他汀类临床应用焦点.ppt

他汀临床应用三大焦点：他汀临床应用三大焦点：积极、有效、安全积极、有效、安全l积极：心血管高危险人群降脂治疗。积极：心血管高危险人群降脂治疗。l有效：有效：LDL-C达标或有显著幅度降低。达标或有显著幅度降低。l安全：避免严重不良反应发生安全：避免严重不良反应发生。一一 l积极用于心血管高危人群积极用于心血管高危人群 何为心血管高危人群？何为心血管高危人群？l近期（近期（10年）内发生严重急性冠脉事件年）内发生严重急性冠脉事件（急性心肌梗死、冠脉猝死）可能性较（急性心肌梗死、冠脉猝死）可能性较大的个体：大的个体：已确诊的冠心病患者已确诊的冠心病患者 l有多项冠心病主要危险因素者有多项冠心病主要危险因素者 高血压病高血压病 l进行治疗的高血压病患者进行治疗的高血压病患者 l合并有多项危险因素者合并有多项危险因素者 l严重高血压者（严重高血压者（3级）级）为什么强调高危险人群防治策略？为什么强调高危险人群防治策略？l对高危险人群进行防治效益大。对高危险人群进行防治效益大。l费效比好。费效比好。l受干预者依从性好。受干预者依从性好。l在卫生资源有限的情况下，更是如此。在卫生资源有限的情况下，更是如此。HPS：高危险人群的研究：高危险人群的研究 由于既往疾病而具有冠心病死亡的高危险性由于既往疾病而具有冠心病死亡的高危险性:心肌梗死或其他冠心病心肌梗死或其他冠心病 非冠状动脉的阻塞性疾病非冠状动脉的阻塞性疾病 l 糖尿病或治疗中的高血压糖尿病或治疗中的高血压l年龄介于年龄介于40-80岁岁l总胆固醇总胆固醇 3.5 mmol/l(135mg/dl)l病人自己的医生不认为他汀药物或维生素是明病人自己的医生不认为他汀药物或维生素是明确适用或禁忌于这些患者确适用或禁忌于这些患者 HPS的重要意义在于的重要意义在于 l拓宽了应积极进行降脂治疗的人群，支拓宽了应积极进行降脂治疗的人群，支持将冠心病的二级预防从单纯针对冠心持将冠心病的二级预防从单纯针对冠心病患者扩展至心血管高危人群。病患者扩展至心血管高危人群。对高危对高危人群，总胆固醇在人群，总胆固醇在3.5mmol/L以上即应给以上即应给予积极降胆固醇治疗。予积极降胆固醇治疗。辛伐他汀辛伐他汀40mg/d可获得良好的临床疗效，且安全性好。可获得良好的临床疗效，且安全性好。The Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trial 盎格鲁盎格鲁-斯堪的那维亚斯堪的那维亚 心脏终点试验心脏终点试验（ASCOT）一级终点一级终点l比较标准的比较标准的-受体阻滞剂方案受体阻滞剂方案(阿替洛尔阿替洛尔)和钙拮抗剂方案和钙拮抗剂方案(氨氯地平氨氯地平)对非致死性对非致死性心肌梗死和致死性冠心病联合终点的作心肌梗死和致死性冠心病联合终点的作用。用。l比较在高血压伴总胆固醇比较在高血压伴总胆固醇 6.5mmol/l(250 mg/dl)的病人中应用他汀类的病人中应用他汀类(阿托伐阿托伐他汀他汀10mg/日日)和安慰剂对非致死性心肌和安慰剂对非致死性心肌梗死和致死性冠心病联合终点的作用。梗死和致死性冠心病联合终点的作用。研究的重要性研究的重要性 从血脂来看从血脂来看从血脂来看从血脂来看:第一项由于疗效好而提前中止的一级预防研第一项由于疗效好而提前中止的一级预防研第一项由于疗效好而提前中止的一级预防研第一项由于疗效好而提前中止的一级预防研究。究。究。究。研究时间仅为研究时间仅为研究时间仅为研究时间仅为 3 3年。年。年。年。对对胆固醇正常或轻度升高胆固醇正常或轻度升高胆固醇正常或轻度升高胆固醇正常或轻度升高(平均平均平均平均212mg/dl)212mg/dl)的的的的高血压患者在降压治疗外坚持降胆固醇治疗高血压患者在降压治疗外坚持降胆固醇治疗(10mg阿托伐他汀阿托伐他汀/日日)可带来额外的心血管可带来额外的心血管益处益处(治疗两个治疗两个治疗两个治疗两个 CV CV危险因子具有更多的益危险因子具有更多的益危险因子具有更多的益危险因子具有更多的益处处处处)抗高血压和降脂治疗预防心脏事件抗高血压和降脂治疗预防心脏事件试验（试验（ALLHAT-LLT）l研究的目：对于老年、至少有一项冠心研究的目：对于老年、至少有一项冠心病危险因素、伴轻度高胆固醇血症的高病危险因素、伴轻度高胆固醇血症的高血压患者，与常规治疗比较，评价普伐血压患者，与常规治疗比较，评价普伐他汀治疗能否降低总死亡率。他汀治疗能否降低总死亡率。ALLHAT-LLT 北美北美513个以社区的临床中心中进行个以社区的临床中心中进行 l 随机、非盲法的设计方案。随机、非盲法的设计方案。l 1994年至年至2002年年3月。月。ALLHAT的一个亚组人的一个亚组人群。群。l 受试者共计受试者共计10 355例，例，55岁以上，岁以上，LDL-C3.1 5.0mmol/L，已患冠心病，已患冠心病LDL-C2.63.4mmol/L；TG4.0mmol/L（350mg/dL）。）。l降压治疗的基础上加用普伐他汀（降压治疗的基础上加用普伐他汀（40mg/d)进进行降脂治疗。行降脂治疗。l平均追究追踪时间为平均追究追踪时间为4.8年。年。观察的主要终点观察的主要终点 l一级终点为：追踪观察一级终点为：追踪观察8年时总死亡率。年时总死亡率。二级终点：非致死性心肌梗死或致死性二级终点：非致死性心肌梗死或致死性冠心病（冠心病事件）联合、具体原因冠心病（冠心病事件）联合、具体原因的死亡率和癌症。的死亡率和癌症。结结 果果 l研究研究6年期间的死亡率在普伐他汀组为年期间的死亡率在普伐他汀组为14.9，而常规治疗组为，而常规治疗组为15.3，两组间，两组间的总死亡率类似（相对危险的总死亡率类似（相对危险RR为为0.99,P0.88）。）。l研究研究6年期间的冠心病事件发生率在普伐年期间的冠心病事件发生率在普伐他汀组为他汀组为9.3%,而常规治疗组为而常规治疗组为10.4%.两组间无差别两组间无差别(相对危险度相对危险度RR0.91,P=0.16).ALLHAT降脂试验阴性结果原因降脂试验阴性结果原因 l组间组间TC降低幅度差别太少。普伐他汀治疗组与降低幅度差别太少。普伐他汀治疗组与常规治疗组间的血常规治疗组间的血TC降低幅度仅差降低幅度仅差9.6，仅，仅为其他他汀类临床试验（平均相差为其他他汀类临床试验（平均相差20）的一）的一半。半。l普伐他汀组仅普伐他汀组仅70.3坚持服用该药；常规治疗坚持服用该药；常规治疗组中有组中有28.5服用降脂药物，服用降脂药物，26.1服用他汀服用他汀类。类。l该试验开始后该试验开始后4S结果发表，医生和大众都关注结果发表，医生和大众都关注降脂治疗的重要性，明显影响受试者接受试验降脂治疗的重要性，明显影响受试者接受试验设计的顺从性。设计的顺从性。二 l影响他汀降脂疗效的因素影响他汀降脂疗效的因素 外部因素外部因素 l在临床上每一个体对他汀类降脂疗效反在临床上每一个体对他汀类降脂疗效反应不一致的主要原因是外部影响因素。应不一致的主要原因是外部影响因素。l而在外部因素中最为重要的是病人服药而在外部因素中最为重要的是病人服药依从性。依从性。l部分病人不会按照医生的医嘱坚持按时部分病人不会按照医生的医嘱坚持按时服药服药Simons 等观察结果等观察结果 l尽管服用他汀类药降脂疗效好，也无明尽管服用他汀类药降脂疗效好，也无明显不良反应，显不良反应，l但约有但约有30病人在服用他汀类药病人在服用他汀类药67个个月后停止服用此类药物。月后停止服用此类药物。Simons LA,Simons J,McManus P,et al.Discontinuation rates for use of statins are high.Br Med J 2000;321:1084.饮食的影响饮食的影响l服用他汀类药物时服用他汀类药物时,饮食背景也在很大程饮食背景也在很大程度上影响其降脂疗效。度上影响其降脂疗效。l他汀类药物与饮食治疗之间是否存在协他汀类药物与饮食治疗之间是否存在协同作用同作用?l服用他汀类时，若能严格控制饮食，限服用他汀类时，若能严格控制饮食，限制脂肪和胆固醇的摄入量，则可有相加制脂肪和胆固醇的摄入量，则可有相加的降脂作用。的降脂作用。l少数病人他汀类降脂疗效不佳，可能与少数病人他汀类降脂疗效不佳，可能与未坚持食物治疗有关。未坚持食物治疗有关。服用他汀药物的时间服用他汀药物的时间 l可能影响该类药物的降脂疗效。可能影响该类药物的降脂疗效。l肝细胞内肝细胞内HMG CoA还原酶活性变化的特还原酶活性变化的特点，服用他汀药物的最佳时间是在晚上。点，服用他汀药物的最佳时间是在晚上。l而在白天服用他汀类药物时，其降脂作而在白天服用他汀类药物时，其降脂作用的强度低于同等剂量的他汀类在晚上用的强度低于同等剂量的他汀类在晚上服用。服用。药物相互作用的结果药物相互作用的结果 l如果他汀类药物与某能诱导该类酶活性如果他汀类药物与某能诱导该类酶活性的药物合用，则会使他汀为类药物降脂的药物合用，则会使他汀为类药物降脂疗效减少疗效减少;l若合并应用的药物抑制酶的活性，则可若合并应用的药物抑制酶的活性，则可能使其降脂疗效增强，但也同时使他汀能使其降脂疗效增强，但也同时使他汀类药物的不良反应增加。类药物的不良反应增加。内在因素：内在因素：临床试验时所观察临床试验时所观察 l内在因素或称遗传决定因素是在进行临内在因素或称遗传决定因素是在进行临床试验时个体间降脂疗效差异的主要因床试验时个体间降脂疗效差异的主要因素素，l因为此时饮食变化和依从性改变已控制因为此时饮食变化和依从性改变已控制在最小的程度。在最小的程度。内在因素内在因素 l很可能是由于很可能是由于HMG CoA还原酶活性代偿还原酶活性代偿性增加。性增加。l反映反映HMG CoA还原酶或其表达调节物质还原酶或其表达调节物质如固醇调节元件结合蛋白（如固醇调节元件结合蛋白（SREBP）的）的遗传变异？遗传变异？降低胆固醇从肠道吸收降低胆固醇从肠道吸收 l他汀类药对这类人的降他汀类药对这类人的降LDL-C作用也较作用也较一般人群差。一般人群差。l由此可见，肠道内胆固醇高吸收是原发由此可见，肠道内胆固醇高吸收是原发性缺陷，而性缺陷，而HMG-CoA活性低下是继发活性低下是继发的。的。l动物实验和人体研究均证实，肠道胆固动物实验和人体研究均证实，肠道胆固醇吸收者伴随有肝醇吸收者伴随有肝HMG-CoA还原酶活性还原酶活性下调。下调。降低肠道胆固醇吸收的措施降低肠道胆固醇吸收的措施l药物有新霉素，通过诱导小肠腔内形成药物有新霉素，通过诱导小肠腔内形成多阴离了混合微球，抑制肠道内胆固醇多阴离了混合微球，抑制肠道内胆固醇吸收。通过完全阻断胆固醇吸收，可降吸收。通过完全阻断胆固醇吸收，可降低低LDLC30以上，尽管可伴随有代偿以上，尽管可伴随有代偿性肝胆固醇合成增加。性肝胆固醇合成增加。非药物性胆固醇抑制剂非药物性胆固醇抑制剂 l包括植物固醇和包括植物固醇和STAOLS。这些物质能。这些物质能与胆固醇竞争性掺合到混合性微球中，与胆固醇竞争性掺合到混合性微球中，因而干扰肠道内胆固醇吸收。因而干扰肠道内胆固醇吸收。l许多研究表明，每天摄入植物固醇许多研究表明，每天摄入植物固醇2G，可使可使LDL-C降低降低1015。胆固醇吸收抑制和胆固醇合成抑制胆固醇吸收抑制和胆固醇合成抑制联合应用联合应用l数项研究表明，他汀类药物与胆固醇吸数项研究表明，他汀类药物与胆固醇吸收抑制剂使用可加强收抑制剂使用可加强LDL-C降低疗效。降低疗效。l与单用他汀类药物相比，加用抑制剂后，与单用他汀类药物相比，加用抑制剂后，LDL-C进一步降低进一步降低1020EZETIMIBE l新一类较安全的胆固醇吸收抑制剂。新一类较安全的胆固醇吸收抑制剂。l如主要作用于肠粘膜，而不作用于吸收如主要作用于肠粘膜，而不作用于吸收的微球期。的微球期。l该药在进行临床试验，初步结果表明，该药在进行临床试验，初步结果表明，该药该药10mg/d可降低可降低LDL-C20三三 他汀类的安全性他汀类的安全性 ACC/AHA/NHLBI l关于他汀类药物使用及其安全性的临床关于他汀类药物使用及其安全性的临床建议建议 lCirculation,2002年年8月发表月发表肝转氨酶升高（一）肝转氨酶升高（一）l通常有通常有0.5%至至2.0%的病例发生肝脏转氨的病例发生肝脏转氨酶升高，且是剂量依赖性。酶升高，且是剂量依赖性。目前尚未明目前尚未明确转氨酶升高是否真正代表肝脏毒性。确转氨酶升高是否真正代表肝脏毒性。明确是由他汀引起并进展成肝脏衰竭的明确是由他汀引起并进展成肝脏衰竭的情况即使发生，也是极其罕见的。情况即使发生，也是极其罕见的。肝转氨酶升高（二）肝转氨酶升高（二）l减少他汀剂量可使升高的转氨酶下降；减少他汀剂量可使升高的转氨酶下降；l当再次增加剂量或选用另一他汀时，转当再次增加剂量或选用另一他汀时，转氨酶常不会再次升高。氨酶常不会再次升高。胆汁郁积和活动胆汁郁积和活动性肝病被列为使用他汀类的禁忌证；性肝病被列为使用他汀类的禁忌证；并并无确切的证据表明他汀类会加重肝病无确切的证据表明他汀类会加重肝病肝转氨酶升高（三）肝转氨酶升高（三）l他汀类对乙型和丙型肝炎引起的慢性转他汀类对乙型和丙型肝炎引起的慢性转氨酶升高患者的预后并无影响；氨酶升高患者的预后并无影响；对于脂对于脂肪肝患者，经他汀治疗高脂血症后，还肪肝患者，经他汀治疗高脂血症后，还确实可能使原先升高的转氨酶下降。确实可能使原先升高的转氨酶下降。肝转氨酶升高（四）肝转氨酶升高（四）l只要患者接受严密监测，轻度的转氨酶只要患者接受严密监测，轻度的转氨酶升高（少于升高（少于3倍倍ULN）并不看作是开始、）并不看作是开始、继续或加强他汀治疗的禁忌证。继续或加强他汀治疗的禁忌证。肌病肌病 l泛指任何肌肉疾病的一般性术语；肌病泛指任何肌肉疾病的一般性术语；肌病可是先天遗传或后天获得的，可发生于可是先天遗传或后天获得的，可发生于出生时或成年后。出生时或成年后。肌痛肌痛 l肌肉疼痛或无力，不伴肌酸激酶（肌肉疼痛或无力，不伴肌酸激酶（CK）升高。升高。肌炎肌炎 l肌肉症状，伴肌肉症状，伴CK升高升高 横纹肌溶解横纹肌溶解 l肌肉症状，伴肌肉症状，伴CK显著升高（其特征是确显著升高（其特征是确实高于正常上限的实高于正常上限的10倍）和肌酐升高倍）和肌酐升高（常有褐色尿和肌红蛋白尿）。（常有褐色尿和肌红蛋白尿）。肌肌 病（一）病（一）l常见不适为非特异性肌肉疼痛或关节痛，常见不适为非特异性肌肉疼痛或关节痛，通常不伴显著通常不伴显著CK升高。升高。l在安慰剂对照试验中，这些不适的发生在安慰剂对照试验中，这些不适的发生率通常报告约为率通常报告约为5%。l在安慰剂组和药物治疗组之间是相似的，在安慰剂组和药物治疗组之间是相似的，提示这些不适可能与药物无关。提示这些不适可能与药物无关。肌病（二）肌病（二）l另有一些患者可有轻至中度的肌酸激酶另有一些患者可有轻至中度的肌酸激酶升高，而无肌肉不适。升高，而无肌肉不适。l肌酸激酶升高可能不是特异性的，但是肌酸激酶升高可能不是特异性的，但是也不能排除是他汀类的作用。也不能排除是他汀类的作用。严重肌炎严重肌炎 l表现为：以肌肉疼痛、触痛或无力，通表现为：以肌肉疼痛、触痛或无力，通常伴肌酸激酶水平高于常伴肌酸激酶水平高于10倍倍ULN。l罕见。罕见。l不停药可导致横纹肌溶解、肌红蛋白尿不停药可导致横纹肌溶解、肌红蛋白尿和急性肾坏死和急性肾坏死肌炎肌炎 l最常发生于合并多种疾病和最常发生于合并多种疾病和/或使用多种或使用多种药物治疗的患者。药物治疗的患者。单用他汀类治疗很少单用他汀类治疗很少发生肌炎。发生肌炎。l当他汀类与其他药物合用，包括环孢霉当他汀类与其他药物合用，包括环孢霉素、贝特类、大环内酯类抗生素、某些素、贝特类、大环内酯类抗生素、某些抗真菌药和烟酸类，肌炎的发生率增加抗真菌药和烟酸类，肌炎的发生率增加。他汀和贝特类合用他汀和贝特类合用 l担心联合用药会增加发生肌病的危险。担心联合用药会增加发生肌病的危险。l以往认为这种联合用药是禁忌的，因为以往认为这种联合用药是禁忌的，因为它有发生肌病的危险。它有发生肌病的危险。l最近，这种联合用药越来越多，并且对最近，这种联合用药越来越多，并且对大多数患者也是安全的。大多数患者也是安全的。l这种联合用药也见于这种联合用药也见于ATP III报告，作为报告，作为某些类型血脂异常治疗的选择，但需严某些类型血脂异常治疗的选择，但需严密监测。密监测。FDA审阅不良事件报告系统审阅不良事件报告系统 l5种他汀（阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐种他汀（阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀）在致死性他汀、普伐他汀和辛伐他汀）在致死性并发症的比例上无重要的临床差异。并发症的比例上无重要的临床差异。l临床医师应认识到所有这些获准使用的临床医师应认识到所有这些获准使用的他汀发生严重肌病的比例是相当的他汀发生严重肌病的比例是相当的监测副反应和调整治疗（一）监测副反应和调整治疗（一）l发生或高度怀疑肌炎，立即停用他汀。发生或高度怀疑肌炎，立即停用他汀。l有可能的肌肉症状，应检测有可能的肌肉症状，应检测CK，并与治疗前，并与治疗前比较。比较。l甲低患者易发生肌病，有肌肉症状者，应检测甲低患者易发生肌病，有肌肉症状者，应检测TSH。l有肌肉触痛、压痛或疼痛，伴或不伴有肌肉触痛、压痛或疼痛，伴或不伴CK升高，升高，应排除常见的原因如运动和体力劳动。应排除常见的原因如运动和体力劳动。l对有上述症状而又联合用药的患者，建议其适对有上述症状而又联合用药的患者，建议其适度活动。度活动。监测副反应和调整治疗（二）监测副反应和调整治疗（二）l如果患者有肌肉触痛、压痛或疼痛，如果患者有肌肉触痛、压痛或疼痛，CK高于高于10倍倍ULN，应停止他汀治疗（若患，应停止他汀治疗（若患者接受联合用药，则为他汀和烟酸及贝者接受联合用药，则为他汀和烟酸及贝特）。特）。监测副反应和调整治疗（三）监测副反应和调整治疗（三）l如果患者有肌肉触痛、压痛或疼痛，如果患者有肌肉触痛、压痛或疼痛，CK不升高或中度升高（不升高或中度升高（3至至10倍倍ULN），应），应进行随访，每周检测进行随访，每周检测CK水平直至排除了水平直至排除了药物作用或症状恶化至上述严重程度药物作用或症状恶化至上述严重程度（应及时停药）。（应及时停药）。监测副反应和调整治疗（五）监测副反应和调整治疗（五）l如果患者有肌肉不适和如果患者有肌肉不适和/或无力，且连续或无力，且连续检测检测CK有进行性升高，应慎重考虑减少有进行性升高，应慎重考虑减少他汀剂量或暂时停药。然后决定是否或他汀剂量或暂时停药。然后决定是否或何时再开始他汀类治疗。何时再开始他汀类治疗。小小 结结 l对高危险人群进行积极降脂治疗，扩大对高危险人群进行积极降脂治疗，扩大受益者。受益者。l注重注重LDL-C降低幅度，达到降低幅度，达到“双有效双有效”：有效药物，有效剂量。：有效药物，有效剂量。l监测药物的不良反应，保证安全用药。监测药物的不良反应，保证安全用药。