COMT基因与青少年抑郁症关系的研究进展.pdf

当代医药论丛 2023 年 第 21 卷 第 15 期临床医学63约肌的影响，有利于保护患者的肛门功能。有研究表明，与实施传统的切开挂线术相比，对肛瘘患者实施括约肌间瘘管结扎术的效果较好，可取得更好的近期疗效，对病变组织的清除也更加彻底，且不会形成较大的手术创口，能够更好地减轻对患者肛门及括约肌的损伤，从而可促进其术后恢复14。苏悦等15的研究显示，应用改良的括约肌间瘘管结扎术对肛瘘患者实施治疗，其治疗效果与传统的切开挂线术相近，但是括约肌间瘘管结扎术对于患者肛门功能的影响更小，可有效减轻患者手术后的疼痛症状，有利于患者的术后康复。综上所述，切开挂线术与括约肌间瘘管结扎术治疗肛瘘的术后复发率相当，但是后者的近期疗效更优，并发症的发生率更低，对肛门功能的影响也更小。参考文献1苏凯,王敏.括约肌间瘘道结扎术对低位单纯肛瘘患者术后肛门括约肌功能及复发率的影响研究J.贵州医药,2021,45(2):243-244.DOI:10.3969/j.issn.1000-744X.2021.02.034.2詹学斌.经括约肌间瘘管结扎术治疗复杂性肛瘘的临床效果 J.河南外科学杂志,2020,26(6):114-116.3王维.经括约肌间瘘管结扎术联合负压封闭引流治疗复杂性肛瘘的临床研究 J.中国肛肠病杂志,2022,42(5):31-32.DOI:10.3969/j.issn.1000-1174.2022.05.013.4姜卫生,张振豪.经括约肌间瘘管结扎术对复杂性肛瘘患者肛门失禁严重度的影响 J.中外医学研究,2022,20(17):146-149.DOI:10.14033/ki.cfmr.2022.17.038.5谭震,秦澎湃,田磊.LIFT 与 ERAF 术治疗复杂性肛瘘的临床疗效及对术后疼痛介质水平的影响 J.临 床 和 实 验 医 学 杂 志,2022,21(16):1736-1740.DOI:10.3969/j.issn.1671-4695.2022.16.015.6肖倩,吴优,张磊昌,等.经括约肌间瘘管结扎术与传统肛瘘手术治疗低位单纯性肛瘘的疗效对比分 析 J.中 医 临 床 研 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J.结直肠肛门外科,2021,27(2):133-136.DOI:10.19668/ki.issn1674-0491.2021.02.008.COMT基因与青少年抑郁症关系的研究进展赵雨生1，刘芳1，钟英慧1，林志雄2，林举达2*（1.广东医科大学，广东湛江524000；2.广东医科大学附属医院精神心理科，广东湛江524000）摘要 抑郁症是最常见的精神障碍，也是造成全球年轻人疾病负担的主要原因。青春期是童年和成年之间的发育过渡期，身体和大脑及生物系统发生显著变化，抑郁症经常出现在青春期，成为威胁青少年身心健康乃至生命的重要问题。但这种疾病的病理生理学仍不清楚，根据当前药物治疗所依据的单胺假说，抑郁症是由大脑中的单胺（血清素、多巴胺、去甲肾上腺素）神经传递系统功能障碍引起的。其中多巴胺基因系统中的儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)基因可参与降解多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素，且随着发育而发生变化，进而参与到青少年抑郁症的发生发展中。关键词 抑郁症；COMT；基因多态性；多巴胺 中图分类号 R749 文献标识码 A 文章编号 2095-7629-（2023）15-0063-05*通讯作者：林举达（1961），E-mail：当代医药论丛 2023 年 第 21 卷 第 15 期临床医学64Research progress on the relationship between COMT gene and adolescent depressionZHAO Yusheng1，LIU Fang1，ZHONG Yinghui1，LIN Zhixiong2，LIN Juda2*(1.Guangdong Medical University,Zhanjiang Guangdong 524000;2.Department of Psychiatry,Affiliated Hospital of Guangdong Medical University,Zhanjiang Guangdong 524000)Depression is the most common mental disorder and a leading cause of disease burden among young people worldwide.Adolescence is a developmental transition period between childhood and adulthood,with significant changes in the body,brain and biological system.Depression often appears in adolescence,becoming an important problem threatening the physical and mental health and even life of adolescents.But the pathophysiology of the disease remains unclear,and according to the monoamine hypothesis on which current drug treatments are based,depression is caused by dysfunction of the monoamine(serotonin,dopamine,norepinephrine)neurotransmitter system in the brain.Among them,the catechol-O-methyltransferase(COMT)gene in the dopamine gene system can participate in the degradation of dopamine,norepinephrine and epinephrine,and change with development,and then participate in the occurrence and development of adolescent depression.Key words depression;COMT;Gene polymorphism;dopamine如 Val158Met(rs4680)、P2 启动子区域的 rs2097603、5 区域的 rs737865 和 3 区域的 rs1655995。Val158Met(rs4680)是外显子 4 中常见的功能多态性位点，可将 G 核苷酸更改为 A，将可溶性 COMT 中密码子 108 或膜结合 COMT 蛋白中密码子 158 处的氨基酸从 Val 变为 Met。这种替代影响了 COMT 蛋白的热稳定性并降低了酶的分解代谢功能，该变体在生理温度下的热稳定性会显著增加。与 Val/Val 携带者相比，Met/Met 携带者的 COMT 活性降低了 3 4 倍6。因此，与 Val 等位基因相比，Met 等位基因降解 DA 较少，携带等位基因 A（Met）的个体前额叶皮层(PFC)中的 DA 浓度更高，而携带等位基因 G（Val）的个体可用的 DA 减少。杂合子（Val/Met）携带者呈现中间表型。Chen 等7使用人类死后 PFC 组织进行研究，也观察到 Met158-纯合子的酶活性分别低于 Val158/Met158-杂合子(-9%)和 Val158-纯合子(-38%)。3COMT 基因对大脑的影响3.1COMT 基因对大脑结构的影响Honea R 等8使 用 基 于 体 素 的 形 态 计 量 学 研究 了 COMT Val158Met 对 人 脑 结 构 的 影 响，结 果显示 COMT 遗传变异对大脑结构的影响特征在于val158met SNP 和由 val158met 和 P2 启动子 SNP 组成的 2-SNP 单倍型中的等位基因变异。功能性 COMT Val158Met 多态性会显著影响海马皮质体积。虽然对P2 启动子和 3SNP 的单独分析未显示其对大脑结构有显著影响，但 2-SNP 单倍型揭示了多种变异对灰质体积影响的复杂性。这项研究的数据能够证明 COMT Val158Met 多态性和 COMT 基因启动子区域中的 SNP对海马灰质体积的相互作用可能是由不同水平 DA 的神经营养或神经毒性作用所致。在其他发现中，与纯合 Met 携带者相比，Val 等位基因携带者的海马灰质体积往往较小。背外侧 PFC 的灰质体积由另一个方抑郁症是一种复杂的精神障碍，是一类以情绪或心境低落为主要表现疾病的总称，多伴有不同程度的认知和行为改变，也可伴有精神病症状，如幻觉、妄想等。不仅会造成巨大的心理痛苦，还会对基本的生物活动产生负面影响。世界卫生组织已将这种疾病列为全球第四大残疾病因。据统计，约有 8%的男性和 15%的女性在一生中会受到此病的影响。全世界青年抑郁症的患病率在 1.7%到 22.9%之间1。近年来，青春期抑郁症的患病率和严重程度急剧增加。抑郁症涉及多种环境、遗传和表观遗传因素。大约40%50%的患抑郁症风险是遗传造成的，全基因组关联研究(GWAS)的最新进展提供了相关证据，研究表明多种遗传变异或单核苷酸多态性(SNP)对抑郁症都有影响2。本文就 COMT 基因与抑郁症的相关性研究进行综述，旨在为抑郁症的诊疗提供新的思路。1COMT 基因的结构及功能COMT 基因是一个多巴胺能基因，位于染色体22q11.2 上，可编码 COMT，将活性儿茶酚胺，如多巴胺(DA)、肾上腺素和去甲肾上腺素分解为非活性形式；COMT 以两种亚型存在于人体中，即膜结合型（MB-COMT）和 可 溶 型（S-COMT），S-COMT 主 要在组织中表达，包括肾脏、肝脏和血液；MB-COMT对人类神经系统特别重要，主要在大脑中表达3。尽管 MB-COMT 和 S-COMT 有 很 大 一 部 分 相 同 的 序列，但它们在底物上却有不同的亲和力和能力。MB-COMT 的容量低于 S-COMT，但它对 DA 和去甲肾上腺 素 的 亲 和 力 约 为 S-COMT 的 10 倍。因 此，MB-COMT 可能更适合于代谢大脑中不同浓度的儿茶酚胺4。2COMT 基因的多态性COMT 基因包含六个外显子，全长 28 kb。目前，已在 COMT 基因中鉴定出多个同义和非同义 SNP，例当代医药论丛 2023 年 第 21 卷 第 15 期临床医学65向的 Val 等位基因剂量效应调节，而 Val/Val 变体的携带与最高灰质体积相关。以往有研究表明，COMT Val158Met 对灰质体积的影响无法确定。也有研究指出，COMT 对大脑颞叶区域的影响会受到年龄和性别的调节9。在未来的研究工作中，需要结合结构和功能 MRI 数据来探讨二者之间相互关联的问题。3.2COMT 基因对大脑功能的影响多巴胺系统被认为是认知的基础，特别是对于那些依赖额叶的功能而言；DA 对 PFC 影响的相关研究始终表明：DA 受体刺激不足（低多巴胺能）或过度（高多巴胺能）都会导致 PFC 功能受损10，从而导致认知功能障碍。药理学研究表明，突触 DA 通过COMT 通路的分解代谢通量是 PFC 的特征，这与纹状体等其他富含 DA 的区域形成了对比11。在 PFC 中，DA 转运蛋白表达低且不在突触内；且与纹状体相反，DA 转运蛋白的作用很小；因此，PFC 突触间隙中可利用 DA 量的增加导致 COMT 分解代谢底物的增加。COMT 调节 DA 水平的变化对 PFC 具有强烈影响12。这已通过雄性 COMT 敲除小鼠的基线额叶 DA 增加两到三倍直接证明13。有数据表明，COMT 多态性对患有精神疾病的受试者14和健康对照者的认知均有影响。不仅是 DA，去甲肾上腺素、肾上腺素和其他含儿茶酚的化合物（如儿茶酚雌激素）也可能是 COMT的底物15。这些神经调节剂也可能受到 COMT 活动改变的影响，但尚不清楚这是否会对大脑功能产生重大影响。性别也是影响 COMT Val158Met 对大脑功能作用的一个重要因素，这是因为 COMT 也是女性儿茶酚雌激素降解所必需的物质16。女性 Met158 携带者中较低的 COMT 活性可能会促进高儿茶酚雌激素状态的出现，这可能与精神障碍的发病机制有关17。此外，已有研究发现雌激素可抑制 COMT 基因的转录18，这可能与 COMT Val158Met 基因型的作用形成相互作用。4COMT 与抑郁症的关系单胺假说一直是我们理解抑郁症的支柱。有研究指出，抑郁症患者在神经元回路中显示较低的血清素、DA 和去甲肾上腺素水平，抗抑郁药可通过增加它们在突触间隙中的生物利用度来发挥作用。导致抑郁症的多种因素中最常研究的表观遗传标记是 DNA甲基化(DNAm)，其可在不改变 DNA 序列的情况下调节基因表达。许多调查 DNAm 水平和抑郁症状之间关联的研究采用了候选基因的方法，根据有关其神经生物学的先验知识预先选择基因在抑郁症的发病机制方面发挥作用，其中涉及 COMT 基因；Li 等19在他们最近的系统评价中报告说，尽管抑郁症状与 DNAm水平相关，但这种关联的强度和/或方向在不同研究中差异很大。有研究指出，COMT 基因的多态性会影响 DA 代谢和神经传递，从而导致抑郁症等神经精神疾病的发生20。rs4680 已被认为是导致 MDD 的易感性变体21。研究表明，COMT Val/Val 基因型与更持久的多巴胺降解和较少的突触多巴胺相关，这可能会增加相关灵活性，但会降低神经网络激活状态的稳定性，从而使青少年容易受到负面环境的影响。Kwon等22指出，与 Met 基因型携带者相比，具有 Val/Val基因型的个体在暴露于负面环境时会表现出更强的自杀意念。Liu J 等23在一项招募了 373 名初中生的纵向设计研究中探讨了抑郁症状和 rs4680 在严厉教养与非自杀性自伤行为（NSSI）之间关系中的作用。结果与先前的发现一致，即具有两个 Val 等位基因的个体可能更容易受到负面养育环境的影响，从而发展为抑郁症24。Sanabrais-Jimnez MA 等25进行了一项样本包括 197 名主要诊断为 MDD 青少年的研究,分析了 COMT 基因与墨西哥 MDD 青少年患者自杀未遂(SA)之间的关联。结果发现 rs4680 多态性的低活性基因型和等位基因增加了患有 MDD 的墨西哥青少年患 SA 的风险。研究结果表明，携带低活性基因型和COMT 基因 rs4680 多态性等位基因的墨西哥 MDD 青少年患者发生 SA 风险增加的主要诱因如下：PFC 中DA 不受控制的降解可导致相关易感性增加，进而发展为高水平的攻击性和自杀行为。越来越多的证据表明，COMT 遗传变异与抑郁症有关；但是，有一些研究结果是模棱两可的。这可能归因于抑郁症作为表型的异质性。5小结与展望导致疾病发作不同因素的相互作用增加了精神和行为障碍的复杂性。复杂的遗传结构加之一个基因可对多种性状产生影响是导致我们对复杂精神障碍病理生理学了解有限的重要影响因素。研究表明，低活性 COMT 基因型对环境刺激或生活事件更敏感，因此具有这些基因型的青少年更有可能出现抑郁症。临床上需要通过进一步研究来深入了解儿茶酚胺可用性在COMT 基因多态性和抑郁症中的作用。对于青少年抑郁症，我们应寻求早期发现和诊断，并在其首次出现时及时进行治疗。参考文献1 Polanczyk G V,Salum G A,Sugaya L S,et al.Annual research review:A meta-analysis of the worldwide prevalence of mental disorders in children and 当代医药论丛 2023 年 第 21 卷 第 15 期临床医学66adolescentsJ.Journal of Child Psychology and Psychiatry,2015,56:345-365.2 Mullins N,Lewis C M.Genetics of 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adolescents with major depressive disorderJ.Nord J Psychiatry,2022,76(3):202-206.新冠病毒感染恢复期患者行无痛胃肠镜序贯检查的分析郑晓丹1，曾庆琴1，潘洋1，胡浩3，王敏2，刘杰民3*（1.贵阳中医学院，贵州贵阳550002；2.贵阳中医学院第一附院，贵州贵阳550002；3.贵州省人民医院消化内镜科，贵州贵阳550002）摘要 目的：探讨新冠病毒感染恢复期患者行无痛胃肠镜序贯检查的可行性、安全性。方法：纳入感染新冠病毒后处于恢复期的患者 219 例（由麻醉医师和内镜医师进行术前评估显示，无胃肠镜检查的绝对禁忌证）。做好充分的术前准备、术中密切监测、术后仔细观察，医护人员在操作过程中应配合默契、操作熟练轻柔，并观察严重并发症（如喉痉挛、严重低氧血症、严重心律失常、吸入性肺炎、呼吸心跳骤停等）的发生情况。结果：219 例患者中有 8 例出现血氧饱和度下降，最低降至 80%，紧急给予抬高下颌、畅通气道、加压给氧后，恢复至 95%以上。有 5 例出现呛咳反应，给予适度拍打背部，吸除食管和口腔分泌物后缓解。有 2 例出现心率下降，最低降至 43 次/min，考虑是肠镜钩拉引起反射性迷走神经兴奋，给予暂停操作（必要时推注阿托品），待心率恢复正常后，再接着完成操作。所有患者均未出现喉痉挛、严重低氧血症、严重心律失常、吸入性肺炎等严重并发症。结论：新冠病毒感染恢复期患者行无痛胃肠镜序贯检查是安全、可行的，但必须做好充分的术前评估，制订好各种突发情况的应急预案，以保障检查安全。关键词 新冠病毒感染；恢复期；无痛；胃镜检查；肠镜检查 中图分类号 R44 文献标识码 A 文章编号 2095-7629-（2023）15-0067-03Analysis of patients convalescing from novel coronavirus infection receiving sequential gastroenteroscopyZHENG XiaoDan1,ZENG Qingqin1,PAN Yang1,HU Hao3,WANG Min2,LIU Jiemin3*(1.Guiyang College of Traditional Chinese Medicine,Guiyang Guizhou 550002;2.The First Affiliated Hospital of Guiyang College of Traditional Chinese Medicine,Guiyang Guizhou 550002;3.Department of Digestive Endoscopy,Guizhou Provincial Peoples Hospital,Guiyang Guizhou 550002)Abstract Objective:To investigate the feasibility and safety of sequential painless gastroenteroscopy in convalescent patients with novel coronavirus infection.Methods:A total of 219 patients in recovery after infection with COVID-19 were included(preoperative evaluation by anesthesiologists and endoscopists showed no absolute contraindications for gastroenteroscopy).Adequate preoperative preparation,close monitoring during the operation and careful observation after the operation should be made.Medical staff should cooperate with each other,operate skillfully and gently during the operation,and observe the occurrence of serious complications(such as laryngeal spasm,severe hypoxemia,severe arrhythmia,aspiration pneumonia,respiratory and cardiac arrest,etc.).Results:8 cases of 219 patients had a decrease in oxygen saturation,the lowest drop to 80%,after emergency administration of mandibular elevation,airway obstruction,pressure oxygen,recovery to more than 95%.There were 5 cases of cough reaction,which was relieved after moderate beating on the back