南京医科大学Meta分析讲座.ppt

1主要内容概述meta分析的定义meta分析的统计目的meta分析的统计分析过程分类变量的实例分析数值变量的实例分析有关meta分析的讨论meta分析的软件随机对照试验meta分析报告QUOROM声明Meta回归2一、概述一、概述 3l60年代开始，在医学文献中，陆续出现了对多个独立研究的统计量进行合并的报道。l76年GVGlass首先将合并统计量对文献进行综合分析研究的这类方法称为“meta-Analysis”。l80年代末该方法传入我国，中文译名有荟萃分析，二次分析、汇总分析、集成分析等。但无论何种中文译名都有不足之处。因此，很多学者建议仍然使用“meta分析”这一名称。概述6meta-Analysis is statistical technique for assembling the results of several studies in a review into a single numerical estimate.meta分析是文献评价中，将若干个研究结果合并成一个数量估计值的统计学方法。The Cochrane Library第3页的定义。meta分析的定义7目前，国外学者已倾向将meta分析定义为统计学方法。如：Pubmed、BMJ等已将其分为“meta-Analysis”和“Review”两类。即“Review”包括了有或无“meta-Analysis”的系统评价，而“meta-Analysis”则不是系统评价，而就是数据的合成分析。meta分析的定义8meta分析的定义层次关系(原则、策略)：循证医学系统评价Meta分析9三、三、meta分析的分析的统计目的统计目的10实例一 七个阿斯匹林预防心肌梗死的研究资料七个阿斯匹林预防心肌梗死的研究资料（取自（取自Fleiss JL的资料）的资料）11女童掌骨女童掌骨皮质厚度的皮质厚度的1111个研究个研究 实例二方积乾方积乾.医学统计学与电脑实验医学统计学与电脑实验.第二版第二版.上海科学技术出版社上海科学技术出版社,2001,349-350.12 在传统的医学文献综述中，在处理同一问题的多个结果报道时，通常是平等（等权重方法）对待每个研究结果而得出结论。这种文献综述一般不进行文献评价，也不考虑文献的质量，主要是以某类结果文献数量的多少得出结论。传统文献综述的特点13传统文献综述存在的两个问题：一是多个研究的质量不相同；二是各个研究的样本含量的大小(权重)不相等。因此，传统文献综述的方法很难保证研究结果的真实性、可靠性和科学性，尤其当多个研究的结果不一致时，让人容易产生困惑或误解。传统文献综述的主要问题14 对多个同类独立研究的结果进行汇总和合并分析，以达到增大样本含量，提高检验效能的目的，尤其是当多个研究结果不一致或都没有统计学意义时，采用meta分析可得到更加接近真实情况的统计分析结果。meta分析的统计目的15l在系统评价（systematic review,SR）中，当数据资料适合并使用meta分析，这种系统评价可以克服传统文献综述的两大问题，其分析结果的可靠性更高；当数据资料不适合做meta分析时，系统评价只能解决文献评价的问题，不能解决样本含量的问题，因此，对其分析结论应慎重。l没有按系统评价标准操作规范实施，或未经严格文献评价的研究，即使用了meta分析也不一定是系统评价的研究，更难说是高质量的研究。meta分析与系统评价16四、四、meta分析的分析的统计分析过程统计分析过程171.异质性分析2.计算合并效应量3.合并效应量的检验 可信区间、z检验meta分析统计过程的主要内容18异质性分析与异质性检验按医学统计学原理，只有同质的资料才能进行合并、比较、分析。反之，则不能。meta分析过程必须对多个研究的结果进行异质性分析，尽可能地找到导致异质的原因，并有效解释。19异质性检验异质性检验 (tests for heterogeneity)又称同质性检验 (tests for homogeneity)用假设检验的方法检验多个独立研究是否具有异质性(同质性)。20 该检验统计量Q服从自由度为K-1的卡方(2)分布，因此，当计算得到Q后，需由卡方分布获取概率，故又将此检验叫做卡方检验(chi square test)。异质性检验（Q）异质性检验的方法，目前，多用由下式计算：为每个研究的权重，第i个研究的权重 按下式计算：21若异质性检验检验结果为P0.10时，多个研究具有同质性，可选择固定效应模型(fixed effect model)；若多个研究结果为P0.10时，多个研究不具有同质性，首先应进行异质性分析和处理，若仍无法消除异质性的资料，可选择随机效应模型(random effect model)。异质性检验（Q）22异质性检验(I2)在Revman4.2及以后的软件中，出现了新的异质性指标，即I2。其计算公式如下：式中的Q为异质性检验的卡方值2，K为纳入meta分析的研究个数。23I2的意义的意义l在Revman中，I2可用于衡量多个研究结果间异质程度大小的指标。这个指标用于描述由各个研究所致的，而非抽样误差所引起的变异(异质性)占总变异的百分比。l在Cochrane系统评价中，只要I2不大于50%，其异质性可以接受。24异质性分析与处理的方法当异质性检验出现P0.10时，首先应找出产生异质性的原因，如疗程长短、用药剂量、病情轻重、对照选择等是否相同。由上述原因引起的异质性，可使用亚组分析(subgroup analysis)、Breslow-Day法和回归近似法。25亚组分析(subgroup analysis)根据Cochrane系统评价要求，应在系统评价的计划书中尽可能地对一些重要的亚组间差异进行叙述。也就是说对重要的亚组分析，应在计划书中加以说明。此外，在同一个系统评价中，不提倡使用太多的亚组分析。(从样本含量考虑)26多个实验效应的合并 效应值将多个独立研究的结果合并成一个汇总统计量（overall effect、effect size）或效应尺度（effect magnitude），即用多个独立研究的某个指标的合并统计量反映其试验效应。27合并统计量的计算当多个独立研究的例数不等时，它们的综合效应不等于这多个单独效应的平均数。如三个均数的总均数不等于这三个均数之和除以3。所以，怎样合理的对多个独立研究效应进行合并，是meta分析统计过程的关键问题之一。28合并统计量的两种统计模型 固定效应模型(fixed effect model)：用于多个研究具有同质性(无异质性)时随机效应模型(random effect model)：用于多个研究具有不具有同质性时当多个研究不具有同质性时，应先找出导致异质的原因，并进行有效处理。若仍无法解决异质性时，可使用随机效应模型。29meta-analysis常用的统计模型固定效应模型（Fixed Effect Model）当有理由认为j项研究具有一个共同的效应尺度时，各项研究存在的差异主要因为样本含量不同或者某些随机误差造成，这时可利用固定效应模型对所有研究结果进行合并。常用的有：Mantel-Haenszel法 Peto法30固定效应模型图示31meta-analysis常用的统计模型常用的统计模型随机效应模型(Random Effect Model)实际情况，尽管对同一问题的研究，但 地点不同 时间不同 作者不同 设计方案 实验对象 实施过程 诸多的不可测的随机因素诸多的不可测的随机因素32随机效应模型图示33随机效应模型各项研究不具有共同的效应尺度，每项研究具有自己的效应尺度的估计值这些估计来自总体效应为 ，方差为 的总体，即每项研究子总体效应尺度，34分类变量(category,dichotomous)固定效应模型，指标RR、OR (1)standard odds ratio法 (2)Mantel-Haenzel法 (3)Peto 法随机效应模型，指标RR、OR 如:DerSimonian&Laird(D-L)法35数值变量(continuous)固定效应模型 (1)WMD，加权均数差法 (Weighted Mean Difference)(2)SMD，标准化均数差法 (Standardised Mean Difference)随机效应模型 D-L法3637固定效应模型的计算38固定效应模型的计算39关于随机效应模型（1）随机效应模型一种对异质性资料进行meta分析的方法，但是，该法不能控制混杂、也不能校正偏倚或减少异质性，更不能消除产生异质性的原因。目前，随机效应模型多采用D-L法 (DerSimonian&Laird法)。40关于随机效应模型（2）D-L法是1986年，由DerSimonian和Laird首先提出，该法不仅可用于分类变量，也适用于数值变量。D-L法主要是对权重 进行校正，即将各式中的 按下式进行计算：其中D按下式计算：41关于随机效应模型（3）D-L法是通过增大小样本资料的权重，减少大样本资料的权重来处理资料间的异质性。谨慎使用随机效应模型，对其结论也应当较为委婉。42合并效应量的检验 用假设检验(hypothesis test)的方法检验多个独立研究的总效应量(效应尺度)是否具有统计学意义，其原理与常规的假设检验完全相同。两种方法：u 检验(z test)卡方检验(Chi square test)43根据z(u)值或卡方值得到该统计量下概率(P)值。若P0.05，多个研究的合并效应量有统计学意义；若P0.05，多个研究的合并效应量没有统计学意义。44合并效应量的可信区间可信区间(confidence interval，CI)是按一定的概率估计总体参数(总体均数、总体率)所在的范围(区间)，如：95%的CI，是指该范围(区间)包含总体参数的可能性为95%。可信区间主要有估计总体参数和假设检验两个用途。45在meta分析中，常用可信区间进行假设检验，95%的可信区间与为0.05的假设检验等价，99%的可信区间与为0.01的假设检验等价。此外，森林图即是根据各个独立研究的95%可信区间及合并效应量的的95%可信区间绘制的。46OR与RR的可信区间若选择OR或RR为合并统计量时，其95%的可信区间与假设检验的关系如下：若其95%CI包含了1，等价于P0.05，即合并统计量无统计学意义。若其95%CI的上下限均大于1或均小于1，等价于P0.05，即即合合并并统计量无统计学意义。统计量无统计学意义。若若其其95%CI的的上上下下限限均均大大于于0或或均均小小于于0，等等价于价于P0.05，即合并效应量有统计学意义。，即合并效应量有统计学意义。49WMD与SMD的CI计算WMD合并95%的可信区间：WMD合并1.96SE(WMD)SMD合并95%的可信区间：SMD合并1.96SE(SMD)50目前，meta分析能处理的资料类型和方法：1.两两组组完完全全随随机机设设计计的的用用均均数数、标标准准差差描描述述的数值变量；的数值变量；2.两组完全随机设计的两类结果的分类变量；两组完全随机设计的两类结果的分类变量；3.诊断性试验的诊断性试验的meta分析；分析；4.meta回归。回归。51五、分类变量的五、分类变量的实例分析实例分析 52单个分类变量的研究数据分分类类变变量量(category,dichotomous)的的单单个个研研究究的的统统计计量量di，可可选选择择OR、RR或或RD，四格表数据如下表四格表数据如下表53K研究的分类变量资料整理54实例一 七个阿斯匹林预防心肌梗死的研究资料七个阿斯匹林预防心肌梗死的研究资料（取自（取自Fleiss JL的资料）的资料）55OR和RR的森林图OR和RR的森林图(forest plots)，无效线竖线的横轴尺度为1，每条横线为该研究的95%可信区间上下限的连线，其线条长短直观地表示了可信区间范围的大小，线条中央的小方块为OR值的位置，其方块大小为该研究权重大小。若某个研究95%可信区间的线条横跨为无效竖线，即该研究无统计学意义，反之，若该横线落在无效竖线的左侧或右侧，该研究有统计学意义。56RR与与OR的森林图示意的森林图示意 1 无效线无效线无统计学意义无统计学意义试验组试验组对照组对照组57例一例一 的的 Revman.2.7森林图森林图 M-H法法58例一例一 的的 Revman.2.7 森林图森林图 Peto法法59漏斗图及用途漏斗图(funnel plots)最初是用每个研究的处理效应估计值为X轴，样本含量的大小为Y轴的简单散点图(scatter plots)。对处理效应的估计，其准确性是随样本含量的增加而增加，小样本研究的效应估计值分布于图的底部，其分布范围较宽；大样本研究的效应估计值分布范围较窄，当没有发表偏倚时，其图形呈对称的倒漏斗状，故称之为“漏斗图”。60从均数为从均数为1.5，标准差为，标准差为0.7的正态总体的的正态总体的140次随机抽样结果次随机抽样结果 61RevMan中的漏斗图在RevMan软件中，漏斗图是采用OR或RR对数值(logOR或或logRR)为横坐标，OR或RR对数值标准误的倒数1/SE(logRR)为纵坐标绘制的，然后，以真数标明横坐标的标尺，而以SE(logRR)标明纵坐标的标尺。62例一例一 的的 Revman.2.7 漏斗图（漏斗图（Funnel Plot）63漏斗图的用途漏斗图主要用于观察某个系统评价或meta分析结果是否存在偏倚，如发表偏倚或其他偏倚。如果资料存在偏倚，会出现不对称的漏斗图，不对称越明显，偏倚程度也就越大。漏斗图的不对称性主要与发表偏倚有关，但也可能存在其他原因。64漏斗图不对称的主要原因导致漏斗图不对称的主要原因有：选择性偏倚(Selection bias)发表偏倚(Publication bias)语言偏倚(Language bias)重复发表偏倚(Multiple publication bias)65六、数值变量的六、数值变量的实例分析实例分析 66单个数值变量的研究数据数值变量(continuous)的单个研究的统计量di，可选择WMD和SMD法，单个研究的数据如下表67K研究的数值变量资料整理68女童掌骨女童掌骨皮质厚度的皮质厚度的1111个研究个研究 实例二方积乾方积乾.医学统计学与电脑实验医学统计学与电脑实验.第二版第二版.上海科学技术出版社上海科学技术出版社,2001,349-350.691、单个效应量及方差计算、单个效应量及方差计算目前，数值资料的单个研究，主要使用加权均数差WMD和标准化均数差SMD来描述其效应量。WMD和SMD的意义和可信区间如同前述。70WMD和和SMD的森林图的森林图WMD和SMD的森林图，等效线竖线的横轴尺度为0，每条横线为该研究的95%可信区间上下限的连线，其线条长短直观地表示了可信区间范围的大小，线条中央的小方块为WMD或SMD值的位置，其方块大小为该研究权重大小。若某个研究95%可信区间的线条横跨为等效竖线，即该研究无统计学意义，反之，若该横线落在无效竖线的左侧或右侧，该研究有统计学意义。71WMD与与SMD的森林图示意的森林图示意 0 等效线等效线无统计学意义无统计学意义试验组试验组对照组对照组72例二例二 的的 Revman.2.7森林图森林图 （WMD法）法）73例二例二 的的 Revman.2.7森林图森林图 （SMD法）法）74例二例二 的的 Revman.2.7漏斗图漏斗图 (Funnel Plot)75七、有关七、有关meta分析的分析的讨论讨论 76目前，meta分析的统计方法尚不够完善，还不能满足不同资料类型和临床不同的临床设计方案的需要。例如，多个均数比较、等级资料比较时，仍无成熟的meta分析方法。meta分析的局限性77对meta分析的争论也较多，主要如下肯定meta分析者间的争论：1.对固定与随机效应模型的争论;2.权重(w)计算的不同方法等。否定meta分析者关于meta分析的争论78正确应用meta分析：既不能扩大meta分析的作用，也不能否定meta分析的用途。正确解释meta分析的结果：对任何统计分析的结果，都需要结合医学专业知识和统计学知识，对研究结果做出尽可能客观和真实的解释，meta分析也是如此。关于meta分析的思考79八、八、meta分析的软件分析的软件 801Review Manager(Revman)：该该软软件件是是国国际际Cochrane协协作作网网系系统统评评价价的的标标准准化化专专用用软软件件，其其中中包包含含了了Cochrane系系统统评评价价的的各各项项功功能能，也也包包括括该该组组织织推推荐荐的的各各种种meta分分析析功功能能，具具有有操操作简单、结果直观的特点，目前最新版本为作简单、结果直观的特点，目前最新版本为4.2.8。该该软软件件是是一一个个免免费费软软件件，用用户户可可在在如如下下网网址址免免费费下载：下载：http:/www.cc- STATA该该 软软 件件 是是 美美 国国 Computer Resource Center研研制制的的统统计计软软件件，从从1985年年起起，连连续续推推出出了多个版本，目前最新版本为了多个版本，目前最新版本为10.0。该该软软件件可可完完成成二二分分类类变变量量和和连连续续性性变变量量的的meta分分析析，也也可可以以进进行行meta回回归归分分析析，还还可可以以绘绘制制meta分分析析的的相相关关图图型型，如如森森林林图图（Forest）、漏漏斗斗图图（Funnel）和）和LAbbe图。图。目前，它是目前，它是meta分析功能最强的软件。分析功能最强的软件。meta分析软件823SAS for windows：国国际际权权威威的的统统计计软软件件，可可完完成成各各种种meta分分析析（包包括括数数值值、分分类类资资料料及及固定效应、随机效应模型）的统计工作。固定效应、随机效应模型）的统计工作。4SPSS for Windows：该该软软件件是是一一个个统统计计专专用用软软件件，在在其其“Crosstable”菜菜单单中中，可可完完成成四格表资料四格表资料meta分析的计算工作。分析的计算工作。meta分析软件83其他meta分析软件84九、九、系统评价系统评价85系统评价的要点研究设计：需专业知识及研究能力研究设计：需专业知识及研究能力严格评价：需流行病学知识严格评价：需流行病学知识统计分析：需统计学基础统计分析：需统计学基础结果解释：需专业及研究能力，客观，理性结果解释：需专业及研究能力，客观，理性基本原则与原始试验的设计类似，原始试验以人为研究对基本原则与原始试验的设计类似，原始试验以人为研究对象及单位，系统评价以单个的临床研究论文为研究对象及象及单位，系统评价以单个的临床研究论文为研究对象及单位单位86QUOROM报告格式1999 年,加拿大渥太华大学David Moher 领导的专家小组,对随机对照试验的Meta分析报告质量进行了方法学的评价,并提出了一套Meta 分析的统一报告格式,也称评价指南.QUOROM声明the quality of reporting of meta-analyses87标题二级标题评价依据题目能鉴定出是否为随机对照试验(RCT)的Meta分析或系统评价摘要用结构式摘要目的目的明确描述了临床问题资料来源资料来源列出了资料库和其他信息来源评价方法评价方法描述了选择标准(即对象、干预、结局和研究设计)；详细描述了真实性评价的方法、资料提取、研究特征资料定量综合并足以允许重复结果结果纳入与排除的RCT的特征描述,定性、定量的结果(例如点估计值及可信区间)及亚组分析结论结论对主要结果加以描述引言明确地描述了临床问题,干预的生物学合理性和评价的理由方法检索检索详细介绍信息来源(如资料库、注册库、个人档案、专家信息、机构、手工检索),对检索的限制(年代、发表状态、发表语言等)选择选择有纳入、排除标准(定义了对象、干预、主要结局和研究设计)真实性评价真实性评价有评价标准和评价过程(例如设盲的情况、质量评价方法及评价结果)资料提取资料提取提取过程和方法(例如独立完成、或复式进行)研究特征研究特征描述了研究设计的类型、对象特征、干预方案、结局定义、研究来源、临床异质性评估资料定量综合资料定量综合主要效应测量指标(例如相对危险度),合并结果的方法(统计学检验与可信区间),缺失资料的处理、统计学异质性评价,敏感性分析和亚组分析,发表偏倚的评估结果试验流程图试验流程图提供Meta分析流程性的概括图示研究特征研究特征描述每一试验的特征(例如年龄、样本量、干预、剂量、疗程、随访期限)资料定量综合资料定量综合报告入选的研究的有效性评价,给出各试验的每一处理组主要结局的简单概括性结果,提供按意向性分析(ITT)原则计算效应大小和可信区间所需要的数据(例如四格表资料、均数和标准差、比例数)讨论对关键性结果进行概括,根据内外部真实性讨论临床相关性,根据得到的证据总和讨论结果,描述潜在的偏倚(例如发表偏倚),提出将来研究的线索随机对照试验Meta 分析报告QUOROM声明18 项评价标准88能进行详细评价的随机对照试验(n=)鉴定和索取供筛选的可能相关的RCTs(n=)排除的RCTs,并说明理由(n=)适于纳入meta分析的RCTs(n=)纳入meta分析的RCTs(n=)具有可用结局信息的RCTs(n=)排除的RCTs,并说明理由(n=)Meta分析排除的RCTs,并说明理由(n=)不能纳入Meta分析的RCTs,并说明理由(n=)QUOROM报告流程图89王晓珊,吴泰相,侯梅：拓扑替康治疗小细胞癌的系统评价，中国循证医学杂志.2007,7(3)90高晓凤，等：91Meta回归：检查并解释异质性的一种统计方法92Meta回归：检查并解释异质性的一种统计方法实例：探讨ALAD基因对血铅含量的影响：影响因素：年龄 异质性用meta回归检验是否存在异质性回归模型中增加年龄后，是否能解释异质性9394 Result of pooled meta analysis without adjustment ModelPooled estimate of mean difference(2-1/1,g/dl)SE(g/dl)95%CIPFixed effects model0.610.23(0.15,1.06)0.009Random effects model 1.510.65(0.13,2.88)0.03495Result of Meta-RegressionModelCoefficientStandard error95%CIPFixed effects modelIntercept 5.941.56(2.88,9.01)0.001Age-4.610.72(-6.15,-3.07)0.001Exposure 3.070.82(1.31,4.83)0.002Random effects modelIntercept 6.342.18(2.06,10.62)0.004Age-4.851.09(-6.99,-2.70)0.001Exposure 3.201.09(1.05,5.34)0.00396Meta回归：检查并解释异质性的一种统计方法97十、主要参考文献 1.The Cochrane Collaboration.Revman 4.2 User Guide,Last updated 15 April 20042.Alderson P,Green S,Higgins JPT,editors.Cochrane Reviewers Handbook 4.2.2updated March 2004.In:The Cochrane Library,Issue 1,2004.Chichester,UK:John Wiley&Sons,Ltd.http:/www.cochrane.org/resources/handbook/hbook.htm.3.The Australasian Cochrane Center.The Cochrane Handbook Summary Points&Libraries of Examples,1998.4.Fleiss JL,Gross AJ.meta-analysis in epidemiology.J Clin Epi-demiology,1991,44(2):1275.Labbe KA,Detsks AS,Rourke K.meta-analysis in clinical research.Ann Intern Med,1987,107:2246.李幼平主编.循证医学,第五章.高等教育出版社,2003 7.王家良主编.循证医学.人民卫生出版社,2001 8.刘关键、王家良等.四格表数据meta分析的简明统计方法.华西医科大学学报,2000,31(2):2659.富振英.meta-analysis 研究资料的统计分析方法（一）.药物流行病学杂志,1994,3(4):22010.张风雨、富振英.meta-analysis研究资料的统计分析方法（二）.药物流行病学杂志,1995,4(1):3811.徐勇勇.meta分析常见资料类型及统计方法.中华预防医学杂志,1994,28(5):