克罗恩病治疗的新目标_黏膜愈合.pdf

胃肠病学2 0 1 1 年第1 6 卷第2 期临床实践克罗恩病治疗新目标：黏膜愈合胡品津中山大学附属第一医院消化内科(5 1 0 0 8 0)摘要一直以来，传统治疗大多无法达到黏膜愈合的目标，生物制剂的应用改变了这一观念。黏膜愈合与克罗恩病的临床复发率以及手术率的减少存在一定的关系。黏膜愈合已逐渐成为克罗恩病药物治疗的临床研究以及日常临床实践的客观指标。早期积极的药物治疗可取得更好的临床疗效和更高的黏膜愈合率这一事实正逐渐得到认同。促进并维持黏膜愈合可能有助于改变克罗恩病的自然病程。关键词炎症性肠病；C r o h n 病；治疗；黏膜愈合N e wG o a lf o rT r e a t m e n to fC r o h n SD i s e a s e：M u c o s a iH e a l i n gH UP i n j i n D e p a r t m e n to fG a s t r o e n t e r o l o b,y,T h eF i r s tA f f i l i a t e dH o s p i t a l,S u nY a t-s e nU n i v e r s i t y,G u a n g z h o uf 51 0 0 0 8 0)A b s t r a c tT r a d i t i o n a lt r e a t m e n to fC r o h n sd i s e a s em o s t l yc o u l dn o ta c h i e v et h eg o a lo fm u c o s a lh e a l i n g，h o w e v e r,t h ee m e r g e n c ea n dU S eo fb i o l o g i c a la g e n t sh a v ec h a n g e dt h ec o n c e p t C o r r e l a t i o ne x i s t sb e t w e e n m u c o s a lh e a l i n ga n dt h ec l i n i c a lr e c u r r e n c er a t e a sw e l la sr e d u c t i o no fo p e r a t i o nr a t eo fC r o h n sd i s e a s e M u c o s a lh e a l i n gi sn o wc o n s i d e r e d 鹪a ni m p o r t a n te n dp o i n ti nc l i n i c a lt r i a la n di sa l s ou s e di nc l i n i c a lp r a c t i c ei nt r e a t m e n to fC r o h n sd i s e a s e E a r l ya n di n t e n s i v em e d i c a lt r e a t m e n tc o u l da c h i e v eh i s h e rc l i n i c a le f f i c a c ya n dm u c o s a lh e a l i n gr a t ea n dh a sg m d u a l l yr e a c h e dac o n s e n s u s P r o m o t i n ga n dm a i n t a i n i n gm u c o s a lh e a l i n gm i s h tb eh e l p f u lf o rc h a n g i n gt h en a t u r a lc o u r s eo fC r o h n Sd i s e a s e K e yw o r d sI n f l a m m a t o r yB o w e lD i s e a s e；C r o h nD i s e a s e；T h e r a p y；M u c o s a lH e a l i n g炎症性肠病(i n f l a m m a t o r yb o w e ld i s e a s e。I B D)包括溃疡性结肠炎(u l c e r a t i v ec o l i t i s U C)和克罗恩病(C r o h n sd i s e a s e，C D)。一直以来，黏膜愈合(m a c o s a lh e a l i n g)是U C 治疗的一个重要目标。但就C D 而言直至上世纪9 0 年代C D 的治疗仍仅以临床症状缓解为目标。原因是传统治疗大多无法达到黏膜愈合的目标因而看似临床症状缓解与黏膜愈合缺乏必然的关系也就更难判别黏膜愈合对C D 自然病程的影响。生物制剂的应用改变了这一观念因为生物制剂不但能迅速缓解症状而且还能促进并维持黏膜愈合。进一步研究发现，黏膜愈合与C D 的临床复发率以及手术率的减少存在一定的关系。将黏膜愈合作为C D 治疗的新目标越来越受到重视黏膜愈合已逐渐成为C D 药物治疗的临床研究以及日常临床实践的客观指标I n 黏膜愈合也为最终实现改变C D 自然病程带来新的希望。一、C D 内镜活动指数和黏膜愈合的定义目前主要以结直肠镜检查评估C D 结肠和回D O I：1 0 3 9 6 9 j i s s n 1 0 0 8-7 1 2 5 2 0 11 0 2 0 0 1肠末段病变严重程度和治疗后的改变。C D E I S(t h eC r o h n Sd i s e a s ee n d o s c o p i ci n d e xo fs e v e r i t y)m被视为评价C D 内镜严重程度的金标准具有可重复性且与反映C D 临床活动的指标_ C D 疾病活动指数(C D A I)有良好的相关性。但其计算方法复杂尤其是在估计溃疡或病变黏膜的面积以及区分深溃疡与浅溃疡等方面较为困难。简化的C D内镜评分系统(s i m p l ee n d o s c o p i cs c o r ef o rC r o h n Sd i s e a s e，S E S C D)1 3 1 与C D E I S 具有良好的相关性但对其进行评估的研究尚少。R u t g e e r t s 评分系统【4 1用于评价回肠末段或回结肠切除术后新的回肠末端或吻合口病变严重程度对临床复发具有预测价值。黏膜愈合目前尚无公认的内镜标准。溃疡是C D 肠黏膜炎症的主要表现近年对抗肿瘤坏死因子(T N F)a 单克隆抗体促进黏膜愈合疗效的大部分研究采用的标准是治疗后所有溃疡完全消失或瘢痕化M。该标准简单易行但存在以下问题：假如患者原有的很多深的大溃疡都已消失，仅存一个小的浅溃疡按此标准则被列为无效，这可能会导致万方数据疗效分析的偏差：C D 肠内炎症表现还包括充血水肿、糜烂和增生性等病变完全不考虑治疗后这些病变的改变，也可能会导致疗效分析的偏差。也有相当部分研究以C D E I S 或S E S C D 评分作为黏膜愈合的标准但迄今尚无这两个评分系统黏膜愈合的界限值。总的来说，溃疡消失仍然是目前绝大多数研究采用的黏膜愈合的内镜标准至于是否允许轻度活动性炎症改变的存在。如轻度充血、颗粒样改变或阿弗他溃疡，则各研究有异同。统一黏膜愈合的内镜标准以及制定C D 内镜疗效评估的各级客观标准是目前亟待解决的问题。二、可以达到黏膜愈合的药物先前的研究已肯定糖皮质激素不能取得完全的黏膜愈合。对以黏膜愈合为研究终点的免疫抑制剂如硫唑嘌呤的研究报道较少。已有的研究多肯定硫唑嘌呤的黏膜愈合作用但黏膜愈合率各研究结果不一。近年一项随机对照研究比较硫唑嘌呤与布地奈德对激素依赖的回结肠以及近端结肠型C D的疗效治疗1 年时硫唑嘌呤治疗组更多患者(7 3 对2 4，P 0 0 0 1)获得黏膜愈A【s】。在S O N I C研究中，比较单独应用英夫利昔、单独应用硫唑嘌呤和英夫利昔联合应用硫唑嘌呤治疗未接受过免疫抑制剂或生物制剂治疗的活动性C D 的疗效2 6周时单独应用硫唑嘌呤治疗组仅有1 6 5(1 8 1 0 9)获得黏膜愈合 6 1。该结果硫唑嘌呤的黏膜愈合率低于多数研究的报道可能与其复查内镜时间较早有关提示硫唑嘌呤的黏膜愈合作用需要更长的治疗时间。大量的研究已证实抗T N F a 单克隆抗体具有迅速诱导并长期维持黏膜愈合的作用。A C C E N TI 研究中的亚组研究比较英夫利昔规律与按需治疗的疗效1 0 周时规律治疗组中3 次诱导治疗后2 9 获得黏膜愈合而按需治疗仅有3 获得黏膜愈合。继每8 周规律维持治疗组有4 4 患者在5 4周时获得黏膜愈合，而按需治疗组仅有1 8 1 4 j。上文提及的S O N I C 研究1 6 中单独应用英夫利昔治疗组。2 6 周时3 0 1 获得黏膜愈合，显著高于单独应用硫唑嘌呤组的1 6 5。阿达木单抗诱导并维持黏膜愈合的疗效亦已被随机对照研究所证实。三、黏膜愈合对C D 自然病程的影响C D 临床上呈复发与缓解交替，病情进展过程中逐渐发生并发症。约有8 0 的患者一生中需接受手术治疗而术后2 0。7 0 的患者(因随访时间而异)因术后复发并发生并发症需再次手术治疗1 9 1。C h i nJG a s t r o e n t e r o l，2 0 11，V 0 1 1 6，N o 2近十余年来黏膜愈合对C D 自然病程影响的前瞻性和回顾性研究报道越来越多。新近一项前瞻性研究显示无论是“升阶”或是“降阶”治疗的首诊C D患者2 年时的黏膜愈合是随后两年维持无激素缓解的惟一预测因素。黏膜愈合患者中7 0 8 维持缓解而未达黏膜愈合者中仅有2 7 3 维持缓解(P-0 0 3 6，O R=4 3 5 2 9 5 C I：1 1 0 1 7 2 2 0)1 1 0】。2 0 0 7 年发表的一项挪威人群队列研究l l l l 中随访期所有患者均未接受过生物制剂治疗。结果显示，治疗1 年内达到黏膜愈合与未达到黏膜愈合者相比前者其后5 年激素使用量显著少于后者。而内镜下炎症程度则显著轻于后者。一项对2 1 4 例接受英夫利昔治疗的C D 患者的随访研究I-2】显示除进一步证实黏膜愈合与高缓解率、低住院率相关外，在平均2 2 3个月的随访期内黏膜愈合者肠切除手术率显著低于未达到黏膜愈合者(1 4 1 对3 8 4，户如0 0 0 1)。初步研究结果显示黏膜愈合有可能延长无激素缓解期、减少并发症、减少手术率。这意味着黏膜愈合有可能延缓、阻止C D 自然病情的发展。然而，在作出该结论之前有两个重要问题需要解决：一是至今尚无长期随访的对照研究：二是黏膜愈合是否能代表同时存在的透壁性炎症的改善而后者与C D 的自然病程又有何关系?四、早期积极药物治疗的问题传统“升阶”治疗方案的合理性近年来受到质疑，认为当病变已进展至严重的结构破坏甚至发生并发症时便难以逆转。早年一项对需要使用糖皮质激素治疗的初治儿童的安慰剂随机对照研究【1 3】显示。一开始即合用6 巯基嘌呤组2 年随访撤离激素缓解率显著高于安慰剂组结果提示免疫抑制剂早期应用有可能提高疗效。近年多数研究发现T N F d 单克隆抗体对儿童和青少年的疗效似乎高于成人。一项著名的“升阶”与“降阶”治疗的对比研究【1 4 1，将新诊断的活动性C D 患者分为“降阶”组和“升阶”组，前者开始即予英夫利昔与硫唑嘌呤合用，后者按传统方法从糖皮质激素治疗开始、无效加硫唑嘌呤、无效再加英夫利昔。随访2 年。结果停用激素的缓解率在第2 6 周和第5 2 周时两组为6 0 O 对3 5 9(P=0 0 0 6)和6 1 5 对4 2 2(P=0 0 2 7 8)，随访2 年后溃疡愈合率两组分别为7 3 1 和3 0 4(B=0 0 0 2 8)，后一组有7 例因肠道并发症需手术治疗而前一组则无。早期积极药物治疗可取得更好的临床疗效和更高的黏膜愈合率这一事实万方数据胃肠病学2 0 1 1 年第1 6 卷第2 期似乎已逐渐得到认同。亦即早期积极药物治疗可能更有助于改变C D 的自然病程。然而鉴于相当部分C D 患者病情可维持长期的相对稳定加之免疫抑制剂或生物制剂的使用存在效益与风险比的问题如何选择早期积极药物治疗的合适对象和合适时间便成了关键问题。尽管已有很多研究但目前尚无公认的预测预后和疗效的预测指标这正是目前的研究重点。这一问题未解决之前在我们临床实践中对高危患者或传统治疗疗效不佳者及早予积极药物治疗应是合理的【I 习。l234567参考文献P i n e t o nd eC h a m b r u nG，P e y r i n-B i r o u l e tL L r m a n nM，e ta 1 C l i n i c a li m p l i c a t i o n so fm u c o s a lh e a l i n gf o rt h em a n a g e m e n to fI B D N a tR e vG a s t r o e n t e r o lH e p a t o l，2 0 1 0，7(1)：1 5-2 9 M a r yJ Y M o d i g l i a n iR D e v e l o p m e n ta n dv a l i d a t i o no f 肌e n d o s c o p i ci n d e xo ft h es e v e r i t yf o rC r o h n S d i s e a s e：ap r o s p e c t i v em u l t i c e n t r es t u d y G r o u p ed E t u d e sT h r r a p e u t i q u e sd e sA f f e c t i o n sI n f l a m m a t o i r e sd uT u b eD i g e s t i f(G E T A I D)G u t，1 9 8 9，3 0(7)：9 8 3-9 8 9 D a p e m oM，D H a e n sG，V a nA s s c h eG。e ta 1 D e v e l o p m e n ta n dv a l i d a t i o no fan e w，s i m p l i f i e de n d o s c o p i ca c t i v i t ys c o r ef o rC r o h n gd i s e a s e：t h eS E S C D G a s t r o i n t e s tE n d o s c，2 0 0 4，6 0(4)：5 0 5-5 1 2 R u t g e e r t sP，G e b o e sKV a n l x a p p e nG，e ta 1 P r e d i c t a b i l i t yo ft h ep o s t o p e r a t i v ec o u r s eo f C r o h n 8d i s e a s e G a s t r o e n t e r o l o g y，1 9 9 0，9 9(4)：9 5 6 9 6 3 R u t g e e r t sP，F e a g a nB G，L i c h t e n s t e i nG R，e ta 1 C o m p a r i s o no fs c h e d u l e da n de p i s o d i ct r e a t m e n ts t r a t e g i e so fi n f l i x i m a bi nC r o h n Sd i s e a s e G a s t r o e n t e r o l o g y，2 0 0 4，1 2 6(2)：4 0 2-4 1 3 C o l o m b e lJ F，S a n d b o r nW J，R e i n i s c hW，e ta l；S O N I CS t u d yG r o u p I n f l i x i m a b，a z a t h i o p r i n e，o rc o m b i n a t i o nt h e r a p yf o rC r o h n Sd i s e a s e NE n s lJM e d，2 0 1 0，3 6 2(1 5)：1 3 8 3 1 3 9 5 s j 6 r k e s t e nC G，N i e m i n e nU，T u r u n e nU，e ta 1 891 01 l1 21 31 46 7 E n d o s c o p i cm o n i t o r i n go fi n f l i x i m a bt h e r a p yi nC r o h n sd i s e a s e I n f l a m mB o w e lD i s，2 0 1 0，S e p21 E p u ba h e a do fp r i n t M a n t z a r i sG J，C h r i s t i d o uA，S 触i a n a k i sM，e ta 1 A z a t h i o p r i n ei ss u p e r i o rt ob u d e s o n i d ei na c h i e v i n ga n dm a i n t a i n i n gm u c o s a lh e a l i n ga n dh i s t o l o g i cr e m i s s i o ni ns t e r o i d-d e p e n d e n tC r o h n Sd i s e a s e I r d l a l n mB o w e lD i s 2 0 0 9，1 5(3)：3 7 5 3 8 2 V a nA s s c h eG，V e r m e i r eS，R u t g e e r t sP J 1 1 l ep o t e n t i a lf o rd i s e a s em o d i f i c a t i o ni nC r o h n 8d i s e a s e N a tR e vG a s t r o e n t e r o lH e p a t o l，2 0 1 0，7(2)：7 9 8 5 B a e r tF，M o o r t g a tL V a nA s s c h eG e ta 1 M u c o s a lh e M i n gp r e d i c t ss u s t a i n e dc l i n i c a lr e m i s s i o ni np a t i e n t sw i t he a r l y-s t a g eC r o h n Sd i s e a s e G a s t r o e n t e r o l o g y，2 0 1 0，1 3 8(2)：4 6 3-4 6 8 S o l b e r gI C，L y g r e nI，J a h n s e nJ e ta 1 M u e o s a lh e a l i n ga f t e ri n i t i a lt r e a t m e n tm a yb eap r o g n o s t i cm a r k e rf o rl o n g t e r mo u t c o m ei ni n f l a m m a t o r yb o w e ld i s e a s e G u t,2 0 0 8，5 7(S u p p l2)：A 1 一A 1 5 S c h n i t z l e rF，F i d d e rH，F e r r a n t eM，e ta 1 M u c o s a lh e a l i n gp r e d i c t sl o n g t e r mo u t c o m eo fm a i n t e n a n c et h e r a p yw i t hi n f l i x i m a bi nC r o h n Sd i s e a s e I n f l a m mB o w e lD i s，2 0 0 9，1 5(9)：1 2 9 5 1 3 0 1 M a r k o w i t zJ，G r a n c h e rK。K o h nN，e ta 1 Am u h i c e n t e rt r i a lo f6-m e r c a p t o p u r i n ea n dp r e d n i s o n ei nc h i l d r e nw i t hn e w l yd i a g n o s e dC r o h n Sd i s e a s e G a s t r o e n t e r o l o g y，2 0 0 0，11 9(4)：8 9 5 9 0 2 D H a e n sG，B a e r tF V a nA s s c h eG，e ta l；B e l g i a nI n f l a m m a t o r yB o w e lD i s e a s eR e s e a r c hG r o u p；N o r t h H o l l a n dG u tC l u b E a r l yc o m b i n e di m m u n o s u p p r e s s i o no rc o n v e n t i o n a lm a n a g e m e n ti np a t i e n t sw i t I ln e w l yd i a g n o s e dC r o h n Sd i s e a s e：a no p e nr a n d o m i s e dt r i a l L a n c e t，2 0 0 8，3 7 1(9 6 1 3)：6 6 0 6 6 7 P a n a c c i o n eR，R u t g e e r t sP，S a n d b o r nW J，e ta 1 R e v i e wa r t i c l e：t r e a t m e n ta l g o r i t h m st om a x i m i z er e m i s s i o na n dm i n i m i z ec o r t i c o s t e r o i dd e p e n d e n c ei np a t i e n t sw i t hi n f l a m m a t o r yb o w e ld i s e a s e A l i m e n tP h a r m a c o lT h e r,2 0 0 8，2 8(6)：6 7 4-6 8 8(2 0 1l-0 2 1 2 收稿)万方数据克罗恩病治疗新目标:黏膜愈合克罗恩病治疗新目标:黏膜愈合作者：胡品津，HU Pinjin作者单位：中山大学附属第一医院消化内科,510080刊名：胃肠病学英文刊名：CHINESE JOURNAL OF GASTROENTEROLOGY年，卷(期)：2011,16(2)被引用次数：4次 参考文献(15条)参考文献(15条)1.Pineton de Chambrun G;Peyrin-Biroulet L;Lmann M Clinical implications of mucosal healing for themanagement of IBD 2010(01)2.Mary JY;Modigliani R Development and validation of an endoscopic index of the severity for Crohnsdisease:a prospective multicentre study.Groupe dEtudes Thrapeutiques des Affections Inflammatoiresdu Tube Digestif(GETAID)外文期刊 1989(07)3.Daperno M;DHaens G;Van Assche G Development and validation of a new,simplified endoscopicactivity score for Crohns disease:the SESCD外文期刊 2004(04)4.Rutgeerts P;Geboes K;Vantrappen G Predictability of the postoperative course of Crohns disease1990(04)5.Rutgeerts P;Feagan BG;Lichtenstein GR Comparison of scheduled and episodic treatment strategies ofinfliximab in Crohns disease 2004(02)6.Colombel JF;Sandborn WJ;Reinisch W;et al SONIC Study Group Infliximab,azathioprine,or combinationtherapy for Crohns disease外文期刊 2010(15)7.Bj(o)rkesten CG;Nieminen U;Turunen U Endoscopic monitoring of infliximab therapy in Crohnsdisease 20108.Mantzaris GJ;Christidou A;Sfakianakis M Azathioprine is superior to budesonide in achieving andmaintaining mucosal healing and histologic remission in steroid-dependent Crohns disease外文期刊2009(03)9.Van Assche G;Vermeire S;Rutgeerts P The potential for disease modification in Crohns disease2010(02)10.Baert F;Moortgat L;Van Assche G Mucosal healing predicts sustained clinical remission in patientswith early-stage Crohns disease外文期刊 2010(02)11.Solberg IC;Lygren I;Jahnsen J Mucosal healing after initial treatment may be a prognostic markerfor long-term outcome in inflammatory bowel disease 2008(Suppl 2)12.Schnitzler F;Fidder H;Ferrante M Mucosal healing predicts long-term outcome of maintenancetherapy with infliximab in Crohns disease外文期刊 2009(09)13.Markowitz J;Grancher K;Kohn N A multicenter trial of 6-mercaptopurine and prednisone in childrenwith newly diagnosed Crohns disease外文期刊 2000(04)14.DHaens G;Baert F;van Assche G;et al Belgian Inflammatory Bowel Disease Research GroupNorthHolland Gut Club Early combined immunosuppression or conventional management in patients withnewly diagnosed Crohns disease:an open randomised trial外文期刊 2008(9613)15.Panaccione R;Rutgeerts P;Sandborn WJ Review article:treatment algorithms to maximize remissionand minimize corticosteroid dependence in patients with inflammatory bowel disease外文期刊2008(06)本文读者也读过(6条)本文读者也读过(6条)1.林紫薇.郑萍.LIN Ziwei.ZHENG Ping 英夫利昔治疗瘘管型克罗恩病的研究进展期刊论文-胃肠病学2011,16(2)2.付明生.刘红春.陈世耀.FU Mingsheng.LIU Hongchun.CHEN Shiyao 英夫利昔治疗克罗恩病的初步研究期刊论文-胃肠病学2011,16(1)3.周颖.王东.李兆申.ZHOU Ying.WANG Dong.Li Zhaoshen 内镜超声引导下细针抽吸标本Dickkopf-1检测对胰腺癌的诊断价值期刊论文-胃肠病学2011,16(1)4.邱云.QIU Yun 黏膜愈合在炎症性肠病中的临床应用期刊论文-胃肠病学2011,16(2)5.冯怡燕.FENG Yiyan 2010亚太消化疾病周继续教育课程消化道肿瘤(二)期刊论文-胃肠病学2011,16(1)6.房静远.戈之铮.高琴琰.王震华.胡靥 第18届欧洲消化疾病周会议重点介绍期刊论文-胃肠病学2011,16(2)引证文献(4条)引证文献(4条)1.曾艳 益气养阴清热燥湿方治疗克罗恩病验案1则期刊论文-江苏中医药 2013(11)2.丁纪明.左和宁.杨伟峰 英夫利西单抗与硫唑嘌呤对难治性克罗恩病患者的疗效分析期刊论文-临床医学工程2013(8)3.冉志华 炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2012年广州)克罗恩病诊断的部分解读期刊论文-胃肠病学2012(12)4.刘新光 2011年度中国消化病学研究进展期刊论文-中国医学前沿杂志（电子版）2011(6)引用本文格式：胡品津.HU Pinjin 克罗恩病治疗新目标:黏膜愈合期刊论文-胃肠病学 2011(2)