD多累及小肠。胶囊内镜主要用于对小肠疾病的诊断,该项检查可对CD病变的分布有更全面的了解。传统的小肠钡剂X线检查病变检出率低,特别是对早期CD。几项小样本回顾性或前瞻性研究显示,对临床疑似CD而上消化道内镜、结肠镜及小肠钡剂X线检查阴性者,胶囊内镜诊断率因病例选择不同而不同,由43%至75%2425。但该项检查最大的缺陷是不能取活检。新近发明的双气囊推进式小肠镜则弥补了这一缺点,但其临床应用价值尚待观察。另外一个值得注意的问题是CD合并小肠梗阻多见,检查时胶囊可能会滞留在小肠,因此胶囊内镜检查前必须进行仔细的小肠钡剂X线检查。116 病理检查11611 黏膜活检:CD黏膜活检组织学表现缺乏特异性,可见裂隙状溃疡、结节病样肉芽肿、固有膜底部和黏膜下层淋巴细胞聚集,而隐窝结构正常,杯状细胞不减少,固有膜中量炎症细胞浸润及黏膜下层增宽,以病灶处淋巴细胞浸润与聚集较为突出。肉芽肿对诊断CD虽有一定的特征性意义,但并非仅在找到肉芽肿后才能作3222007年6月第33卷 第3期现 代 临 床 医 学JOURNAL OF MODERN CLINICAL MEDICINEJun.2007Vol.33No.3出诊断26。此外,CD主要是以黏膜下层病变为其特点,而结肠镜下活检标本较浅,黏膜下层增宽的检出率较低。因此,应多部位深凿取材、多次阅片,综合活检各种特点,结合临床病史,可提高确诊率。11612 切除标本:可见肠管局限性病变、跳跃式损害、鹅卵石样外观、肠腔狭窄、肠壁僵硬等特征;镜下除以上病变外,更可见透壁性炎症、肠壁水肿、纤维化及系膜脂肪包绕病变肠段等改变,局部淋巴结亦可有肉芽肿形成。117 活动度、严重度、病变范围、全身表现及并发症。诊断成立后应列出疾病的活动度、严重度、病变范围和并发症。CD活动指数(CDAI)以Harvey和Bradshow标准(简化CDAI)较为简便实用,见表1。表1 简化CDAI计算法项 目计 分一般情况良好0、稍差1、差2、不良3、极差4腹痛无0、轻1、中2、重3腹泻稀便每日一次记1分腹块(医师认定)无0、可疑1、确定2、伴触痛3并发症(关节痛、虹膜炎、结节性红斑、坏疽性脓皮病、阿弗他溃疡、裂沟、新瘘管及脓肿等)每种症状计1分4分为缓解期,58分为中度活动期,9分为重度活动期。亦可将无全身症状、腹部压痛、包块与梗阻者定为轻度;明显腹痛、腹泻及全身症状与并发症定为重度;介于其间者定为中度。病变范围可分为小肠型、结肠型、回结肠型。全身表现及并发症:肠外可有口、眼、关节、皮肤、泌尿及肝胆等系统受累;并发症可有肠梗阻、瘘管、炎性包块或脓肿、出血、肠穿孔等。2 鉴别诊断211 肠结核。该病是最易与CD相互误诊的疾病。肠结核多继发于肠外结核,复发率低。如有肠瘘、肠壁或器官脓肿、肛门直肠周围病变等应多考虑CD。肠结核结肠镜下溃疡多呈环形分布,CD溃疡形态多呈纵形。典型CD病检可见结节病样肉芽肿、裂隙状溃疡、淋巴细胞聚集,但无干酪样坏死;而结核则可见干酪样坏死,但检出率低。近来研究用PCR检测组织结核分枝杆菌,对肠结核组织检测阳性率7114%,CD全部阴性,具有中度敏感性、高度特异性,对二者鉴别极有价值27。必要时试行抗痨治疗48周进行鉴别。212 肠道淋巴瘤。患者年轻男性多,便血多,发热高,病情进展快,预后不良,肠道溃疡大而不规则、无肉芽肿、肿瘤性淋巴细胞呈单克隆增殖可资鉴别,必要时早期手术探查。213 溃疡性结肠炎(UC)。该病发热、腹块少见,黏液脓血便常见,肠镜检查见受累肠段以直肠乙状结肠为主,可向上扩展,病变呈连续性分布,并应结合病检及影像学检查。两种血清抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)检测在UC约70%阳性,而CD与对照组约30%阳性;ASCA检测在CD约60%阳性,特异性高,而UC与对照组不足30%阳性。因此,同时进行两种抗体检测可作为二者鉴别参考。3CD的治疗掌握分级、分期、分段治疗的原则。分级治疗指确定疾病严重度,按轻、中、重不同程度采用不同药物及治疗方法;分期治疗指活动期以控制症状为主要目标,缓解期则应继续控制发作,预防复发。应使用CDAI确定病期和评价疗效;分段治疗指根据病变范围选择不同药物和治疗方法,肠道CD一般分为小肠型、回结肠型和结肠型等3。311 一般治疗。病情较重者应卧床休息,轻症者应适当注意劳逸结合,增加休息时间,饮食注意少渣、无刺激性、富于营养,适当补充维生素。312 营养支持。给予营养支持疗法,补充足量营养及热量,可酌情给予要素饮食、部分或全胃肠道外营养,以利早期控制发作,提高生活质量。胃肠外营养或要素饮食可在短期内改善CD患者的营养状态,尤其能恢复少年儿童的生长发育速度。313 药物治疗31311 活动期药物治疗3131111 皮质类固醇类。是中重度CD、活动期病例控制 发 作 的 主 药。一 般 使 用 口 服 泼 尼 松3040 mgd-1控制发作,可用至60 mgd-1或以0150175 mgkg-1d-1计算用量,一般主张疗程为68周,或缓解后逐渐减量。该类药物无维持效果且副作用较大28。布地奈德(Budesonide)为新型皮质类固醇的代表,局部浓度高、生物利用度低、吸收后经肝脏首过清除迅速,亦可达到局部抗炎的目的,而全身副作用少。皮质类固醇由静脉用药过渡至口服、口服过渡到氨基水杨酸类药物时均宜有一段重叠时间,以防疾病复燃。3131112 氨基水杨酸类。为治疗轻中度病例的主药,也是维持缓解最为有效的药物。柳氮磺胺吡啶(SASP)需经结肠细菌分解后5-氨基水杨酸(5-ASA)才发挥治疗作用,因此对小肠CD基本无效,对结肠及回结肠CD有中度效果。应用1 g15kg-1共16周。5-ASA可避免磺胺的毒副作用,目前应用较多。水杨酸类为结肠型、回结肠型CD的一线药物3。现有多种5-ASA靶向控释药物,亦可在小肠发挥作用。由于SASP干扰叶酸吸收,宜同服叶酸1015 mgd-1。3131113 免疫抑制剂。对类固醇激素与水杨酸类药422Jun.2007Vol.33No.3现 代 临 床 医 学JOURNAL OF MODERN CLINICAL MEDICINE2007年6月第33卷 第3期物无效者,应尽早使用巯嘌呤(6-MP)或硫唑嘌呤,亦可试用甲氨蝶呤(MTX)、环孢素或他克莫司等。硫唑嘌呤为特异的核糖核酸合成抑制药物,主要抑制T细胞免疫,用于治疗顽固性CD、对瘘管的愈合效果尤佳,亦可节约激素用量。但由于一般用药26月才显效,诱导缓解作用不大。应用的指征为:顽固性CD激素、SASP及甲硝唑等无效者;长期依赖激素而出现严重副作用者;并发各种瘘管;存在肛周病变;维持缓解;外科手术前应用,可使病变稳定;术后应用可防止复发。硫唑嘌呤以小量应用为宜,建议115215 mgkg-1d-1或6-MP 0175115 mgkg-1d-1长期使用。由于可能发生的短期或长期的中性粒细胞减少症及骨髓抑制的危险,应无限期地每23个月进行1次血常规检查,直到达到稳定剂量为止。MTX为二氢叶酸还原酶抑制剂,抑制T细胞活性,具有免疫调节及潜在的抗炎作用。适用于对硫唑嘌呤无效者。静脉使用每周25 mg,亦可皮下、肌肉注射。已证实MTX能有效地缓解和维持治疗慢性活动性CD。环孢素对激素治疗效果不佳的难治性CD和瘘管型CD有一定疗效,但减量后容易复发。口服起始剂量为810 mgkg-1d-1。使用环孢素的总疗程一般不宜超过46个月29。他克莫司(Tacrolimus,FK506)因抑制T细胞激活而减轻炎症,对肛周CD与瘘管有效,毒性作用小,亦可选用。3131114 抗菌药。有瘘管与化脓性并发症时,应及时使用甲硝唑、环丙沙星和克拉霉素等抗生素。甲硝唑对结肠CD及CD肛周并发症疗效肯定。3131115 促生态制剂。对恢复内环境稳定、修复肠黏膜屏障、减少抗原刺激及下调黏膜免疫反应有作用。但其在胃肠道内抵御病原菌的作用机理还不清楚,多数学者主张应作更充分的、科学的研究后再付诸临床应用28。3131116 新型生物制剂。Inflixmab是抗肿瘤坏死因子(TNF-)的人鼠嵌合单克隆抗体,适用于传统药物治疗无效的顽固性CD及中重度CD、CD伴瘘管形成。总有效率65%80%,但是Inflixmab的疗效仅能维持23个月,停药后易复发。且若合并活动性肺结核者不宜使用,因其会加重结核病情。沙利度胺因推定其具有通过抑制细胞间的传导通路而有阻止TNF产生的作用,两个小规模的初步试验已提示了其治疗的有效性。31312 维持缓解治疗。停止吸烟可能是维持缓解最重要的因素。药物维持治疗时间一般不应少于35年,有的患者需终身维持,剂量为SASP 23 gd-1或相当剂量的5-ASA。用5-ASA维持者倾向于不减药量。31313 其他治疗方法。细胞因子治疗:IL-10是一种Th2型细胞因子,可通过Th1型细胞抑制IL-2和IFN-的产生并通过巨噬细胞减少IL-12的产生。IL-11是一种通过增强上皮屏障和抑制致炎因子起作用的细胞因子。G M-CSF(粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)和G-CSF(粒细胞集落刺激因子):通过刺激小肠先天免疫系统细胞起作用。如非格司亭和沙莫司亭可能对于治疗慢性活动性和肛瘘形成的CD有效。蠕虫治疗:利用已减毒的肠道蠕虫使CD肠黏膜的细胞因子从Th1向Th2转化,从而减轻黏膜炎症。幼鼠实验与人体开放性试验的初步资料已表明,采用减毒的鞭虫类寄生虫进行免疫宿主的方法,可有效调节肠黏膜反应向Th2方向发展。314 外科治疗。CD虽以内科药物治疗为主,但在整个病程中仍有70%80%的患者至少需要接受一次手术治疗,目的是消除或缓解症状,改善病情,但术后复发率高达33%82%,最终仍有30%60%的患者需再次或多次手术30。手术适应证为:药物治疗难以控制或副作用较严重者;严重并发症包括大量出血、肠穿孔、内外瘘形成、脓肿、反复发作的狭窄性肠梗阻以及药物治疗无效的暴发性结肠炎或中毒性巨结肠等;慢性消耗影响生长发育和劳动能力者;疑有恶变或不能除外恶性肿瘤者;急腹症表现诊断不明危及生命者。参考文献1 Hanauer SB,Sandborn W.Management of Crohns disease inadultsJ.AmJ Gastroenterol,2001,96:635-643.2卢崇亮.Crohn病外科治疗进展J.中国现代手术学杂志,2006,10(2):92-94.3欧阳钦,潘国宗.对炎症性肠病诊断治疗规范的建议J.中华内科杂志,2001,40(2):138-141.4郑家驹,史肖华,褚行琦,等.克罗恩病的临床多样性J.中华消化杂志,2002,22(4):226-229.5于吉人,王健.Crohn病的诊断与外科治疗J.浙江大学学报(医学版),2002,31(1):57-58.6吴小丽,吴建胜,金抒清,等.克罗恩病的临床多样性及结肠镜表现分析J.实用医学杂志,2005,21(1):64-65.7梁莉,何宁平,张勇,等.克罗恩病的肠外表现和并发症J.现代医药卫生,2005,21(8):904-906.8钱家鸣,吕红,李巍,等.克罗恩病的肠外表现和并发症J.中华消化杂志,2004,24(7):395-398.9李乾构.克隆病J.中国中西医结合消化杂志,2003,11(6):323-324.10郑家驹,史肖华,褚行琦,等.克罗恩病临床特征以及诊断和治疗选择J.中华内科杂志,2002,41(9):581-585.11Solem CA,Loftus EVJr,Tremaine WJ,et al.Correlation of C-reactiveproteinwithclinical,endoscopic,histologic,5222007年6月第33卷 第3期现 代 临 床 医 学JOURNAL OF MODERN CLINICAL 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610041)系统性红斑狼疮(SLE)的神经系统病变和精神障碍即神经精神性狼疮(neuropsychiatric lupus erythematosus,NPLE/NPSLE),是SLE患者最常见、最严重的并发症,也是SLE死亡的主要原因之一。NPSLE常发生在确诊SLE的前3个月或1年内,并且多在SLE的活动期发生。近来国外文献报道NPLE病死率7%19%1。SLE的病因迄今未明,因此NPLE的发病机理也未完全清楚,本文就NPSLE的发病机理综述如下。1 缺 血SLE大多数损伤是由于血管损伤造成血管的阻塞622Jun.2007Vol.33No.3现 代 临 床 医 学JOURNAL OF MODERN CLINICAL MEDICINE2007年6月第33卷 第3期