抗巴金森病药课件.ppt

抗巴金森病和治疗老年性痴呆药11/8/20241目的和内容n掌握u左旋多巴治疗帕金森病的作用机制及作用特点。u掌握中枢抗胆碱药治疗帕金森病的作用及特点。n熟悉u帕金森病药物治疗的途径。左旋多巴与-甲基多巴肼合用的目的。u熟悉治疗老年性痴呆药物的作用、临床应用特点和不良反应。n了解u溴隐亭、司来吉兰、金刚烷胺的作用特点。u老年性痴呆的发病机制。多奈哌齐、石杉碱甲、加兰他敏、卡巴拉汀和占诺美林的作用机理。11/8/20242n重点u左旋多巴治疗帕金森病作用原理，抗痴呆药的分类。n难点u抗痴呆药的可能机制和巴金森病的发病机制。11/8/20243中枢神经系统退行性疾病n指一组由慢性、进行性的中枢神经 组织退行性变性而产生的疾病的总 称。主要疾病包括：u帕金森病（Parkinsons disease,PD）u阿尔茨海默病（Alzheimers disease,AD）u亨廷顿病(Huntington disease，HD)u肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）等。11/8/20244病因和发病机制n本组疾病的病因和发病机制尚不清楚。在众多有关假说中，下列假说受到广泛重视：u兴奋毒性(excitotoxicity)u细胞凋亡(apoptosis)u氧化应激(oxidative stress)等假说。11/8/20245抗帕金森病药n历史u1817年，由英国人James Parkinson首次报道u1953年，确定病变部位在黑质和纹状体u1960年，发现与黑质纹状体中DA含量显著降低有关u1961年，用L-Dopa治疗取得良好的效果James C.Parkinson律师律师教父教父演员演员11/8/20246传入传出白质背侧腹侧ACh兴奋前角运动神经元DA抑制前角运动神经元前角后角灰质PD的多巴胺学说黑质纹状体胆碱能神经元多巴胺能神经元X当DA合成减少或DA神经元退化时出现PD的症状11/8/20249氧化应激自由基学说n黑质中DA神经元变性、减少的原因可能氧化应激有关u在氧化应激状态下，DA通过MAO的催化，生成大量的自由基（H2O2、超氧阴离子或羟自由基）u促进神经膜类脂的氧化破坏DA神经细胞膜功能。u而正常情况下黑质线粒体中抗氧化物（谷胱甘肽等），在PD时消失，则无法清除自由基11/8/202410治疗方案治疗方案1.胆碱能受体阻断药;2.补充脑内DA治疗;3.阻滞自由基形成，抑制单胺氧化酶-B（MAO-B)，减缓神经元的损伤。11/8/202411药物治疗与疗效评价n目前药物治疗并不能完全治愈该病，但若正确使用可显著改善患者的生活质量。n治疗作用目标都在于恢复DA能和ACh能神经系统功能的平衡状态。n根据药理作用机制，将抗PD药分为拟DA药和抗胆碱药两类，合用可增强疗效。两类药物的DAAChNormalParkinsonismDAACh11/8/202412一、拟多巴胺药 n左旋多巴 Levodopau脑内神经递质DA，不易透过BBB，故补充脑内DA，不能直接用DA，而应用LevodopauLevodopa（L-dopa）是儿茶酚胺类神经递质酶促合成过程中的中间代谢产物，也是DA递质的前体物质，由酪氨酸羟化酶催化左旋酪氨酸生成。11/8/202413多巴胺神经元及递质合成酪氨酸多巴多巴胺去甲肾上腺素肾上腺素酪氨酸羟化酶（FH4，O2）多巴胺羟化酶（Vit.C,O2）苯乙醇胺N位甲基转移酶（S-腺苷甲硫氨酸）多巴脱羧酶（吡哆醇）在多巴胺能神经元在肾上腺能神经元11/8/202414n体内过程u口服后在小肠经主动转运系统被迅速吸收，t1/2为13h。胃排空延缓、胃内酸度增加，均可降低其生物利用度。u95以上的L-dopa在外周被氨基酸脱羧酶所脱羧，再经过首过消除效应，只有1的原形药物到达脑循环。11/8/202415n药理作用及作用机制uL-dopa治疗PD的作用机理是其在脑内转变成DA、补充了纹状体中DA的不足。uL-dopa容易通过血脑屏障进入脑组织，在脱羧酶的作用下生成DA，发挥其药理作用。11/8/202416n临床应用uL-dopa用于治疗各类型PD病人:(1)首先改善运动障碍和肌肉强直;(2)然后改善震颤；(3)对步态不协调，面部无表情和流涎者也有效，但对痴呆症状不易改善。(4)对吩噻嗪类抗精神病药引起的锥体外系症状无效，因吩噻嗪类药物阻断中枢DA受体，使DA无法发挥作用。11/8/202417n作用特点uL-dopa的作用具有以下特点：u起效慢，用药23周后才出现症状、体征的改善，16个月后才获得最大疗效；u对轻症及年轻患者疗效较好，而对重症及老年者患者效果较差。11/8/202418n不良反应1、早期反应u胃肠道反应：出现厌食、恶心、呕吐或上腹部不适，继续治疗可耐受。u心血管反应：部分病人可出现轻度体位性低血压，少数病人出现心律不齐。11/8/2024192、长期反应u运动过多症(hyperkinesia)：在治疗初期出现包括面舌抽搐、怪相、摇头及四肢作各种各样的摇摆运动。u“开-关”现象(on-off phenomena)：即病人表现正常(开)，而后又出现PD症状(关)，两种现象可交替出现。u精神症状：引起幻觉、妄想、幻视、焦虑、恶梦和情感抑郁等。11/8/202420n药物相互作用1、维生素B6是多巴脱羧酶的辅酶可增强外周组织脱羧酶的活性使DA生成增多，副作用加重。2、抗精神病药阻断DA受体3、利血平耗竭中枢DA 都可产生类似震颤麻痹的症状致药源性PD 不宜合用。11/8/202421n疗效评价u应用L-dopa治疗的早期，患者疗效稳定，近乎达到完全改善的程度。u服药6年后，约半数病人失效，只有25病人仍可获得良好效果。u据流行病学调查，与未服L-dopa的PD患者比较，服用者明显延长生命时间，提高生活质量。11/8/202422 左旋多巴增效药n对外周多巴脱羧酶具有抑制作用;n不能通过血脑屏障而进入脑;n与L-dopa合用时可减少L-dopa在外周组织的脱羧作用使较多的L-dopa到达黑质-纹状体而发挥作用提高L-dopa的疗效。卡比多巴卡比多巴 Carbidopa11/8/20242311/8/202424n疗效评价u两药合用的优点如下：减少L-dopa用量；明显减轻或防止L-dopa的毒副作用；治疗开始时能缩短达到疗效的时间。u与L-dopa合用时的固定剂量比值为1:10.u单独应用carbidopa无治疗作用。11/8/202425苄丝肼 benseraziden苄丝肼（Benserazide）u作用与carbidopa相似。n司立吉兰（Selegiline）uSelegiline是选择性极高的MAO-B抑制剂u选择性抑制纹状体中的DA降解保存DA增强L-dopa的疗效可消除L-dopa所致“开-关”现象。u本药有抗氧化作用阻滞OH-自由基形成保护黑质DA神经元延缓PD症状的发展。11/8/202426二、中枢抗胆碱药 n在L-dopa问世前，抗胆碱药一直是治疗PD最有效的药物，目前已降为次要位置。u对由于副作用或禁忌症不能耐受L-dopa以及L-dopa治疗无效的患者仍然非常有效。u与L-dopa合用，可增强疗效。u对抗精神病药引起的PD也有效。11/8/202427n苯海索（Benzhexol）u又称安坦(artane)u口服易从胃肠道吸收。减弱黑质纹状体通路中ACh的作用抗震颤效果好，可改善运动障碍和肌肉强直。对僵直及运动迟缓的疗效较差。u对外周抗胆碱作用为阿托品的1/31/10u不良反应与阿托品相似，但较轻。窄角型青光眼、前列腺肥大者慎用。n苯扎托品 Benzatropineu又称苄托品，作用与安坦相似。11/8/202428三、其 他n金刚烷胺 Amantadineu促多巴胺释放药、促进L-Dopa进行进入大脑、减少DA的再摄取n溴隐亭 Bromocriptineu多巴胺（D2）受体激动剂n培高利特 Pergolideu多巴胺（D1、D2）受体激动剂11/8/202429治疗老年性痴呆药n随着人类平均寿命的增加，老年性痴呆症已经成为威胁人类晚年生活质量的主要疾病之一，其发病率逐年上升。n老年期痴呆中有约60%为阿尔茨海默病(Alzheimers disease,AD)，又称为老年性痴呆（senile dimentia)。11/8/202430阿尔茨海默病n该病于1907所由Alois Alzheimer首次描述u是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。最终引起神经元固缩和死亡。n该病是最常见的痴呆症u近年在美国有4百万人诊断为该病。调查显示，中国并非痴呆病的低发区，发病率与欧美国家相近。n主要病理特征u是大脑萎缩、脑组织内老年斑（斑块）和神经原纤维缠结。u是老年第四位死因。诊断后的寿命约3-15年，近年认为更短些。11/8/202431大体解剖观n由于神经元的死亡，大脑重量减少，体积缩小（萎缩）。11/8/202432ALZHEIMER病患者大脑正常大脑11/8/202433左：患者；右：正常人11/8/202434神经纤维缠结n神经纤维缠结则是细胞内异常磷酸化的Tau 蛋白相互聚集成为双股螺旋丝所致。神经纤维缠结呈三角形（镜下，左），在电镜下（右）则呈成对的螺旋细丝。这些缠结逐渐堆积，充满胞体，将胞核推向异常的位置，甚至进入树突内。11/8/20243511/8/202436斑块n斑块的形成是细胞外-淀粉样蛋白异常沉积的结果 11/8/20243711/8/202438大脑表面缠结斑块11/8/202439n至今AD的病因仍未得以阐明。可能是多因素的共同作用的结果（如遗传、微量元素、免疫反应等）。n最困难的是确定众多因素间的因果关系。u例如，铝的蓄积可影响蛋白的产生，而转过来，蛋白产生的减少又可影响铝的正常消除。n目前人们认为AD的主要原因是胆碱能不足，因而胆碱能激动剂是目前的主要治疗药物。11/8/202440发病机制研究进展n这包括对Tau 蛋白、-淀粉样前体蛋白(-APP)、-，-和-分泌酶及载脂蛋白 E(APOE)uTau 蛋白过度磷酸化，Tau蛋白就失去与微管结合的能力。异常的Tau 蛋白交叉联结，并在神经元中聚集11/8/202441红色部分=APP的跨膜区域u-APP能被分泌酶裂解，生成淀粉样蛋白(A)正常情况下，形成40aa的蛋白（淀粉体）而在AD中，则形成42aa有害的淀粉体a a-secretase cleavage sitePresenelins(1 and 2)b b-secretase cleavage siteg g-secretase cleavage site40aa或或42aap311/8/202442u出现异常时，-淀粉样前体蛋白的42aa片段颗粒能堆积在神经元间隙中，形成Alzheimer 病特异性的斑块u-淀粉样前体蛋白形成的斑块可以中断 Ca+信号传递（意味细胞死亡？）释放自由基，损害线粒体激活免疫细胞，产生炎性反应，加重损害11/8/202443主要治疗药物主要治疗药物一、AChE抑制剂二、M受体激动药三、神经细胞生长因子(NGF)增强药四、代谢激活药11/8/202444一、AChE抑制剂n他克林（Tacrine，Cognex）u是第一代可逆性中枢乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂，是目前治疗AD最有效的药物之一。11/8/202445u药理作用及机制Tacrine具有高度脂溶性极易透过血脑屏障可逆性抑制中枢胆碱酯酶(AChE)Ach 还可直接激动M、N型受体有证据表明tacrine部分或间接地通过了多巴胺、5-HT、NMDA及生长抑素通路而发挥临床作用。促进脑组织对葡萄糖的利用改善学习记忆能力的降低11/8/202446u体内过程他克林口服吸收迅速。生物利用度约17%。食物可降低药物的生物利用度。表观分布容积约为349 L。血浆蛋白结合率为55%。他克林主要由细胞色素P450 1A2代谢。有与用药剂量有关的首过效应。他克林的消除属一级动力消除。消除半衰期为2 4小时。u不良反应注意与西米替丁、氨茶碱的相互作用。主要不良反应是肝毒性（约50%），尤其是引起转氨酶ALT水平升高，故现已少用。其他不良反应包括尿频、流涎、多汗、眩晕和皮疹等。11/8/202447n多奈哌齐（Donepezil，Aricept）u药理作用可逆性AChE抑制剂，易透过BBB。一般用药6W后，可明显改善症状。11/8/202448u体内过程多奈哌齐口服吸收好，生物利用度为100%。食物不影响其吸收速率。消除半衰期为70小时。表观分分布容积为12 L/kg。血浆蛋白结合率为75%主要以原形经尿（53%）排出，或经肝代谢生成部分活性代谢产物。u不良反应较轻，尚未发现肝毒性。注意与苯妥英、卡马西平或地塞米松的相互作用。适合长期应用（10mg/d）11/8/202449n利凡斯的明（Rivastigmine，Exelon）u药理作用有较高的选择性，对大脑皮层及海马区选择性更高。对肝无毒性。短期或长期治疗均有较好的疗效。11/8/202450u临床药理口服吸收迅速。有明显的首过效应。食物减慢吸收，增加生物利用度约30%。血浆蛋白结合率较低（约为40%）主要经肝代谢，母体药与代谢产物主要经肾排出，消除半衰期为2小时。药物相互作用较少见在老年中其半衰期略延长，但无明显的临床意义。u不良反应轻而少见，耐受性好 11/8/202451n加兰他敏（Galantamine，Reminyl）u有较高的选择性u对中枢胆碱酯酶的抑制作用比外周的强u目前在许多国家被推荐为治疗AD的首选药物。主要用于治疗轻、中度AD，11/8/202452u临床药理口服吸收极好，生物利用度约为 90%。饮食可减少药物吸收，但不影响该药最大的血药浓度。未发现肝脏毒性。消除半衰期为 7小时。其药代动力学在832mg/d内呈线性关系主要经肝CYP 2D6与3A4代谢u不良反应这类药物的安全性较高，所出现的不良反应多为神经系统和消化系统症状。大多是由于剂量过大或用药增量过速所致11/8/202453n石杉碱甲（Huperzine A）u是从石杉科石杉属植物蛇足石杉中提取的生物碱。u为选择性AChE抑制剂。11/8/202454n药理作用u改善神经元间的信息传递，促进有利正常认知和记忆的神经连结。u近年经实验证明，石杉碱甲可作为治疗AD的替代药物。用药后，实验动物大脑皮层中的ACh含量增多，DA与NE也增高，有利提高大脑的功能。u它的疗效明显优于国外同类治疗药物，可用于各型AD的治疗。uFDA尚未批准上市，仅作为植物药出售。11/8/202455二、M受体激动药 n占诺美林（Xanomeline）u是M1-受体选择性激动剂，易透过血脑屏障，且皮质和纹状体的摄取率较高，是目前发现的选择性最高的M1受体激动剂之一.u服用本品后，AD患者的认知功能和动作行为有明显改善。u不良反应主要为胃肠不适以及心血管作用，部分患者因而中断治疗。经皮给药可减少不良反应。11/8/202456三、神经细胞生长因子增强药nNeotrofin（AIT 082）u主要用于治疗轻、中度老年性痴呆。u它通过提高损害/退化神经元中的神经营养因子水平来增强神经细胞功能。u能刺激轴突生长，改善神经营养素的合成，改善记忆能力。u口服效果好，能快速透过血脑屏障。未发现明显不良反应。11/8/202457四、代谢激活药n吡拉西坦（Piracetam）u是GABA的衍生物。u直接作用于大脑皮层，具有激活、保护和修复神经细胞的作用，提高大脑对葡萄糖的利用率和能量储备，改善大脑功能。u能显著改善轻、中度AD患者的认知能力，但对重度患者无效。也可用于治疗脑外伤、衰老、脑血管意外、一氧化氮中毒等原因所致的记忆减退、思维障碍、中风、偏瘫等均有一定的疗效。11/8/202458其他治疗AD的药物n雌激素u在较好的随机、对照试验（RCT）中，并未显示其优越性u观察性研究，发现有一定好处，可能有预防作用n非甾体类抗炎药u观察性研究有好处，但无随机对照的资料u可有明显的危险性及不良反应（SEs）n维生素 E 某些RCT实验显示阳性结果，但重复性不明显n银杏 在RCT中结果不一AD的预后nAD呈现慢性过程和持续发展过程nAD可分为轻度、中度、中重度、重度和极重度n尽管健忘是AD，尤其是早期的主要特征，但对预后的意义并不大nReisberg行为分型评分表对晚期有预后判断的价值。11/8/202460治疗AD的新导向n目前所用的药物仅仅是控制阳性症状，而不能逆转AD发病的原因。n现有的药物，对晚期病人是无效的。n在本世纪内，主要开发新的药物，如u疫苗u减少淀粉样肽的产生或增加其清除n对AD所伴随的行为障碍，也应给予治疗u抗精神病药、抗抑郁药和抗焦虑药n注意个体化给药。常常需要反复评价和暂停用药（Drug holidays*）*Drug Holidays:Periods of time when the drug is not taken,in order to allows doctor to look out for any changes in primary disease思考题n左旋多巴与卡比多巴合用的药理学基础n简述中枢抗胆碱药治疗帕金森病的作用特点。n试述治疗老年性痴呆症的常用药物的作用和特点。11/8/20246211/8/202463