溃疡性结肠炎和克罗恩病的英夫利西 (类克 )治疗效果比.pdf

通讯作者:李世荣,E?mai:l lishirong2000 溃疡性结肠炎和克罗恩病的英夫利西(类克)治疗效果比较李世荣,陆晓娟,盛剑秋,范如英,李恕军,赵晓军北京军区总医院消化科,北京 100700?摘要?目的 分析、比较 7例 CD和 7例 UC的英夫利西(类克)治疗效果。方法 按 5mg/kg,0、2、6周诱导,每 8周巩固一次的方法应用类克。根据国内共识意见评定疗效,分别计算进入缓解期和仍处于活动期患者治疗前后 ESR和 CRP数据。结果 7例CD患者中,4例达到症状缓解,3例好转。仅 1例达到黏膜愈合。7例 UC患者中,3例达到症状缓解,4例好转,2例黏膜愈合。14例 CD和 UC患者中,治疗后症状消失较快者提示临床和内镜下病变明显好转。无合并症 CD或 UC患者类克治疗效果最好。手术后用药可防止 CD复发。1例发生过敏反应。结论 类克治疗难治性 CD和 UC有相同的治疗效果。?关键词?CD;UC;英夫利西单抗中图分类号:R574.62 文献标识码:A 文章编号:1006-5709(2010)07-0644-04 收稿日期:2010?06?02Comparison of the treating effects of infliximab in Crohn!s disease and ulcerative colitisLI Shirong,LU X iaojuan,S HENG Jianqiu,FAN Ruying,LI Shujun,ZHAO XiaojunDepart m ent of Gastroenterology,theM ilitary GeneralHospital of Beijing PLA,Beijing 100700,China?Abstract?Objective To analyze and compare the effects of inflixi mab(Rem icade)in CD andUC patients.M eth?ods Fourteen cases(7 CD and 7UC)received intravenous Rem icade infusions on the protocol of 5 mg/kg,0,2,6weeks and then every 8weeks.The evaluation of effects based on the Chinese GastroenterologicalAssociation I BD groupConsensus.Before and after the therapy,ESR and CRP were recorded in the patientsw ith rem issive and active phase ofdiseases.Results In 7 cases ofCD patients,4 patients achieved re m ission,3 patients i mproved,2 caseswasmucosalhealing.In 7 cases ofUC patients,3 patients achieved rem ission,4 patients i mproved,one casewasmucosal healing.In all the 14 patients,the patientswho had rapid disappearance of symptoms after the therapy may get discovery ofmu?cosal lesion.The CD patientsw ithout any complications had the best result by Re m icade.Adm inistration of Rem icadeafter intestinal resective surgery was effective at preventing recurrence of CD.Only 1 case appeared hypersensitivity.Conclusion Rem icade has si m ilar better effects on intractable CD andUC.?Key words?Crohn!s disease;U lcerative colitis;Inflixi m ab 近年报道的激素抵抗和激素依赖的溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)日益增多,有观察提示,治疗 1年以上的 UC患者中有 25%变为激素依赖,30%需要手术治疗 1。这部分患者能否避免手术,在保证生活质量前提下,获得治愈效果是迫切需要解决的难题。目前已知,许多细胞因子,特别是肿瘤坏死因子?(TNF?)在 CD和 UC的肠道炎症发生过程中发挥着关键作用 2。抑制 TNF?便可以拮抗或遏止炎症的发生。类克(Rem icade)一种人?鼠嵌合体 TNF?免疫球蛋白 G1型单抗,可以有效地促进产 TNF炎性细胞凋亡 3,从而可快速促进肠道炎症的消散。大量循证医学研究显示,该靶向生物制剂可以有效地治疗激素抵抗和激素依赖的 UC和 CD 4?7。然而,国内尚缺乏关于类克用于 UC治疗的观察,特别是对 CD和 UC疗效的比较。本文将对比分析 14例炎症性肠病(7例UC和 7例 CD)的类克治疗效果。1 材料与方法1.1 病例选择 本观察系单中心开放性研究。入组治疗的患者均符合人体观察伦理要求,并签定知情同意书。7例 CD患者中,男 6例,女 1例;平均 28.35岁(1.5 57岁);平均病程 18个月(2 48个月);4例为激素抵抗性,3例为初治病例。7例 UC 均为男性;平均 28.35岁(1.5 57岁);平均病程 35个月(2 53个月),皆为激素抵抗性 UC病例。入组前患者情况见表 1。1.2 观察设计 进入观察组前 1周内接受全结肠镜检查,同时住院检查血、尿、便常规、肝肾功能、血沉、CRP、胸片、PPD试验。诱导治疗(3次类克治疗)和/或在最后一次类克治疗后,重复检查治疗前所有项目。1.3 治疗方法 除 2例患者在第一次用药时,以 3mg/kg输注类克外,其余患者均按 5 mg/kg,于 0、2、6周作为诱导期治疗,其后,每 8周静脉输注一次,作为巩固治疗。1.4 疗效评估 分别按 H arvey?Bradshow(CD)和Sutherland指数(UC)8评分计算治疗效果,比较治疗前后血沉、CRP变化,并以结肠镜评估黏膜愈合情况。1.5 统计学分析 以秩和检验比较治疗前后 ESR和CRP变化。P 0.05为差异有统计学意义。#644#胃肠病学和肝病学杂志 2010年 7月第 19卷第 7期 Chin JGastroenterolHepato,lJul 2010,Vol?19,No?7表 1 治疗前患者的临床特征Tab 1 Clinical characteristics of patients before treat m ent病例性别年龄(岁)诊断病程(月)症状疾病部位内镜及病理合并症既往治疗Yz男28CD22腹痛、腹泻回、结肠节段性溃疡肛周脓肿5?ASA,布地奈得Cl男29CD9腹痛、腹泻、便血回肠节段性狭窄肠梗阻初治(手术发现)Sz男37CD48腹痛、腹泻、发热回、结肠节段性狭窄肠梗阻、口腔溃疡 强地松,雷公藤,3次手术Px男18个月CD6腹痛、腹泻结肠节段性溃疡口腔、肛周溃疡甲强龙、抗菌素Lw男18CD2腹痛、腹泻、黑便回肠节段性狭窄肠梗阻5?ASA、雷公藤,2次手术W s女57CD3腹痛、包块结肠节段性狭窄肠梗阻、肠瘘2次手术Wy男28CD36腹痛、腹泻回结肠节段性溃疡无强地松,AZAY c男44UC53便血、腹痛、腹泻结肠全结肠溃疡贫血、低蛋白5?ASA,强地松T z男45UC36便血、腹泻结肠广泛溃疡无5?ASA,强地松Wy男26UC48便血、腹泻结肠全结肠溃疡贫血、低蛋白5?ASA,强地松Yw男27UC8便血、腹泻结肠全结肠溃疡无5?ASA,强地松,环孢素Ss男13UC48便血、腹泻、发热结肠全结肠溃疡贫血、低蛋白5?ASA,强地松他克莫司Zy男32UC48便血、腹泻结肠全结肠溃疡无5?ASA,强地松G j男23UC4便血、腹泻结肠全结肠溃疡口腔溃疡、关节痛SASP,5?ASA 过敏,仅口服甲强龙2 结果本组 4例 CD患者为激素抵抗性重度患者,1例为重度初治患者,2例为中度初治患者。1例接受 9次治疗,3例 3次治疗(仍在治疗中),3例 CD患者接受 2次治疗。随访时间最少 4个月,最多 18个月。从表 2患者治疗情况看,7例 CD患者经类克治疗后,症状均有不同程度好转,且可以逐渐停用糖皮质激素,但只有1例接受早期治疗的患者(Yz)第一次用药后 1天症状明显好转,4次治疗后,达到黏膜愈合。1例 3次治疗,临床症状消失,但未达到黏膜愈合,1例 2次治疗,临床症状明显好转,未能随访。4例因肠梗阻住院患者,手术后用药,随访 6 12个月,3例未见疾病复发,1例在不全肠梗阻的情况下,接受 2次治疗,由于肠梗阻加重,不得不手术治疗(已癌变)。7例患者中,凡治疗后ESR和 CRP明显下降者,均显示临床和内镜下病变好转,这两项指标不下降或反而上升者,其腹部症状和全身情况均无改善,甚至恶化。根据 H arvey?Bradshow指数 4例患者进入缓解期,其治疗前后 ESR平均下降20.75;CRP平均下降 28.63。3例仍处于活动期的患者 ESR平均上升 7.67,秩和检验结果 Z=-1.014、P=0.310;CRP 平均上升 4.73,秩和检验结果 Z=-1.352、P=0.176。5例 UC为激素抵抗性重度患者,2例为激素抵抗性中度患者。1例 8次治疗,4例已接受 4次以上治疗(仍在治疗),2例已接受 2次治疗(1例仍在治疗中)。随访时间 1 16个月。从表 3可以看出,全部患者类克治疗后症状好转,并可逐步停用糖皮质激素和其他免疫抑制剂。3例患者第一次用药后 3天,4例患者 7 14天症状明显好转。症状消失较快者,肠镜下病变亦明显好转,甚至接近黏膜愈合。与 CD相同,凡治疗后 ESR和 CRP明显下降者,均显示临床和内镜下病变好转,这两项指标不下降或反而上升者,提示疗效不佳。2例 UC患者第一次按 3mg/kg用药,症状好转不明显,第二次改为 5 mg/kg,疗程缩短,症状随即明显好转,其他患者均按美国胃肠学会共识意见 9用药,获得了满意效果。根据 Sutherland指数 3例患者进入缓解期,其疗前,疗后 ESR平均下降 4.33;CRP平均下降 12.13。3例仍处于活动期,ESR平均上升 3,秩和检验结果 Z=-0.730、P=0.465;CRP 平均下降 1.47(1例尚未复查肠镜,不能计算 CD 指数),秩 和检验结果 Z=-1.782、P=0.075。4例患者(2例 CD,1例 UC)治疗前外周血血小板明显超过正常(最高达 1 003 109/L);类克治疗后,随着疾病的好转,血小板下降至正常。#645#胃肠病学和肝病学杂志 2010年 7月第 19卷第 7期 Chin J GastroenterolHepato,l Jul 2010,Vol?19,No?7表 2 类克治疗前后 CD患者的疗效Tab 2 Re m icade!s efficacy in patientswith CD before and after treat m ent患者症状疾病指数ESRCRP结肠镜检查Y z治疗前腹痛、腹泻75187回、结肠节段性溃疡 3次治疗后 4次治疗后无溃疡消失021溃疡变浅、减少溃疡消失,少数假息肉Cl治疗前肠梗阻、便血10123手术示回肠狭窄 2次治疗后症状减轻,有时便带血511.2未复查(随访半年)Sz治疗前肠梗阻、发热12115.7回结肠节段溃疡 3次治疗后全身衰弱、腹痛102021.6小肠溃疡、狭窄Px治疗前腹泻、肛瘘、口腔溃疡104734回、结肠节段性溃疡 3次治疗后无22724溃疡明显减少Lw 治疗前肠梗阻、黑便121317.5手术示回肠狭窄 3次治疗后症状消失011未复查W s治疗前腹痛、右下腹包块1028.7第一次手术:小肠节肠梗阻段性狭窄,裂隙状溃疡 2次治疗后癌变8278.8第 2次手术病理:癌变Wy治疗前腹痛、腹泻8104回、升结肠溃疡 2次治疗后腹痛消失、腹泻好转482未复查表 3 类克治疗前后 UC患者的疗效Tab 3 Re m icade!s efficacy in patientswith UC before and after treat m ent患者症状疾病指数ESRCRP结肠镜检查类型Y c治疗前便血、腹泻、衰弱、发热111025.3全结肠溃疡,重度激素抵抗 第 1次治疗后3天症状好转0108假息肉形成,黏膜充血 3次治疗后 4次治疗后症状全部消失仅遗留假息肉,黏膜正常Tz治疗前腹痛、腹泻、血便111822.1广泛溃疡,中重度激素抵抗 3次治疗后症状全部消失273遗留直肠浅溃疡Wy治疗前腹痛、腹泻、血便121118.4全结肠重度激素抵抗 3次治疗后症状减轻51015直乙结肠中-重度Yw 治疗前血便、腹泻831全结肠中-重度激素抵抗 3次治疗后 4次治疗后症状全部消失211直肠黏膜充血、水肿Ss治疗前腹痛、腹泻、便血12285全结肠,重度激素抵抗 3次治疗后仅有少量便中带血43810直乙浅溃疡Zy治疗前腹痛、腹泻、便血8110全结肠中-重度激素抵抗 2次治疗后症状减轻414全结肠轻度Gj治疗前便血、腹泻12816.1全结肠,重度激素抵抗 2次治疗后症状减轻?83.9尚未复查3 讨论虽然 CD和 UC在疾病特征、自然病程等方面存在诸多不同,但促炎因子与抗炎因子不平衡是 CD和 UC的共同发病机制。近年发现,肿瘤坏死因子?(TNF?)是这两个疾病的共同关键促炎因子 10。类克治疗CD和 UC均有很好效果 5,11。本组的初步分析,显示了类克在两种疾病治疗规律上的异同。早期治疗是获得类克较好效果的关键。本组观察的 7例 CD患者中,仅 1例无并发症的克罗恩病患者,4次治疗后达到黏膜愈合。另外 5例均为有合并症的克罗恩病患者,无论用药 4次、3次还是 2次均只能达到症状的减轻。CD的自然病史也显示:本病发生合并症的机会多;手术后复发比例高 12,故而 CD患者更宜尽早应用类克(Top?down方案)治疗 13。本组 7例激素抵抗性 UC患者中,1例症状全部消失,4次治疗后达到黏膜愈合,2例症状明显减轻或消失,黏膜病变明显好转。这 4例患者均恢复了正常工作,获得了很好的生活质量。比较 CD和 UC的疗效,虽然两者均#646#胃肠病学和肝病学杂志 2010年 7月第 19卷第 7期 Chin JGastroenterolHepato,lJul 2010,Vol?19,No?7有不同程度的治疗效果,但似乎 UC治疗后的生活质量更好。推测,由于 UC患者多有便血,容易引起患者注意,在未发生合并症时,就已开始寻求治疗。而 CD患者多是因出现肠梗阻或复杂瘘管就诊,类克治疗仅能促使炎症消退,而无法解决已形成的纤维性狭窄或感染性瘘管。为此,对于 CD而言,除非临床上能够判断腔内梗阻是炎性狭窄或单纯性炎性瘘管,否则应尽快手术干预,术后使用类克才能有效地防止病变复发 14。规范性用药与个体化治疗的辨证关系 9。2例UC患者开始按 3 mg/kg用药,症状好转不明显,提高剂量后症状消失。其余 12例 IBD患者采用 5 mg/kg的程序性治疗,均获得不同的治疗效果。结果提示,炎性肠病的规范性用药是取得预期疗效的保障。1例UC患者在第一次按常规剂量和疗程给药效果不好的情况下,提高剂量,缩短疗程,取得了突出的疗效,又说明对于具体病例,也应根据个体情况,灵活掌握用药剂量和疗程。黏膜愈合是取得 IBD 远期治疗效果的关键因素 15,但治疗几次才能获得黏膜愈合的效果?本组 2例 UC,1例 CD患者是在 4次治疗后复查肠镜,已达到黏膜愈合,而另 2例 CD,3例 UC患者在用药 3次后复查肠镜,未能达到黏膜愈合。提示,类克用药至少要在4次以上,方能达到黏膜愈合的目标。关于不良反应。本组 14例患者,51次用药,仅 1例在第 3次输注时发生面部水肿(第 4次输注时未再出现)。1例皮肤脱屑。尚未见其他不良反应出现。从本组 14例用药情况看,输注类克前应用糖皮质激素以及同时合并免疫抑制剂可以减少急性输液反应和类血清病样反应 9,16。综上,类克对于无严重合并症的 CD患者和绝大多数 UC患者有满意的近期和远期疗效。对于 CD而言,早期采取强有力的治疗手段(Top?down方案)可能会获得更好的结局。患者一旦出现腔内纤维性狭窄,应首先手术解决梗阻后,再给予预防性类克治疗。对激素抵抗或依赖的 UC患者,虽然类克治疗的起效时间可能较慢,但掌握好适应证,按个体对药物的反应,灵活确定用药剂量和疗程,恰当联合基础治疗药物,正确地选定治疗终点可能会获得与 CD相同的疗效。上述治疗规律尚有待更多病例经验的积累和验证。参考文献 1 FaubionWA Jr,LoftusEV Jr,Har m senWS,et a.l The naturalhistoryof corticosteroid therapy for inflammatory bowel disease:a population?based study J.Gastroenterology,2001,121(2):255?260.2 Rutgeerts P,Van Assche G,Ver meire S.Opti mizing anti?TNF treat?ment in inflammatory bowel disease J.Gastroenterology,2004,126(6):1593?1610.3 V an den Brande J M,BraatH,van den Brink GR,et a.lInflix i mabbut not etanercept induces apoptosis in lam ina propria T?lymphocytesfrom patients with Crohn!s disease J.Gastroenterology,2003,124(7):1774?1785.4 PresentDH,RutgeertsP,Targan S,et a.lInflixi mab for the treatmentof fistulas in patientsw ith Crohn!s disease J.N Engl JM ed,1999,340(18):1398?1405.5 Hanauer SB,Feagan BG,L ichtenstein GR,et a.l M aintenance 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