重症肌无力.ppt

重重 症症 肌肌 无无 力力（MYASTHENIA GRAVISMYASTHENIA GRAVIS，MGMG）定义定义重症肌无力是重点累及神经肌肉接头处突触后膜上乙酰胆碱受体，主要由乙酰胆碱受体抗体介导、细胞免疫依赖性、补体参与的自身免疫性疾病。E 部分或全身骨骼肌容易病态疲劳,呈波动性E 肌无力活动后加重,休息后减轻,晨轻暮重临床特征发病机制发病机制(一一)+一、自身免疫病的必备条件+1特异性免疫应答：有自身免疫攻击的特异靶，+并有其特异的体液和细胞免疫应答。+2特异性抗原：能纯化靶上的特异性抗原并搞+清其分子结构等。+3被动转移：能用相应的抗体或免疫活性细胞+作疾病的被动转移。+4主动免疫：用特异性抗原主动免疫实验动物+可致实验性动物模型。+5免疫防、治：免疫措施能防、治此类疾病。发病机制发病机制(二二)+二、MG是一种自身免疫性疾病+1、自身免疫攻击的靶是神经肌肉接头处突触后+膜上的AChR，并有其相应的AChRAb和被AChR致敏+的细胞及AChRAb的细胞。+2、已经从MG患者骨骼肌中提取和纯化出AChR；+其分子结构、氨基酸序列等均已搞清；并已开始用基+因工程的方法进行人工合成。+3、用AChRAb或特异性免疫活性细胞可作被动+转移，包括由MG患者向实验动物或实验动物相互间。+4、用AChR主动免疫动物可致EAMG。+5、采用相应免疫措施可以防、治疾病。发病机制发病机制(三三)+三、AChRAb在MG发病机制中起主要作用+8090%MG患者有AChRAb增高。+MG母亲血中AChRAb可通过胎盘传给胎儿致胎儿发病。+用MG患者血清，或AChR可致EAMG。+MG患者神经肌肉接头处病变区有IgG和C3免疫复合物的沉积。发病机制发病机制(四四)+四、免疫发病机制存在细胞免疫依赖性+MG患者骨骼肌的组织学检查有“淋巴溢”。+总T、Th细胞、记忆性T细胞明显增高，NK细胞明显降低。+sIL-2R高于正常。+MG患者胸腺中不仅有细胞，也有细胞，生发中心的外层为细胞。+AChR反应性细胞可致EAMG的被动转移。发病机制发病机制(五五)+五、免疫发病机制有补体参与+MG活动期血清中补体含量减少，且其程度与临床肌无力的严重度一致。+突触后膜区可见乙酰胆碱受体抗体和补体形成的免疫复合物沉积。+MG患者血清注入补体不足的啮齿动物，则被动转移不能成功。发病机制发病机制(六六)+六、重症肌无力是一种泛化的自身免疫病+尚有针对其它靶的抗体如抗骨骼肌抗体。+可伴发其他自身免疫性疾病如干燥综合征、系统性红斑狼疮。+个别重症肌无力患者有锥体束征，且伴锥体束征重症肌无力患者有鞘内合成乙酰胆碱受体抗体。发病机制发病机制(七七)+七、免疫学异常的病因+尚不清楚。+遗传可能作为其内因。+外因多数认为与胸腺的慢性病毒感染有关。发病机制发病机制(八八)+八、自身免疫启动的机制+了解甚少，但一般接受分子模拟学说。+胸腺慢性持续性病毒感染使其上皮细胞变成具有新抗原决定簇的肌样细胞，肌样细胞表面新抗原决定簇的抗原性与骨骼肌细胞上AChR的抗原性之间有交叉，即由胸腺肌样细胞新抗原所产生的抗体也抗骨骼肌上的AChR，于是启动自身免疫。一、解剖与生理一、解剖与生理q神经-肌肉接头疾病 (neuromuscular junction,NMJ)是一组NMJ处传递功能障碍疾病电冲动必须通过NMJ突触间化学传递中枢运动神经末梢支配骨骼肌运动NMJ传递是复杂的电化学过程 突触:突触前膜:内含神经递质乙酰胆碱(ACh)囊泡ACh释放至突触间隙ACh与突触后膜(肌膜)皱摺内乙酰胆碱受体(acytylcholine receptor,AChR)结合运动单位:运动神经元及支配的肌纤维一、解剖与生理一、解剖与生理4 人群发病率820/10万4 患病率约50/10万4发病年龄高峰：420-40岁（女）以胸腺增生为主440-60岁（男）以胸腺肿瘤为多4性别差异：女 男3:24 90%的病例眼外肌麻痹皱纹减少,表情困难,闭眼、露齿无力连续咀嚼困难,进食经常中断颈肌受损时抬头困难2.头面部骨骼肌受累面肌受累咀嚼肌受累延髓肌受累颈肌受累饮水呛,吞咽困难,声音嘶哑、鼻音五、临床表现 4肢体无力,上肢重于下肢,近端重于远端4呼吸肌、膈肌受累,出现咳嗽无力、呼吸困难4偶心肌受累可突然死亡4呼吸肌麻痹、继发吸入性肺炎可导致死亡3.严重时全身骨骼肌受累 平滑肌、膀胱括约肌一般不受累五、临床表现 抗心律失常药：奎宁、奎尼丁、普鲁卡因酰胺、心得安青霉胺抗生素：四环素、氨基糖甙类CNS抑制剂：麻醉剂、安定类、镇静镇痛剂、苯妥英神经肌肉阻断剂肌肉松弛剂：箭毒、琥珀酰胆碱锂盐感染妊娠月经前精神创伤过度疲劳手术5.避免使用的药物4.病情加重原因与诱因五、临床表现 4受累肌易疲劳:持续活动导致暂时性肌无力加重,短期休息后好转是MG特征性表现6.临床体检疲劳试验:持续向上凝视2min,上睑下垂可加重,短暂休息后肌力改善4受累肌无力不符合任一神经、神经根、中枢神经系统病变分布4进展性病例受累肌可轻度肌萎缩,感觉正常,通常 无反射改变 五、临床表现 上眼睑疲劳试验上眼睑疲劳试验 患者急骤发生延髓肌、呼吸肌严重无力,以致不能维持换气功能,称为危象 是MG常见的致死原因 7.危象(Crisis)(Crisis)肺部感染、手术(胸腺切除术)可诱发危象情绪波动、系统性疾病可加重症状五、临床表现 胆碱能危象(Cholinergic crisis)肌无力危象(Myasthenic crisis)反拗危象(Brittle crisis)7.危象(Crisis)(Crisis)五、临床表现 1.Osserman分型 被国内外广泛采用经2年从型发展为A、B型型:眼肌型A型:轻度全身型B型:中度全身型型:重症急进型型:迟发重症型六、临床分型 型:占15%20%,仅眼肌受累A型:30%,进展缓慢,无危象,可合并眼肌受累,对药物敏感B型:25%,骨骼肌&延髓肌严重受累,无危象,药物敏感性欠佳型:约10%症状同型型:15%,症状危重,进展迅速,数周至数月达高 峰,胸腺瘤高发,可发生危象,药效差,常需气管 切开&辅助呼吸,死亡率高六、临床分型 具有HLA-A1A8B8B12&DW3抗原的MG：n患者多为女性,2030岁起病n AChR-Ab检出率较低n合并胸腺增生,早期胸腺摘除效果好2.根据发病年龄、性别、伴发胸腺瘤、AChR-Ab(+)、HLA相关性、治疗反应等综合评定n MG分为两个亚型:六、临床分型 具有HLA-A2A3抗原的MG：n 多为男性,4050岁发病n AChR-Ab检出率较高n 多合并胸腺瘤n 皮质类固醇疗效好 3.其他类型4约12%MG母亲的新生儿出现吸吮困难,哭声微弱,肢体无力,呼吸功能不全症状4生后48h内出现症状,持续数日至数周,逐步改善,直至完全消失4母亲和患儿都能检出AChR-Ab,新生儿症状随抗体滴度降低而消失4严重呼吸功能不全患儿可血浆交换治疗,呼吸机支持、营养支持(1)新生儿MG六、临床分型 n 少见，症状重，家族史，新生儿期通常无症状n 婴儿期表现眼肌麻痹、肢体无力(2)先天性MGAChR基因突变导致离子通道病,包括:慢通道综合征:离子通道开放期异常延长 对ACh反应增强 奎尼丁有效快通道综合征:对ACh反应减弱 抗胆碱酯酶药可能有效3.其他类型六、临床分型.可发现胸腺瘤.40岁以上患者常见七、辅助检查 1.胸部X线&CT平扫七、辅助检查 2.AChR-Ab测定 85%90%的全身型,50%60%单纯眼肌型 MG患者AChR-Ab滴度增高 但抗体水平与临床状况不平行W约90%的全身型MG患者3Hz或5Hz重复电刺激出现衰减反应，大于10%以上W眼肌型阳性率低,故正常不能排除诊断3.电生理检查低频波幅递减(5HZ,右面神经)七、辅助检查+单纤维肌电图：显示颤抖增宽或阻滞，阻滞数目增加七、辅助检查 1.诊断（1）临床表现：累及骨骼肌、病态疲劳、症状波动（2）疲劳试验：受累肌肉重复运动后无力明显加重（3）腾喜龙或新斯的明试验阳性（4）血清抗AchR抗体阳性（5）重复电刺激和单纤维肌电图检查阳性（6）放射学检查八、诊断与鉴别诊断 疲劳试验(Jolly试验)1.诊断 八、诊断与鉴别诊断 n 重复活动后受累肌肉 肌无力明显加重可疑病例可通过下述检查确诊 新斯的明12mg肌注,20min 肌力改善,约持续2h为(+)新斯的明(neostigmine)试验注射前注射后n 阿托品0.4mg肌注可拮抗流涎增多、腹泻、恶心等毒蕈碱样反应抗胆碱酯酶药物试验1.诊断 八、诊断与鉴别诊断 腾喜龙10mg+注射用水稀释至1ml,i.v注射 2mg,如可耐受30s内i.v注射8mg 30s内肌力改善,持续约5min为(+)抗胆碱酯酶药物试验腾喜龙(tensilon)试验1.诊断 八、诊断与鉴别诊断 q 用低频(5Hz)、高频(10Hz以上)重复刺激 尺神经、腋神经、面神经q 如动作电位波幅递减10%以上为(+),MG(+)率 约80%q 应停用抗胆碱酯酶药24h后检查,否则可假阴性 神经重复电刺激检查1.诊断 八、诊断与鉴别诊断 AChR-Ab滴度测定1.诊断 n AChR-Ab增高n 敏感性88%n 特异性99%n 但正常不能排除诊断八、诊断与鉴别诊断 2.鉴别诊断(1)MG与Lambert-Eaton肌无力综合征鉴别要点MGMGLambert-EatonLambert-Eaton综合征综合征综合征综合征病变性质及部位病变性质及部位自身免疫病自身免疫病,突触后膜突触后膜AChRAChR病变病变导致导致NMJNMJ传递障碍传递障碍自身免疫病自身免疫病,累及胆碱能突触前膜电累及胆碱能突触前膜电压依赖性钙通道压依赖性钙通道患者性别患者性别女性居多女性居多男性居多男性居多伴发疾病伴发疾病其他自身免疫病其他自身免疫病癌症癌症,如肺癌如肺癌临床特点临床特点眼外肌、延髓肌受累眼外肌、延髓肌受累,全身性骨全身性骨骼肌波动性肌无力骼肌波动性肌无力,活动后加活动后加重、休息后减轻重、休息后减轻,晨轻暮重晨轻暮重四肢肌无力为主四肢肌无力为主,下肢症状重下肢症状重,脑神经脑神经支配肌不受累或轻支配肌不受累或轻疲劳试验疲劳试验(+)(+)短暂用力后肌力增强、持续收缩后又短暂用力后肌力增强、持续收缩后又呈病态疲劳是特征性表现呈病态疲劳是特征性表现TensilonTensilon试验试验(+)(+)可呈可呈(+),(+),但不明显但不明显低频低频 高频重复电刺激高频重复电刺激波幅均降低波幅均降低,低频更明显低频更明显低频使波幅降低低频使波幅降低,高频可使波幅增高高频可使波幅增高血清血清AChR-AbAChR-Ab水平水平增高增高不增高不增高八、诊断与鉴别诊断 神经-肌肉接头突触结构示意图Lambert-Eaton高频电刺激20HZ(尺神经)波幅递增MG与Lambert-Eaton肌无力综合征鉴别MG患者低频或高频重复电刺激出现衰减反应，大于10%以上 明确的病史 新斯的明&腾喜龙也可改善症状(2)肉毒杆菌、有机磷中毒、蛇咬伤引起NMJ传递障碍2.鉴别诊断 八、诊断与鉴别诊断 n 肌萎缩侧索硬化n 进行性肌营养不良伴延髓麻痹n 格林-巴利综合症n 甲亢n 神经症2.鉴别诊断(3)其他肌无力八、诊断与鉴别诊断 1.抗胆碱酯酶药 吞咽困难可餐前30min服药E 晨起无力可起床前服长效溴吡斯的明180mgE 少数患者可用新斯的明针12mg,肌肉注射 可改善症状,不能影响病程九、治疗 药物E溴吡啶斯的明 60-120mg tid-qid po(根据症状确定个体化剂量)E溴新斯的明 15-30mg bid-qid po抗胆碱酯酶药物作用机理正常MG抗胆碱酯酶药九、治疗 腹痛,腹泻,恶心,呕吐,流涎,支气管 分泌物增多,流泪,瞳孔缩小、出汗等毒蕈碱样副作用预先用阿托品0.4mg可减轻肠管蠕动过强、唾液过多1.抗胆碱酯酶药九、治疗 烟碱样：肌肉颤动 v 抗胆碱酯酶药反应较差,已行胸腺切除患者适用v 用药早期肌无力可能加剧,应住院治疗,剂量、疗程个体化Cushing综合征,高血压,糖尿病,胃溃疡,白内障,骨质疏松,戒断综合征等 副作用病因治疗2.皮质类固醇激素九、治疗 大剂量递减：泼尼松开始6080 mg/d)p.o,症状好转逐渐减至维持量(隔日515mg/d)隔日用药可减轻副作用,1个月症状改善,数月疗效达峰甲基泼尼松龙冲击疗法:0.5-1g/d,连用35d,13个疗程用于反复发生危象、大剂量泼尼松不缓解2.皮质类固醇激素九、治疗 小剂量递增：泼尼松开始10 mg/d p.o；每3-5天增加5-10 mg/d，至6080 mg/d，症状好转逐渐减至维持量(隔日515mg/d)硫唑嘌呤(azathioprine)23mg/(kg.d),自1mg/(kg.d)开始4严重或进展型病例胸腺切除术后,用抗胆碱酯酶药 改善不明显可试用4小剂量皮质类固醇疗效不持续患者骨髓抑制,易感染应定期检查血象&肝、肾功能,白细胞3109/L停用3.免疫抑制剂病因治疗九、治疗 骁悉(mycophenolate mofetil)1g,p.o,2次/d,通常迟至数月起效选择性抑制T&B淋巴细胞增生3.免疫抑制剂 副作用轻微(腹泻、恶心、腹痛、发热、白细胞减少&水肿等)九、治疗 环磷酰氨（CTX）：冲击治疗，总量8-10g4剂量0.4g/(kg.d),i.v 滴注,连用35d4用于各种类型危象,较血浆置换简单易行4副作用:头痛,感冒样症状,12d可缓解4.免疫球蛋白病因治疗九、治疗 疗效持续数日或数月,安全,费用昂贵 暂时改善病情急骤恶化及肌无力危象患者症状胸腺切除术前处理,避免和改善术后呼吸危象5.血浆置换病因治疗九、治疗 60岁MG患者 全身型MG(包括老年患者)眼肌型合并胸腺瘤 眼肌型伴复视 约80%无胸腺瘤患者术后症状可缓解6.胸腺切除病因治疗 症状严重患者一般不宜胸腺切除可改善和缓解症状,疗效常在数月或数年后显现九、治疗 胸部CT(纵隔窗)胸腺瘤6.胸腺切除九、治疗 4抗胆碱酯酶药量不足引起4肺感染、大手术(包括胸腺切除术)后常可发生4呼吸肌无力、构音障碍、吞咽困难患者易吸入 口腔分泌物导致危象1.肌无力危象n 最常见,约1%MG患者出现n 腾喜龙试验可证实维持呼吸功能,预防感染,至患者从危象中恢复 治疗7.危象的处理九、治疗 首先鉴别三种危象 出现肌束震颤、毒蕈碱样反应 可伴面色苍白、多汗、恶心、呕吐、流涎、腹绞痛、瞳孔缩小2.胆碱能危象应立即停用抗胆碱酯酶药,待药物排出后重新调整剂量、改用其他疗法 治疗7.危象的处理n 抗胆碱酯酶药过量所致n 腾喜龙无效&加重九、治疗.腾喜龙试验无反应3.反拗危象停用抗胆碱酯酶药,输液维持、改用其他疗法 治疗7.危象的处理n 抗胆碱酯酶药不敏感所致九、治疗 肌无力危象 胆碱能危象 反拗危象诱发因素 疾病发展 药物过量 对药不敏感、药量不足 感染、手术等用药情况 1h内未用药 1h内用过药 与用药无关毒蕈碱样反应 无 有 无烟碱样反应 无 有 无滕喜龙试验 症状改善 症状加重 无反应 处理 增加药物剂量 停抗胆碱酯酶药 维持输液危象的鉴别与处理鉴别危象性质，针对不同类型处理气管切开护理，保持呼吸道通畅积极抗感染呼吸肌麻痹立即气管插管或切开人工呼吸器辅助呼吸维持营养和水电解质平衡加强护理，防止并发症(肺不张、肺感染等)避免或慎用加重肌无力的药物7.危象的处理九、治疗