艾曲波帕治疗异基因造血干细胞移植后检验血小板减少患者的回顾性研究.pdf

短篇论著艾曲波帕治疗异基因造血干细胞移植后检验血小板减少患者的回顾性研究*王 丹,马梁明山西医科大学第三医院/山西白求恩医院/山西医学科学院/同济山西医院,太原 0 3 0 0 3 2 摘 要:目的 观察艾曲波帕治疗异基因造血干细胞移植(a l l o-H S C T)后血小板减少患者的疗效及安全性。方法 回顾性分析于山西白求恩医院血液科2 0 1 8年3月至2 0 2 2年3月异基因造血干细胞移植后血小板减少6 0例患者临床资料。将6 0例患者分为艾曲波帕治疗组3 4例和未接受艾曲波帕对照组2 6例,比较两组患者血小板达2 01 09/L、5 01 09/L的时间节点及血小板达5 01 09/L中位血小板输注次数;两组血小板达部分有效(P R)、完全有效(C R)的时间节点及P R率、C R率。结果 接受艾曲波帕时间:治疗组移植后5 0 d(3 11 2 3 d);治疗组和对照组血小板达2 01 09/L的中位时间分别为6 d(11 6 d),1 3 d(52 8 d)二者之间比较差异有统计学意义(P0.0 5),治疗组和对照组血小板达5 01 09/L中位时间分别为 2 1 d(55 5 d),2 7 d(1 56 0 d),二者之间比较差异有统计学意义(P0.0 5),治疗组与对照组血小板中位输注次数分别为5次(11 2次)和7次(31 4次),对照组比治疗组多2次;治疗组和对照组血小板达P R、C R中位时间分别为1 4 d(13 6 d)、2 2 d(1 14 3 d)和 2 9 d(1 46 5 d)、3 5 d(2 75 5 d),治疗组血小板恢复时间比对照组分别提前8、6 d,两组数据结果显示差异有统计学意义(P0.0 5)。治疗组及对照组P R率、C R率分别为9 7.1%、7 6.9%和8 5.3%、6 1.5%。随访至2 0 2 2年9月,两组患者无病生存率分别为 9 1.2%,8 8.5%。结论 艾曲波帕能够促进异基因造血干细胞移植后血小板减少的恢复,且患者耐受性好,值得临床进一步推广应用。关键词:异基因造血干细胞移植;艾曲波帕;血小板减少 异基因造血干细胞移植(a l l o-H S C T)是恶性或部分非恶性血液疾病治愈的主要方法1。持续性血小板减少症是a l l o-S C T患者严重并发症之一,严重影响移植患者生存质量及预后。其包括原发性血小板减少(P T)和继发性血小板减少(S F P R)2-5。关于a l l o-H S C T后血小板减少的发生机制尚不明确,但其危险因素已有研究,包括年龄、供者类型、预处理方案、输注C D 3 4+细胞数量、输注单个核细胞数、骨髓中巨核细胞数目、移植抗宿主病(GVHD)、巨细胞病毒感染(CMV)、E B 病毒感染及使用抗病毒药物等3,6-1 0。艾曲波帕为血小板受体激动剂(T P O-R A)的一种,其的作用机制为艾曲波帕与T P O受体(T P O-R)跨膜 区 结 合,导 致 T P O-R构 象 改 变,从 而 激 活J AK 2/S T AT 5信号通路,促进巨核细胞祖细胞增殖,最终导致血小板生成增加1 1。美国F D A批准艾曲波帕用于治疗特发性血小板减少症(I T P)、重型再生障碍性贫血(S AA)导致的血小板减少1 2-1 3。近几年用于造血干细胞移植(H S C T)后血小板减少的患者文献不断有报道,获得了不错的疗效2-6,1 0,1 4-1 5。现回顾性分析本院艾曲波帕治疗 a l l o-H S C T 后血小板减少患者的临床资料,旨在评估艾曲波帕的疗效及安全性。1 资料与方法1.1 一般资料 收集并筛选2 0 1 8年3月1日至2 0 2 2年3月1日在本院血液科接受异基因造血干细胞移植后血小板减少的患者6 0例。入组标准:年龄 5 0岁;a l l o-H S C T后血小板减少;使用激素无效;无严重基础疾病;无严重活动性感染。根据患者有无使用艾曲波帕治疗,分为治疗组3 4例(接受艾曲波帕治疗)和对照组2 6例(未接受艾曲波帕治疗,输注血小板治疗)。1.2 方法 P T:移植后粒系及红系植入,移植后血小板超过2 8 d未达到2 01 09/L连续7 d以上;S F P R:移植后血小板植入后再次出现血小板2 01 09/L或需要输注血小板,持续7 d以上,7 d中的第1天定义691国际检验医学杂志2 0 2 3年第4 4卷Z*基金项目:山西省回国留学人员科研资助(2 0 1 7-1 2 6)。通信作者,E-m a i l:7 8 7 8 0 1 3 5 3q q.c o m。为S F P R的发生时间3-5。艾曲波帕用药方案;用药剂量2 57 5 m g/d,口服给药。完全有效(C R):P L T5 0 x 1 09/L连续7 d且脱离血小板输注;部分有效(P R):P L T2 05 01 09/L连续7 d且脱离血小板输注;无效(N R):P L T2 01 09/L或需要血小板输注。1.3 观察指标 两组患者达2 01 09/L和5 01 09/L的时间节点及统计两组血小板达5 01 09/L时血小板的输注情况;两组患者达P R、C R的时间节点及P R率、C R率;随访两组患者治疗期间合并疾病情况及药物不良反应,患者生存情况等。1.4 统计学处理 应用S P S S 2 6.0统计软件,计量资料先进行探索性分析,符合正态分布的数据用均值表示,并行t检验分析;不符合正态分布的数据用中位数描述,并行秩合检验分析。计数资料采用百分率表示,行2检验分析。生存分析采用 K a p l a n-M e i e r方法。以P0.0 5),具有可比性,见表1。这6 0例 患 者 发 生 血 小 板 减 少 前 均 未 感 染CMV。表1 两组基线资料的对比n(%)或M(P2 5P7 5)项目治疗组对照组统计值P性别 男1 8(5 2.9)1 2(4 6.2)2=0.2 7 10.3 9 7 女1 6(4 7.1)1 4(5 3.8)年龄(岁)2 5(1 15 0)2 6(1 14 9)t=0.9 1 40.3 6 5原发病类型 S AA 1 0(2 9.4)7(2 6.9)2=1.3 8 50.7 2 0 AML 1 4(4 1.2)1 2(4 6.2)A L L6(1 7.6)6(2 3.1)MD S 4(1 1.8)1(3.8)HL A配型 6-1 1/1 2 HL A配型2 5(7 3.5)1 9(7 3.1)2=0.0 0 20.5 9 8 1 2/1 2 HL A配型9(2 6.5)7(2 6.9)单个核细胞数(1 08/k g)7.0 6(3.3 61 1.7 7)7.8 8(3.1 91 1.5 7)Z=1.3 0 30.0 6 7C D 3 4+细胞计数(1 06/k g)4.7 1(2.0 81 1.4 0)5.0 0(2.5 01 2.4 8)Z=1.2 0 70.1 0 8骨髓中巨核细胞数 正常1 0(2 9.4)6(2 3.1)2=0.3 0 20.4 0 2 减少4(7 0.6)2 0(7 6.9)GVHD*无1 8(5 2.9)1 4(5 3.8)07(2 0.6)5(1 9.2)2=0.1 4 20.9 4 0 9(2 6.5)7(2 6.9)E B感染*阳性1 4(4 1.2)1 0(3 8.5)2=0.0 4 51.0 0 0 阴性2 0(5 8.8)1 6(6 1.5)791国际检验医学杂志2 0 2 3年第4 4卷Z续表1 两组基线资料的对比n(%)或M(P2 5P7 5)项目治疗组对照组统计值P使用抗病毒药物*有 1 7(5 0.0)1 4(5 3.8)2=0.0 8 70.8 0 0 无 1 7(5 0.0)1 2(4 6.2)血小板减少分型 P T 1 6(4 7.1)1 2(4 6.2)2=0.0 0 30.5 7 6 S F P R1 8(5 2.9)1 4(5 3.8)注:急性髓系白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(A L L)、骨髓增生异常综合征(MD S);*指发生血小板减少前;抗病毒药物指更昔洛韦或阿昔洛韦。2.2 血小板恢复情况 治疗组和对照组血小板达2 01 09/L的中位时间分别为6 d(11 6 d)、1 3 d(52 8 d),达到5 01 09/L的中位时间分别为 2 1 d(55 5 d)、2 7 d(1 56 0 d),两组数据显示差异有统计学意义(P0.0 5),见表2。在血小板恢复的2个时间节点上,治疗组血小板恢复时间比对照组分别提前7 d、6 d。两组血小板达到5 01 09/L输注血小板次数分别为 5次(11 2次)、7次(31 4次),对照组较治疗组血小板中位输注次数增加2次,差异有统计学意义(P0.0 5),见表2。治疗组和对照组血小板达P R分别为3 3例(9 7.1%)、2 0例(7 6.9%),达到C R的病例数2 9例(8 5.3%)、1 6例(6 1.5%);治疗组和对照组血小板达P R中位时间分别为1 4 d(13 6 d)、2 2 d(1 14 3 d),C R的中位时间分别2 9 d(1 46 5 d)、3 5 d(2 75 5 d),两组数据显示差异有统计学意义(P0.0 5)。在血小板恢复的2个时间节点上,治疗组血小板恢复时间比对照组分别提前8 d、6 d,差异有统计学意义(P0.0 5),见表3。表2 两组血小板达2 01 09/L、5 01 09/L的对比项目治疗组对照组ZP血小板2 01 09/L时间(d)6(11 6)1 3(52 8)2.2 6 7 0.0 0 1血小板5 01 09/L时间(d)2 1(55 5)2 7(1 56 0)1.4 7 6 0.0 2 6输注血小板次数*5(11 2)7(31 4)1.4 1 6 0.0 3 6 注:*指血小板达到5 01 09/L输注血小板次数。表3 两组血小板达P R、C R的对比项目 治疗组对照组统计值PP Rn(%)3 3(9 7.1)2 0(7 6.9)2=4.0 0 70.0 2 2C Rn(%)2 9(8 5.3)1 6(6 1.5)2=4.4 3 40.0 3 1获得P R时用药时间(d)1 4(13 6)2 2(1 14 3)Z=2.0 8 60.0 0 1获得C R时用药时间(d)2 9(1 46 5)3 5(2 75 5)Z=1.4 7 1 0.0 2 62.3 不同血小板减少类型患者的疗效比较 治疗组及 对 照 组:P T患 者 分 别 为1 6、1 2例,P R 1 5例(9 3.6%)、7例(5 8.3%)和C R 1 3例(8 1.3%)、6例(5 0.0%),两组差异有统计学意义(P0.0 5),见表4。治疗组共3 4例患者,P R患者3 3例,P T、S F P R中P R分别为1 5例(9 3.6%)、1 8例(1 0 0.0%),C R患者2 9例,P T、S F P R中C R分别为1 3例(8 1.3%)、1 6例(8 8.9%),差异无统计学意义(P0.0 5),见表5。2.4 两组治疗期间合并疾病比较 治疗组:治疗过程中4例(1 1.8%)患 者 新 发 皮 肤GVHD,4例(1 1.8%)患者新发肠道GVHD,1例(2.9%)患者新发肝脏GVHD,1例(2.9%)患 者 新 发CMV,7例(2 0.6%)患者新发E B,6例(1 7.6%)患者新发出血性膀胱炎;对照组:治疗过程中4例(1 5.4%)患者新发891国际检验医学杂志2 0 2 3年第4 4卷Z皮肤GVHD,5例(1 9.2%)患者新发肠道GVHD,无患者新发肝脏GVHD及CMV,6例(2 3.1%)患者新发E B,3例(1 1.5%)患者新发出血性膀胱炎,均在应用抗GVHD及抗病毒治疗后均好转或痊愈。治疗组共3例患者死亡,分别因原发病复发、感染、GVHD死亡,患者的无病生存率为9 1.2%。对照组共3例患者死亡,2例因原发病复发死亡,1例因GVHD死亡,患者的无病生存率为8 8.5%。治疗组与对照组生存中位时间为2 6个月(65 4个月)、2 0个月(65 4个月),两组患者生存曲线见图1,差异有统计学意义(P=0.0 3 50.0 5)。表4 两组P T、S F P R达P R、C R的对比n(%)项目治疗组对照组2PP T P R1 5(9 3.6)7(5 8.3)5.3 1 40.0 3 6 C R1 3(8 1.3)6(5 0.0)4.8 1 10.0 4 0S F P R P R 1 8(1 0 0)1 3(9 2.9)1.3 2 70.4 3 8 C R 1 6(8 8.9)1 0(7 1.4)1.5 7 60.2 1 2表5 治疗组P T、S F P R达P R、C R的对比n(%)项目 P TS F P R 2PP R 1 5(9 3.6)1 8(1 0 0.0)1.5 4 20.4 7 1C R 1 3(8 1.3)1 6(8 8.9)0.3 9 50.4 4 1图1 两组患者生存曲线对比3 讨 论 在这项研究中,本文设立了对照组来说明艾曲波帕治疗移植后血小板减少的有效性及安全性。与治疗组对比,对照组血小板达P R、C P的中位时间均较长,且P R、C R率均较低。此外,在治疗过程中,对照组患者新发疾病的人数较多。截止随访日期,治疗组中患者达最终P R、C R的患者人数较对照组多,且复发人数较对照组少,这一研究结果显示,在异基因造血干细胞移植后一旦发生血小板植入不良,选择艾曲波帕有助于血小板恢复,且安全性好。相关研究已表明骨髓中巨核细胞数目、移植抗宿主病、CMV感染、E B感染、使用抗病毒药物等均为影响血小板恢复的重要因素,本研究汇总骨髓中巨核细胞数目及发生血小板减少前两组出现GVHD、CMV感染、E B感染、使用抗病毒药物的病例数,比较治疗组及对照组P R率、C R率,结果显示:骨髓中巨核细胞减少,P R(9 5.8%v s.7 0.0%)、C R(8 3.3%v s.5 5.0%);GVHD患 者,其 中P R(9 3.8%v s.5 0.0%)、C R(7 5.0%v s.2 5.0%);E B感染患者,P R(1 0 0.0 0%v s.5 0.0%),C R(8 5.7%v s.3 0.0%);使用抗病 毒 药 物 患 者,P R(9 4.1%v s.7 1.4%),C R(7 6.5%v s.3 5.7%),差 异 均 有 统 计 学 意 义(P0.0 5)。K和C a的两组测量数据对比差异有统计学意义(P0.0 5),偏倚方向一致,有统计学意义。结论 肝素锂抗凝血浆可相应取代常规生化促凝血清,用于临床急诊干化学离子项目的检测,但是离子K和C a的参考值需要重新设定。关键词:肝素抗凝血;血清;离子;急诊干化学 随着医疗改革的深入和精准医疗的大环境下,血液检查成为了临床检查必不可少的一个环节。而急诊检查不同于常规体检,不是多多益善,最为迫切的需求在于能够快速准确地获取到检验报告1,离子项目的检查便是急诊检查的一个重要内容。水和电解质在人体中广泛分布于细胞内外,它们参与机体多项重要功能和代谢活动,对生命的维持起着决定性的作用,因此,如何在保证检测结果准确的前提下提高检测时效,为患者赢得宝贵的时间,成为了检验人员探讨的方向。传统上,医院临床生化检测采用的是常规促凝血清管,采集血液后需静置2 03 0 m i n等待血液凝固后再进行1 5 m i n的离心处理,过程等待的时间比较长,报告结果通常需等待1 h以上,可能会耽误患者的就诊与治疗。近些年,可较大缩短检测时间的含有抗凝剂的生化检测就应运而生,并且在广大医院已经开始普及,肝素抗凝血浆便是其中之一,对标本采集和制备的要求中基本接受了肝素抗凝血浆2。然而,肝素抗凝血浆与传统血清检测值之间是否有差异且被临床接受,尚没有明确定论。为了验证肝素抗凝血浆用于急诊干化学离子项目检测结果的准确性,特展开了此次研究。1 资料与方法1.1 一般资料 选择2 0 2 0年1月1日至3月2 1日本院急诊所收治的8 0例患者,其中男4 1例,女3 9例,年龄1 85 0岁,平均(3 5.64.5 7)岁。本次研究参与患者均为临床表现各异的日常急诊患者,对象自愿参与本次研究且均已签署知情同意书。1.2 方法 本院急诊干化学所用的仪器为强生奥森多V I T R O S 3 5 0干式生化仪,试剂和定标品均为原厂配套试剂,采用质控品为上海市临检中心提供的质控液,室内质控稳点在控。本次研究所采用的常规生化促凝血清管和肝素锂抗凝血浆管均为B D公司所生产的5 m L真空采血管。研究中,分别给予抽取试验患者静脉促凝血液和肝素锂抗凝血液管各4 m L。其中,促凝血清管放置实验室3 7 温育箱中2 0 m i n后,予以3 0 0 0 r/m i n离心1 5 m i n处理。肝素抗凝血浆充分混匀后直接置于离心机中3 0 0 0 r/m i n离心1 0 m i n处理3-4。各自离心后在室温(2 2 2 8)下按照仪器标准操作程序上机检测,待测试完成后对比两组急诊干化学离子项目K、N a、C l、C a、P、M g的测量值。其中K、N a、C l三项检测所用方法为直接电极法,C a、P、M g三项检测所用方法为比浊法。1.3 统计学处理 采用S P S S 2 2.0统计学软件进行数据分析,计数资料以xs表示,组间比较采用t检验。以P0.0 5为差异有统计学意义。2 结 果通过对比常规生化促凝血清和肝素锂抗凝血浆测量的急诊生化干化学离子项目指标,显示肝素锂抗002国际检验医学杂志2 0 2 3年第4 4卷Z