MRI在新生儿急性胆红素脑病的研究进展.pdf

790Guangdong Medical JournalJun.2023,Vol.44,No.6广东医学2023年6 月第44卷第6 期综述MRI在新生儿急性胆红素脑病的研究进展陈家燕，周智鹏桂林医学院附属医院放射科（广西桂林5410 0 1）【摘要】现有的研究显示急性胆红素脑病（acutebilirubinencephalopathy，A BE）患儿在MRI上典型表现为双侧苍白球、底丘脑T1WI上对称性高信号，但是该区域与正常新生儿髓鞘化的区域有重叠，无法通过目测法去区分，而ABE患儿的T1WI高信号强度未能达到统一的诊断标准。目前不同设备、不同检查条件得到的MRI信号强度不同,这不能通过简单肉眼对比。MRI不断的发展为ABE早期筛查、早期诊断提供定量分析，并且有助于分析、探讨胆红素诱导的神经损伤机制。本文主要对现阶段在MRI用定量方法探索新生儿ABE的应用和研究进展予以综述。【关键词】急性胆红素脑病；磁共振；定量；新生儿【中图分类号】R722;R445.2【文献标志码】1AD0I:10.13820/ki.gdyx.20222745新生儿科住院患者中严重的高胆红素血症（hy-perbilirubinemia,HB）比例较高，严重的HB会导致急性胆红素脑病（acute bilirubin encephalopathy，ABE）发生，而新生儿胆红素脑病（neonatalbilirubinencephalopathy,NBE)在我国也并不少见 1-2 。ABE是急性的神经系统疾患，严重会导致呼吸衰竭。当新生儿血清总胆红素（total serumbilirubin,TSB）342mol/L和（或)TSB上升速度 8.5mol/L时，并出现典型的神经症状即诊断ABE。但是TSB水平对脑组织的损伤受个体的机体状态、内环境等多种因素影响，ABE诊断和治疗不能用单一固定的数值作为干预标准 3。颅脑MRI、脑干听觉诱发电位等可以辅助其诊断。虽然现有研究显示ABE典型MRI征象为定性诊断，即双侧苍白球区TIWI高信号,但是目前未形成统一的影像诊断标准。随着MRI技术的发展，研究者能利用MRI提供大脑多参数信息、全脑功能代谢数据，运用定量方法对ABE进行研究，为ABE脑损伤早期预测、诊断提供帮助，并有助于探讨胆红素诱导的神经损伤机制。1TT1WIT1 mappingMRI是一种非侵入性技术，无需辐射即可提供出色的软组织对比度和高分辨率的大脑解剖细节、全面的脑功能代谢、多参数信息，在新生儿中枢神经系统疾病的诊断中具有很大优越性 。国内外研究普遍表明ABE主要累及苍白球、底丘脑、脑干神经核、小脑齿状核等神经核团，ABE的MRI典型表现为双侧苍白球T1WI高信号，这可能是由于游离胆红素进入并在该处沉积所致，或者是苍白球胶质细胞受累增生、神经元破坏、消失引起，这种MRI的典型高信号与HB的暴露时间、严重程度有紧密联系 5-6 。但是这些研究未能形成统一的信号增高程度的标准以及未能排除该区域正常新生儿髓鞘化的影响。此外，有研究认为新生儿颅脑MRI苍白球T1WI对称性高信号常见于 2 0 d的新生儿，这种征象具有瞬时性的特点，并会随着新生儿年龄的增加而消失，这不能作为ABE的特征性征象 7 ，该研究未能确定引起这一征象的具体原因，主要考虑可能与灰质核团发育有关。因此，近年来一些学者为了寻找更客观的诊断依据，通过在T1WI序列上测量HB、A BE患儿苍白球信号值的方法，结果提示HB患者的苍白球信号明显增高，同时苍白球的T1WI信号强度值与TSB具有正相关性 8-9 。这些研究能够给ABE诊断提供一些量化的指标，但是不同MRI仪器、扫描条件以及新生儿不同的髓鞘发育都会影响苍白球区信号强度值，因此并不能达到统一的诊断标准。胡博等 10 对2 4例中高危HB患儿在T1WI序列上用直方图分析出生2 周内中高危HB的MRI表现，通过比较基底节区直方图相关参数最大信号值（Sma x 值）、平均值（Smean值）、Smax/Smean比值及方差，经R0C分析，SmaxAUC为0.8 0 9，敏感度为6 2.5%，特异度为9 9.6%，最佳临界点=333。SmeanAUC为0.8，敏感度为6 6.7%，特异度为8 8%，最佳临界点=2 6 1.9 5,Smax值、Smean值、方差显示各参数差异有统计学意义（P256mol/L)G/P大于对照组，通过受试者工作特征曲线分析（ROC)提示当G/P1.38要考虑ABE可能。而其他研究 13-15 也得到相似的结果。而易明岗等 16 研究者则通过测量8 5例ABE（根据胆红素致神经功能障碍BIND评分、Gesell发育量表评估分分组）的G/P值，得到不同程度ABE的G/P存在差异,帮助临床对ABE分级,同时G/P1.29时可提示ABE患儿预后不良。但是不同研究之间的G/P对于预测ABE的临界值没有统一的诊断标准，可能与研究纳入人群不同，或者与不同扫描仪器以及扫描参数不同等有关。另有研究通过比较HB患儿的T1WI序列上苍白球、脑脊液信号强度比值来消除背景影响，有结果显示HB组苍白球与脑脊液信号比值存在差异 15。但是另有结果显示当TSB428umol/L时苍白球与脑脊液信号强度比值高于对照组，苍白球与脑脊液信号强度比值与TSB水平呈显著正相关，提示TSB428mol/L更易引起苍白球损伤，这一结果与国际推荐的换血阈值TSB428 mol/L17 是一致的。但是这些研究还是未能避免不同个体髓鞘化的影响。为了得到相对客观的数据评估ABE，有研究在T1mapping上测量HB、A BE患儿与生理性黄痘新生儿的苍白球区、内囊后肢T1值，结果显示HB、ABE患儿苍白球区、内囊后肢T1值降低,与TSB呈轻度负相关，并认为T1mapping图对HB患儿脑损伤评估有价值(1.18 1。但是T1 mapping 图对于场强、频率的依赖性较强，所得的T1值并不是严格意义上的T1值，需要寻求标准化的T1mapping图。为了更好地在MRI上区分ABE与正常髓鞘形成，有学者建立了MRI放射组学特征的机器学习预测模型来分析，结果显示在1319 个放射学特征中，相对信号强度和12 个纹理特征被选为最具区别性的特征，相对平均强度在区分ABE和对照组优于其他12 个纹理特征 19 。Wu等 2 0 通过在T1WI图像目视检查、标准化T1WI序列上苍白球、底丘脑与额叶信号强度值比的半定量方法和使用基于深卷积神经网络ResNet18框架的深度学习方法在HB患者中去区分ABE和非ABE的患者，结果诊断准确率分别为(53.58 5.7 1)%、7 2.15%、(6 2.118.0 3)%,半定量方法中苍白球与额叶皮层下白质信号比值为1.3621,是将ABE与非ABE的HB患者区分的最佳阅值，半定量方法的诊断效能最佳。他们的研究显示人工智能能够提高图像特征提取准确性，提高疾病诊断的准确性，但是这些实验需要更多的样本量和更多实验验证。2T2WI慢性胆红素脑病的典型MRI表现为双侧苍白球区T2WI高信号 6 ,但是较少在T2WI、T 2 ma p p i n g上研究ABE。现有大部分研究显示ABE在T2WI上苍白球呈等信号，测量ABE苍白球T2WI信号强度值与正常对照无差异 12.2 1。这可能与ABE早期胆红素在细胞内沉积持续时间短，细胞表现为肿胀，未出现明显细胞坏死、胶质增生等有关。但是符式新等 2 2 研究却显示ABE组的苍白球T2WI信号强度值明显高于HB组（P0.05）,这可能与纳入样本量以及ROI勾画不同有关系。3磁共振波谱（magneticresonance spectroscopy，MRS)MRS成像是监测活体大脑代谢的一种有价值的无创磁共振技术 2 3。现有研究认为ABE脑损伤与谷氨酸的过度释放、线粒体能量衰竭、促炎细胞因子的释放和细胞内钙浓度增加等有关 2 4,但是完整的机制未完全阐明。为了进一步探索其损伤的机制和早期诊断，有研究者通过对ABE患儿苍白球行MRS定量分析，结果显示N乙酰天冬氨酸/肌酸（NA A/Cr）、N乙酰天冬氨酸/胆碱（NAA/Cho）比值降低，提示神经元或轴突的丢失或功能障碍，这与胆红素脑病患者尸体解剖显示在基底节有明显的神经元、髓鞘的破坏以及胶质增生的结果 2 5-2 6 相一致。但有研究认为 ABE或 HB 与对照组苍白球区NAA/Cr无明显差异 2 7 ，这可能与ABE、H B早期胆红素的神经毒性持续时间短导致神经细胞水肿，无明显神经坏死、胶质增生有关，同时该部存在髓鞘化会导致NAA升高，ABE不同时期可能有着不同的生理病理机制，有待进一步实验研究；还可能与各实验的纳入标准不同以及样本量较小有关，应该加大实验的样本量。还有研究结果显示ABE患儿的苍白球谷氨酸或谷氨酰胺复合体/肌酸（CLX/Cr）比值升高，并与TSB呈正相关，原因可能是胆红素诱导的细胞毒性损害Clu-Gln代谢，使得Clu在细胞外的浓度增加,从而导致突触后神经递质受体的过度刺激包括N甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA),导致兴奋性毒性神经元损伤、死亡 17,2 5-2 7 。7。还有研究提示是随着HB的严重程度增加，肌醇/肌酸（ml/Cr）比例逐渐升高，792GuangdongMedical JournalJun.2023,Vol.44,No.6广东医学2023年6 月第44卷第6 期胆红素脑病的早期阶段,ml的增加起着渗透调节的作用 2 7 。但是张捷宇等 2 6 还认为ml/Cr 与TSB不呈线性关系,提示引起ml/Cr升高还有其他因素，有待进一步实验研究。MRS检查的代谢变化不仅可以帮助ABE早期脑损伤的预测，还可以探索ABE的胆红素神经毒性的病理生理学基础。呈线性关系，提示引起ml/Cr升高还有其他因素，有待进一步实验研究。MRS检查的代谢变化不仅可以帮助ABE早期脑损伤的预测，还可以探索ABE的胆红素神经毒性的病理生理学基础。4扩散加权成像（diffusionweighted imaging，D W I）、扩散张量成像（diffusiontensorimaging，D T I）、扩散峰度成像(diffusion kurtosis imaging,DKI)DWI是一种可以对脑组织中水的扩散性进行非侵入性评估的先进成像技术 4，有研究运用DWI评估新生儿胆红素脑病脑损伤，但结果显示ABE患者双侧苍白球DWI未见异常信号 6 ,另有研究通过测量ABE患者苍白球ADC、e A D C值，结果提示ADC、e A D C对于ABE诊断没有意义 2 8 。然而有些研究认为ABE患者与正常对照组的ADC值存在差异，并TSB与ADC 值呈轻度正相关 2 9-30 。这可能与纳入人群及分组不同有关。DTI是DWI技术的进一步发展,DTI是利用水分子不规则运动的一种非侵入性MRI成像技术，其纤维示踪技术主要用于显示脑白质内神经纤维传导束的走行方向、分布和病理变化 4。有研究利用DTI技术测量HB、A BE患者的小脑齿状核的各项异性分数（fractionalanisotropy，FA）、容积再现（vol-umereproduction，VR）去预测脑白质、听觉传导通路损伤和脑白质发育情况，ABE组或HB组与正常对照组对比显示VR升高、FA减低（P427umol/L）、神经功能障碍组苍白球、内囊后肢FA值低于正常对照组，结果提示胆红素诱导的神经功能障碍患者可能同时存在神经核团以及脑白质纤维损伤。但是Yan等 34 研究认为HB组与正常对照组苍白球区的FA值无差异，内囊后肢的平均表观扩散系数（averagediffusioncoeffi-cient,DCav)减低,FA升高，提示细胞水肿，并认为内囊后肢损伤是可逆的。但是后期研究可以用大量的动物实验去验证，并可着眼于胆红素诱导脑损伤的动物实验。DKI是一个高阶扩散模型，是DTI模型的直接扩展。DKI成像是最近开发的一种可以测量非高斯扩散的检查技术，因此比传统的DTI成像更适合检测微结构变化,其在识别某些表征、一些神经系统疾病的改变更加敏感 35。Zhang等 36 对17 例ABE患儿进行DKI扫描，测量其苍白球、壳核、丘脑的平均峰度（meankurtosis，M K）、轴向峰度（axialkurto-sis，A K）、径向峰度radialkurtosis,RK）、FA、平均扩散（meandifusion，M D）值，结果提示ABE脑病组所选脑区内的MK、A K、R K、FA 值均较正常组显著下降，其中RK的变化最大，苍白球区较壳核和丘脑下降明显，结果提示DKI也许能更好地评估微观结构变化，这为胆红素诱导的白质损伤提供有用的工具。但是该研究的样本量较小，可进行更大样本量实验研究。55功能磁共振（functional magnetic resonance ima-ging,fMRI)fMRI是一种观察大脑区域性代谢变化无创的MRI技术，并已广泛应用于神经科学和认知科学 37 。Yan等 34 用fMRI可视化HB新生儿的特征性大脑区域，并测量其低频波动（amplitudeoflow-frequencyfluctuation，A LFF）值的幅度，ALFF可用于测量局部神经元自发活动的幅度，结果提示基底节区ALFF值随TSB浓度的增加而增加，结果提示ALFF可作为直接、定量的生物标志物来反映TSB对新生儿群体大脑的影响，可定量观察基底节周围灰质核内自发神经元活动的变化。该研究使用少量苯巴比妥去镇静可能会影响试验结果。但是目前fMRI在ABE的研究不多，未来可有更多试验去研究。6展望综上所述，ABE的脑损伤影像诊断一直是临床工作的难点，目前关于ABE的研究不少，从肉眼发现苍白球区T1WI高信号，到苍白球T1WI信号强度值或T1值的定量数值测定或G/P的比值，以及很多学者用MRS、D W I、D T I、D K I、f M R I等分析、探讨ABE的神经损伤以及预测其发病机制等，但是都未能对ABE脑损伤的预测形成统一的影像标准。需要探索更多MRI标准定量诊断技术和定量诊断方法，比如合成MRI可以提供标准统一的定量T1mapping、T 2 ma p p i n g、PD ma p p i n g 图进一步研究ABE诊断模型以及预后评估标准，以期为ABE的早期诊断和预后评估提供更有价值的信息，可进一步解释ABE的发病机制。利益相关声明：所有作者共同认可本文无相关利益冲突作者贡献说明：综述撰写、设计、修改为陈家燕，综述指导为周智鹏。广东医学2023年6 月第44卷第6 期参考文献1李倩倩，董小玥，乔瑜，等江苏省13家医院新生儿严重高胆红素血症现状调查 J中国当代儿科杂志，2 0 2 0，2 2(7):690 695.2中华医学会儿科学分会新生儿学组，中国新生儿胆红素脑病研究协作组，马晓路，等。中国新生儿胆红素脑病的多中心流行病学调查研究 J中华儿科杂志，2 0 12，50（5)：331-335.3中华医学会儿科学分会新生儿学组，中华儿科杂志编辑委员会新生儿高胆红素血症诊断和治疗专家共 J中华儿科杂志，2 0 14，52（10）：7 45-7 48.4Yousaf T,Dervenoulas G,Politis M.Advances in MRI Method-ologyJ.Int Rev Neurobiol,2018,141:31-76.5Das S,Van 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