无菌药品生产人员及洁净环境风险管理.pdf

11程秀温程秀温2012年年1月月6日日无菌药品生产人员及洁净环境风险管理无菌药品生产人员及洁净环境风险管理2提纲提纲?一、2010版GMP对质量风险管理的基本要求一、2010版GMP对质量风险管理的基本要求?二、质量风险管理的有关概念二、质量风险管理的有关概念?三、无菌药品概述三、无菌药品概述?四、无菌药品生产过程中的风险管理及案例分析无菌区人员的风险评估及管理四、无菌药品生产过程中的风险管理及案例分析无菌区人员的风险评估及管理?五、无菌药品生产环境中的风险管理及案例分析无菌洁净环境的风险评估及监控五、无菌药品生产环境中的风险管理及案例分析无菌洁净环境的风险评估及监控3一、2010版GMP基本要求?2010版GMP第二章2010版GMP第二章?第四节质量风险管理第四节质量风险管理?第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。?新增条款新增条款?三个问题：三个问题：?1、质量风险管理的定义：质量风险管理是质量方针、程序及规范在评估、控制、沟通和审核风险时的系统应用。1、质量风险管理的定义：质量风险管理是质量方针、程序及规范在评估、控制、沟通和审核风险时的系统应用。?2、应用的范围：质量风险管理涉及产品的整个生命周期；2、应用的范围：质量风险管理涉及产品的整个生命周期；?3、采用的方式：前瞻或回顾的方式。3、采用的方式：前瞻或回顾的方式。4药品生命周期中的风险管理药品生命周期中的风险管理研究研究临床前临床前临床临床上市上市质量质量ICH Q9安全有效安全有效生产和销售生产和销售GLPGCPGMPGUP生命周期中止生命周期中止一、2010版GMP基本要求GSP25一、2010版GMP基本要求?第十四条应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。第十四条应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。?新增条款新增条款?1、质量风险管理评估基础：对质量风险的评估应该基于科学性和经验；1、质量风险管理评估基础：对质量风险的评估应该基于科学性和经验；?2、质量风险管理评估目的：保证产品质量，保护使用者。2、质量风险管理评估目的：保证产品质量，保护使用者。?3、质量风险管理的特点是很重要，但识别、分析和评价很困难且不精确，相对于获得精确的答案，全面的考量，选用足够知识和判断力的人员进行有效的管理主要风险更为重要。3、质量风险管理的特点是很重要，但识别、分析和评价很困难且不精确，相对于获得精确的答案，全面的考量，选用足够知识和判断力的人员进行有效的管理主要风险更为重要。6一、2010版GMP基本要求?第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。?新增条款新增条款?风险管理的应用有三个层次的应用：风险管理的应用有三个层次的应用：第一层次：第一层次：理念理念第二层次：系统第二层次：系统第三层次：工具与方法第三层次：工具与方法?质量风险管理应用范围广，可以贯穿于质量和生产的各个方面，包含多种方法和适应性。质量风险管理应用范围广，可以贯穿于质量和生产的各个方面，包含多种方法和适应性。?质量风险管理方法的应用，针对不同的风险所用的方法和文件可以有所不同。质量风险管理方法的应用，针对不同的风险所用的方法和文件可以有所不同。?投入与质量风险相适应。投入与质量风险相适应。?国标：风险管理 原则与实施指南国标：风险管理 原则与实施指南 GB/T 2435320097一、2010版GMP基本要求?新版GMP最重要的理念是基于风险评估新版GMP最重要的理念是基于风险评估质量风险管理覆盖药品整个生命周期和各个管理环节新版GMP中多次次提到“风险”和“评估”，大部分评估属于风险评估。质量风险管理覆盖药品整个生命周期和各个管理环节新版GMP中多次次提到“风险”和“评估”，大部分评估属于风险评估。?例如：例如：确认或验证的范围和程度应经过风险评估来确定返工或回收前必须进行风险评估定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性对所有影响产品质量的变更进行评估和管理任何偏差都应评估其对产品质量的潜在影响评估纠正和预防措施的合理性、有效性和充分性对所有生产用物料的供应商进行质量评估主要物料的确定应综合考虑企业所生产的药品质量风险应当对回顾分析的结果进行评估确认或验证的范围和程度应经过风险评估来确定返工或回收前必须进行风险评估定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性对所有影响产品质量的变更进行评估和管理任何偏差都应评估其对产品质量的潜在影响评估纠正和预防措施的合理性、有效性和充分性对所有生产用物料的供应商进行质量评估主要物料的确定应综合考虑企业所生产的药品质量风险应当对回顾分析的结果进行评估8二、质量风险管理的有关概念工艺物料设施生产/加工分销/流通患者设计利用质量风险管理降低风险的环节?ICHQ9：质量风险管理：质量风险管理(QRM)?ICH（人用药品注册技术要求国际协调会）于（人用药品注册技术要求国际协调会）于2005年年11月就发布了质量风险评估的规范。月就发布了质量风险评估的规范。?风险评估应该将可能的风险与保护患者相关联风险评估应该将可能的风险与保护患者相关联?有充分的依据，凭数据说话有充分的依据，凭数据说话?鉴别、控制风险鉴别、控制风险?决定：有科学依据决定：有科学依据?包括的内容包括的内容:设计设计/工艺工艺/物料物料/设施生产储运设施生产储运39二、质量风险管理确认关键点?ICH Q9有关风险的定义：有关风险的定义：?风险：风险：危害发生的可能性及其严重性的组合。危害发生的可能性及其严重性的组合。?质量风险管理：质量风险管理：质量管理方针、程序及规范在评估、控制、沟通和回顾风险时的系统应用。质量管理方针、程序及规范在评估、控制、沟通和回顾风险时的系统应用。?风险分析：风险分析：和被确定的危害源有关的风险的分析。和被确定的危害源有关的风险的分析。?风险评估：风险评估：对信息进行综合处理的系统化过程，支持风险管理过程中的风险决策。对信息进行综合处理的系统化过程，支持风险管理过程中的风险决策。?风险通报：风险通报：在决策者和其他利益相关者之间关于风险和风险管理方面信息的交换共享。在决策者和其他利益相关者之间关于风险和风险管理方面信息的交换共享。?风险控制：风险控制：实施风险管理决策的行为。实施风险管理决策的行为。?风险评价：风险评价：用定性或定量的方法，将被评估的风险与即定的风险标准进行比较，以确定风险的显著性。用定性或定量的方法，将被评估的风险与即定的风险标准进行比较，以确定风险的显著性。?风险鉴定：风险鉴定：根据风险提问或问题描述，系统地使用信息来鉴定潜在危害源。根据风险提问或问题描述，系统地使用信息来鉴定潜在危害源。?风险管理：风险管理：系统地运用质量管理的政策、程序和方法进行风险评价、控制和通报。系统地运用质量管理的政策、程序和方法进行风险评价、控制和通报。?风险降低：风险降低：采取措施减少危害发生的可能性和严重程度。采取措施减少危害发生的可能性和严重程度。?风险回顾：风险回顾：在风险管理过程中考虑新的知识和经验的一个步骤。在风险管理过程中考虑新的知识和经验的一个步骤。10二、质量风险管理的有关概念?医药行业在风险管理方面已经落后于其它行业医药行业在风险管理方面已经落后于其它行业医疗器械:ISO 14971食品:HACCP ISO 22000医疗器械:ISO 14971食品:HACCP ISO 22000?制药行业已经开展了质量风险评估制药行业已经开展了质量风险评估?例如：对供应商要进行资质确认、现场审计等工作，更换供应商要重新审计，为了避免新货源变更带来的风险。例如：对供应商要进行资质确认、现场审计等工作，更换供应商要重新审计，为了避免新货源变更带来的风险。?在工艺变更时，要进行生产工艺验证、产品杂质评估等工作，这是要将工艺变更产生的质量风险降到最低。在工艺变更时，要进行生产工艺验证、产品杂质评估等工作，这是要将工艺变更产生的质量风险降到最低。?在GMP厂房设计时，做到人流物流分开，采用密闭设备，采取避免交叉污染的措施等，这是要将产品受污染的风险降到最低。在GMP厂房设计时，做到人流物流分开，采用密闭设备，采取避免交叉污染的措施等，这是要将产品受污染的风险降到最低。?但是：但是：?大多数企业风险管理的理念还未树立，执行力也欠佳。大多数企业风险管理的理念还未树立，执行力也欠佳。?与现有质量系统不能完美整合，风险评估的理念、方法、依据、规范、文件等还有很大的差距。与现有质量系统不能完美整合，风险评估的理念、方法、依据、规范、文件等还有很大的差距。11二、质量风险管理的有关概念?GMP关注的变化关注的变化12二、质量风险管理的有关概念?什么是风险？：什么是风险？：?“风险”是危害发生的可能性和该危害严重性的组合，质量风险管理是贯穿产品生命周期的药品质量风险的评估、控制、沟通和回顾的系统化过程（ICH Q9的基本概念）。可能性：危害的可能性/频率严重性：危害的后果的严重程度“风险”是危害发生的可能性和该危害严重性的组合，质量风险管理是贯穿产品生命周期的药品质量风险的评估、控制、沟通和回顾的系统化过程（ICH Q9的基本概念）。可能性：危害的可能性/频率严重性：危害的后果的严重程度严重性严重性概率概率高高中中低低风险风险可预测性可预测性413二、质量风险管理的有关概念?应用可能性、严重性、可测性应用可能性、严重性、可测性(PSD)P危害发生的概率危害发生的概率高高危害很可能发生危害很可能发生中中危害可能发生危害可能发生低低危害不太可能发生危害不太可能发生极小极小危害发生的可能性极小危害发生的可能性极小S 危害影响的严重程度危害影响的严重程度严重严重后果严重后果严重?非常重大的非常重大的 GMP违规违规?可能对患者造成危害可能对患者造成危害中等中等后果严重程度中等后果严重程度中等?严重严重GMP违规违规?可能对患者造成不良影响可能对患者造成不良影响较小较小非严重后果非严重后果?轻微轻微GMP违规违规?对患者无不良影响对患者无不良影响D 可测性 检测控制等级可测性 检测控制等级高高通过控制很可能检测出危害或其影响。通过控制很可能检测出危害或其影响。中中通过控制可能检测出危害或其影响。通过控制可能检测出危害或其影响。低低通过控制不太可能检测出危害或其影响。通过控制不太可能检测出危害或其影响。无无无适当的检测控制手段无适当的检测控制手段14二、质量风险管理的有关概念?有什么风险有什么风险?从哪儿来从哪儿来?对什么有影响对什么有影响?严重程度怎样严重程度怎样?我们如何应对我们如何应对?严重程度严重程度严重轻微概率低概率高严重轻微概率低概率高发生的可能性发生的可能性应急方案过程控制积极管理忽略应急方案过程控制积极管理忽略根据风险管理方法和工具，制定出基于风险因素考虑的更为有效的决策-利用有限的资源，最大化的减小风险。根据风险管理方法和工具，制定出基于风险因素考虑的更为有效的决策-利用有限的资源，最大化的减小风险。风险管理：风险管理：15二、质量风险管理的有关概念?质量风险管理的目的：质量风险管理的目的：?设计质量：设计质量：药品生产质量管理规范所控制的目标就是基于质量风险的控制，通过对过程风险分析这一工具来“设计质量”，避免质量问题出现；药品生产质量管理规范所控制的目标就是基于质量风险的控制，通过对过程风险分析这一工具来“设计质量”，避免质量问题出现；?战略决策：战略决策：有效的质量风险管理可以对可能发生的失败有更好的计划和对策，便于对生产过程中有更多的了解，可以有效的识别关键生产参数，帮助管理者进行战略决策；有效的质量风险管理可以对可能发生的失败有更好的计划和对策，便于对生产过程中有更多的了解，可以有效的识别关键生产参数，帮助管理者进行战略决策；?避免危害发生：避免危害发生：质量风险管理（QRM）是通过掌握足够的知识、事实、数据后，前瞻性地推断未来可能会发生的事件，通过风险控制，避免危害发生；质量风险管理（QRM）是通过掌握足够的知识、事实、数据后，前瞻性地推断未来可能会发生的事件，通过风险控制，避免危害发生；16二、质量风险管理的有关概念?保护使用者的利益：保护使用者的利益：?药品是一个特殊的商品，一个与人的生命息息相关的商品。所以，关于药品从开发、研究、生产、流通、使用等各个环节需要进行风险管理。药品是一个特殊的商品，一个与人的生命息息相关的商品。所以，关于药品从开发、研究、生产、流通、使用等各个环节需要进行风险管理。517?质量风险管理的核心思想：质量风险管理的核心思想：?以患者为中心，鉴别、控制风险，确保用药安全。以患者为中心，鉴别、控制风险，确保用药安全。?有充分依据，凭数据说话，合理支配资源，杜绝浪费。有充分依据，凭数据说话，合理支配资源，杜绝浪费。?决策有科学依据。决策有科学依据。二、质量风险管理的有关概念18?质量风险管理的四项基本原则：质量风险管理的四项基本原则：?1、风险管理的评估以科学知识和生产经验为基础，最终目的是在于保护患者的利益。（、风险管理的评估以科学知识和生产经验为基础，最终目的是在于保护患者的利益。（ICH）?2、质量风险管理程序的努力、过程的投入水平、实施的力度、形式和文件程度应与风险的程度相匹配。（、质量风险管理程序的努力、过程的投入水平、实施的力度、形式和文件程度应与风险的程度相匹配。（ICH）?3、质量风险管理应是动态的、反复的、响应变更的。（、质量风险管理应是动态的、反复的、响应变更的。（WHO）?4、持续改进以及强化能力应当嵌入质量风险管理过程中。（、持续改进以及强化能力应当嵌入质量风险管理过程中。（WHO）二、质量风险管理的有关概念19二、质量风险管理的有关概念?药品风险来源于：药品风险来源于：生物性：病毒、细菌的污染等化学性：物料生产、储存、转运过程中一些致敏物质、有害金属方面的污染，交叉污染等物理性：主要包含杂质、性状等方面不合格质量属性：主要指在含量、PH、释放度、装量、产品包装等方面因生产过程中的差错引起的不合格生物性：病毒、细菌的污染等化学性：物料生产、储存、转运过程中一些致敏物质、有害金属方面的污染，交叉污染等物理性：主要包含杂质、性状等方面不合格质量属性：主要指在含量、PH、释放度、装量、产品包装等方面因生产过程中的差错引起的不合格20二、质量风险管理的有关概念药品风险还来源于：药品风险还来源于：产品风险系统风险体系风险产品风险系统风险体系风险QRMQRM过程风险过程风险设施与人：例如操作风险、环境、设备、设施与人：例如操作风险、环境、设备、IT、设计要素组织：质量体系、控制、测量、法规符合性安全性与有效性：质量属性工艺操作与质量参数、设计要素组织：质量体系、控制、测量、法规符合性安全性与有效性：质量属性工艺操作与质量参数621?很重要很重要不让事情向错误的方向发展增加安全性不让事情向错误的方向发展增加安全性?很困难很困难可能发生但未必发生人为因素控制很难可能发生但未必发生人为因素控制很难?不精确不精确科学和经验的局限性科学和经验的局限性相对于获得精确的答案，全面的权衡，选用足够知识和判断力的人员，然后有效管理主要风险是更为重要的相对于获得精确的答案，全面的权衡，选用足够知识和判断力的人员，然后有效管理主要风险是更为重要的!风险管理的难点：风险管理的难点：二、质量风险管理的有关概念22风险不能完全消除风险应该被风险不能完全消除风险应该被:降低降低改变改变接受接受控制风险不能被控制风险不能被:忽略风险无处不在忽略风险无处不在二、质量风险管理的有关概念轻视轻视接受接受23二、质量风险管理的有关概念GMPGLPGCP我们到底有什么不足处?如何消除短板，克服薄弱环节?理念？我们到底有什么不足处?如何消除短板，克服薄弱环节?理念？工艺放大工艺验证稳定生产我们来考虑与药品安全、有效性的环节-Focus on Q8/Q9/Q10安全有效理念：理念：?质量源于设计质量源于设计?设计和改造必须以工艺为中心。设计和改造必须以工艺为中心。?虽然有难度，但我们还是要找出短板虽然有难度，但我们还是要找出短板24二、质量风险管理的有关概念?质量风险管理管理的过程确认：质量风险管理管理的过程确认：能够回答不能回答725二、质量风险管理的有关概念?风险管理可分为:风险管理可分为:?定期风险管理定期风险管理 区域区域 工艺工艺 产品产品 活动年度的风险管理计划与控制活动年度的风险管理计划与控制?不定期风险管理不定期风险管理 变更控制变更控制 偏差处理偏差处理 客户投诉客户投诉 新建设施、新购置设备新建设施、新购置设备 程序设计程序设计-作为相关流程支持性依据-作为相关流程支持性依据26?质量风险管理的应用程序：质量风险管理的应用程序：二、质量风险管理的有关概念27二、质量风险管理的有关概念风险评估对危害源的鉴定和对对接触这些危害源造成的风险的分析和评估1）什么时候出错？2）出错的可能性有多大？3）结果是什么（严重性）可以使用定性或定量工具。风险控制制订降低和/或接受风险的决定1）风险是否在可接受的水平以上？2）怎么才能降低、控制或消除风险3）在利益、风险和资源间合适的平衡点是什么？4）作为鉴定风险控制结果而被引入的新的风险是否处于受控状态风险通报风险回顾决策制订人及其他人员之间交换或分享风险及其管理信息。风险管理的过程结果应结合新的知识与经验进行回顾?风险管理过程风险管理过程28风险管理计划启动风险评估风险控制启动目的与意义规划定义、范围团队组建分工与责任产品分析CQAs风险识别那些环节可能出事风险评价量化处理风险评价风险是否可以接受接受风险无需控制风险降低剩余风险风险沟通风险审核二、质量风险管理的有关概念?质量风险管理工作步骤：质量风险管理工作步骤：829二、质量风险管理的有关概念不能容忍区域最低合理可行区域普遍可接受区域高风险不能容忍区域最低合理可行区域普遍可接受区域高风险最低合理可行低风险最低合理可行低风险立即给予注意并根据危险程度制定相应的控制措施广泛可被接受的风险等级。除非风险降低是不可行的或其成本与结果不经济、不相容维持现状，以确保风险保留在此低风险等级上立即给予注意并根据危险程度制定相应的控制措施广泛可被接受的风险等级。除非风险降低是不可行的或其成本与结果不经济、不相容维持现状，以确保风险保留在此低风险等级上?将风险降低到合理、可行将风险降低到合理、可行30二、质量风险管理的有关概念?质量风险管理益处：质量风险管理益处：一套有效的质量风险管理方法可以在开发和生产过程中提供主动的方法以对可能的质量问题进行标识和控制，以进一步确保患者所用药品的高质量。运用质量风险管理可以在出现质量问题时促进决策。有效的质量风险管理可以促进更好和更富有知识的决策，可以给管理者处理公司潜在风险的能力提供更大的保障。提高对潜在故障的计划和准备，增进对过程的理解，改进对关键工艺参数的辨识，协助保持过程控制状态。通过良好沟通改进与风险承担者的关系通过决策过程文件化增强质量保证优化并优先验证资源符合药政期望一套有效的质量风险管理方法可以在开发和生产过程中提供主动的方法以对可能的质量问题进行标识和控制，以进一步确保患者所用药品的高质量。运用质量风险管理可以在出现质量问题时促进决策。有效的质量风险管理可以促进更好和更富有知识的决策，可以给管理者处理公司潜在风险的能力提供更大的保障。提高对潜在故障的计划和准备，增进对过程的理解，改进对关键工艺参数的辨识，协助保持过程控制状态。通过良好沟通改进与风险承担者的关系通过决策过程文件化增强质量保证优化并优先验证资源符合药政期望31?质量风险管理工具：质量风险管理工具：?非正式工具：以经验和企业内部非正式工具：以经验和企业内部SOP为基础，被实践证明行之有效，如：为基础，被实践证明行之有效，如：质量审计质量审计 投诉处理投诉处理 产品质量趋势分析产品质量趋势分析 偏差处理偏差处理 CAPA?正式管理工具：在足够数量的基础数据支持下，可定量或半定量地进行风险管理。正式管理工具：在足够数量的基础数据支持下，可定量或半定量地进行风险管理。二、质量风险管理的有关概念32?质量风险管理工具：质量风险管理工具：?例如：例如：?基本的风险管理促进方法（流程图、检查表、过程映射、因果图、鱼骨图）基本的风险管理促进方法（流程图、检查表、过程映射、因果图、鱼骨图）?非正式风险管理非正式风险管理?危害分析和关键控制点（危害分析和关键控制点（HACCP）?危害操作分析（危害操作分析（HAZOP）?失败模式与影响分析（失败模式与影响分析（FMEA）?失败模式、影响及关键点分析（失败模式、影响及关键点分析（FMECA）?过失树状分析（过失树状分析（FTA）?初步危害源分析（初步危害源分析（PHA）?风险分级和筛选风险分级和筛选?辅助的数理统计工具辅助的数理统计工具二、质量风险管理的有关概念933二、质量风险管理确认关键点?质量风险管理工具的选择：质量风险管理工具的选择：?是否选用工具取决于所研究系统与风险复杂性是否选用工具取决于所研究系统与风险复杂性?没有一个工具是万能的没有一个工具是万能的?必须根据目的选用相应工具必须根据目的选用相应工具34二、质量风险管理的有关概念?质量风险管理：质量风险管理：质量系统质量系统ICH Q9质量风险管理质量风险管理原则原则对患者保护强度PROCESS评估控制沟通识别分析评估降低接受事件审核接受（剩余风险）多学科团队是什么概率严重性标准故障模式影响与危害性分析TOOLSINFORMALHACCPHAZOPFMEAFMECAFTAPHA危害分析及关键控制点初步危害分析故障树分析故障模式影响分析危害与可操作分析质量管理业界法规文件培训G审计变更控制物料生产质量检查评估应用应用风险风险危害概率严重性伤害原因损害原因危害危害35二、质量风险管理的有关概念?牢记风险管理的格言：牢记风险管理的格言：?损失前的预防胜于损失后的补偿！损失前的预防胜于损失后的补偿！?千万不要用风险管理的名义，让糟糕的生产活动合理化！千万不要用风险管理的名义，让糟糕的生产活动合理化！36三、无菌药品概述?无菌定义：无菌定义：没有活体微生物的存在。没有活体微生物的存在。?无菌药品定义：无菌药品定义：指没有活体微生物存在的药品。无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。（指没有活体微生物存在的药品。无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。（2010版版GMP无菌药品附录）无菌药品附录）?无菌操作定义：无菌操作定义：防止细菌进入产品或其他物品的操作技术。防止细菌进入产品或其他物品的操作技术。?无菌物品定义：无菌物品定义：经过物理或化学方法灭菌后，未被污染的物品称无菌物品。经过物理或化学方法灭菌后，未被污染的物品称无菌物品。?无菌区域定义：无菌区域定义：经过灭菌处理而未被污染的区域称无菌区域。经过灭菌处理而未被污染的区域称无菌区域。?无菌操作管理定义：无菌操作管理定义：防止一切微生物侵入和保持无菌物品及无菌区域不被污染的操作技术和管理方法。防止一切微生物侵入和保持无菌物品及无菌区域不被污染的操作技术和管理方法。1037三、无菌药品概述?无菌药品的特性：无菌药品的特性：无菌无菌 无热原或细菌内毒素无热原或细菌内毒素 无不溶性微粒无不溶性微粒 高纯度高纯度?无菌药品的生产工艺：无菌药品的生产工艺：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。38三、无菌药品概述?常用的无菌药品常用的无菌药品?小容量注射剂小容量注射剂?大容量注射剂大容量注射剂?粉针粉针?冻干粉针冻干粉针?无菌眼药水无菌眼药水?无菌混悬剂无菌混悬剂?无菌原料无菌原料?等等39三、无菌药品概述?无菌生产工艺的基本特点无菌生产工艺的基本特点?无菌产品的质量不能完全依赖于对成品的无菌度测试。无菌产品的质量不能完全依赖于对成品的无菌度测试。?非最终灭菌的产品，由于产品装入最终容器后不在做进一步的灭菌处理，因此严格的工艺过程及环境条件的控制是必须的，以保证整个生产过程不被微粒和微生物污染。非最终灭菌的产品，由于产品装入最终容器后不在做进一步的灭菌处理，因此严格的工艺过程及环境条件的控制是必须的，以保证整个生产过程不被微粒和微生物污染。40三、无菌药品概述?现行的无菌检测敏感性：现行的无菌检测敏感性：X?整批产品无菌无菌检查结果合格整批产品无菌无菌检查结果合格无菌检查无污染无菌检查无污染?无菌检查结果合格整批产品无菌无菌检查结果合格整批产品无菌1141三、无菌药品概述?取样检查不能保证支支的合格取样检查不能保证支支的合格?无菌的定义理论上：无菌无菌的定义理论上：无菌=没有任何活的微生物实际上：我们无法证明产品中没有活微生物存在没有任何活的微生物实际上：我们无法证明产品中没有活微生物存在?无法对整批产品进行无法对整批产品进行100%检验无菌检验的结果只是一个基于检验无菌检验的结果只是一个基于“可能性可能性”的判断的判断操作者对机器运行的干扰房间内的状况(各种活动)操作者对机器运行的干扰房间内的状况(各种活动)样品样品好不好一般取样数量是一般取样数量是20个一个批次可包含个一个批次可包含10万支万支42三、无菌药品概述?实施实施GMP管理是无菌药品质量保证的基础管理是无菌药品质量保证的基础?确保持续稳定地生产出合格的药品确保持续稳定地生产出合格的药品 适用于预定用途适用于预定用途 符合注册要求符合注册要求 不仅限于质量标准不仅限于质量标准?最大限度减少药品生产过程中的风险最大限度减少药品生产过程中的风险 污染污染 交叉污染交叉污染 混淆混淆 差错差错交叉污染！交叉污染！43三、无菌药品概述?无菌药品无菌药品GMP管理的基本原则管理的基本原则?2010版版GMP无菌药品附录基本要求：无菌药品附录基本要求：?第三条 无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低第三条 无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。44三、无菌药品概述?我们要研究的问题我们要研究的问题有哪些方面的因素会对产品的无菌有影响？有哪些方面的因素会对产品的热原或细菌内毒素有影响？有哪些方面的因素会对产品的可见异物或不溶性微粒有影响？有哪些方面的因素会对产品的含量、有哪些方面的因素会对产品的无菌有影响？有哪些方面的因素会对产品的热原或细菌内毒素有影响？有哪些方面的因素会对产品的可见异物或不溶性微粒有影响？有哪些方面的因素会对产品的含量、PH值、渗透压等有影响？值、渗透压等有影响？1245四、生产过程风险管理?无菌药品生产过程的质量风险管理无菌药品生产过程的质量风险管理?无菌制剂的最大风险是无菌制剂的最大风险是微粒、微生物和内毒素微粒、微生物和内毒素，会对患者带来重大的风险。，会对患者带来重大的风险。?现有的无菌检查法对于工艺失败的检出能力很底，我们所做的工作是将其降到最低。现有的无菌检查法对于工艺失败的检出能力很底，我们所做的工作是将其降到最低。?无菌工艺和最终灭菌工艺有本质的区别，无菌操作较终端灭菌操作有更多的变量，可预见性更差。无菌工艺和最终灭菌工艺有本质的区别，无菌操作较终端灭菌操作有更多的变量，可预见性更差。?降低无菌工艺的风险，减少或消除潜在的污染源，提高无菌保证水平，保障患者安全是质量风险管理的最终目标。降低无菌工艺的风险，减少或消除潜在的污染源，提高无菌保证水平，保障患者安全是质量风险管理的最终目标。46四、生产过程风险管理?不溶性微粒的特性和危害：不溶性微粒的特性和危害：?微粒多为不能代谢的物质，输液剂中的不溶性微粒有药物结晶、碳粒、碳酸钙、氧化锌、纤维素、玻璃屑、橡胶塞屑、薄膜屑、细菌真菌的残片及芽胞等。药液一旦进入血液，药液里的微粒也就永远留在血管里，微粒多为不能代谢的物质，输液剂中的不溶性微粒有药物结晶、碳粒、碳酸钙、氧化锌、纤维素、玻璃屑、橡胶塞屑、薄膜屑、细菌真菌的残片及芽胞等。药液一旦进入血液，药液里的微粒也就永远留在血管里，8 m的粒子可沉积在肺部，的粒子可沉积在肺部，8 m的粒子则沉积在肝、脾与骨髓中。的粒子则沉积在肝、脾与骨髓中。?药品的不溶性微粒污染源：原料、容器及生产工具、胶塞、清洗剂、洁净环境、工艺条件、工作服等。药品的不溶性微粒污染源：原料、容器及生产工具、胶塞、清洗剂、洁净环境、工艺条件、工作服等。?注射性微粒不能在体内代谢，可引起肉芽肿、肺水肿、静脉炎、血栓、组织坏死、过敏、热原与肿瘤样反应，微粒过大过多可造成急性死亡。但因微粒不在目视范围之内，其存在与危害性常常被忽视。注射性微粒不能在体内代谢，可引起肉芽肿、肺水肿、静脉炎、血栓、组织坏死、过敏、热原与肿瘤样反应，微粒过大过多可造成急性死亡。但因微粒不在目视范围之内，其存在与危害性常常被忽视。47四、生产过程风险管理?微生物特性和危害微生物特性和危害微生物是一切肉眼看不见或看不清的微小生物，粒径极小，个体微小，一般微生物是一切肉眼看不见或看不清的微小生物，粒径极小，个体微小，一般0.1mm。种类极多，约。种类极多，约50多万种，主要包括：病毒、细菌、真菌、藻类。微生物不能单独生存，粘附在尘埃上形成生物性粒子。体积小，面积大；吸收多，转化快；生长旺，繁殖快；适应强，易变异；分布广，种类多。适当环境下会形成大的生物群体产生污染。多万种，主要包括：病毒、细菌、真菌、藻类。微生物不能单独生存，粘附在尘埃上形成生物性粒子。体积小，面积大；吸收多，转化快；生长旺，繁殖快；适应强，易变异；分布广，种类多。适当环境下会形成大的生物群体产生污染。?药品的微生物污染源：空气、水、厂房与设备、药品生产用原辅料、包装材料、昆虫和其它啮齿动物、生产操作人员。药品的微生物污染源：空气、水、厂房与设备、药品生产用原辅料、包装材料、昆虫和其它啮齿动物、生产操作人员。?微生物是对药品生产造成污染的重要原因，能够对人致病甚至致命。微生物是对药品生产造成污染的重要原因，能够对人致病甚至致命。48四、生产过程风险管理?内毒素的特性和危害：内毒素的特性和危害：?内毒素是革兰氏阴性细菌细胞壁中的一种成分，叫做脂多糖，脂多糖对宿主是有毒性的。内毒素只有当细菌死亡溶解或用人工方法破坏菌细胞后才释放出来，所以叫做内毒素，又称之为“热原”。内毒素是革兰氏阴性细菌细胞壁中的一种成分，叫做脂多糖，脂多糖对宿主是有毒性的。内毒素只有当细菌死亡溶解或用人工方法破坏菌细胞后才释放出来，所以叫做内毒素，又称之为“热原”。?内毒素特性耐热性：120加热4h，可破坏98%。180加热2h或250加热30min，才可彻底破坏。滤过性：其体积小，约在15nm之间，故能通过滤器进入滤液中。具有水溶性及不挥发性。能被强酸、强碱和氧化剂破坏。内毒素特性耐热性：120加热4h，可破坏98%。180加热2h或250加热30min，才可彻底破坏。滤过性：其体积小，约在15nm之间，故能通过滤器进入滤液中。具有水溶性及不挥发性。能被强酸、强碱和氧化剂破坏。?热源引入的途径：从溶剂中带进；从原料中带进；从容器、用具、管道和装置等带进；制备过程中的污染等。热源引入的途径：从溶剂中带进；从原料中带进；从容器、用具、管道和装置等带进；制备过程中的污染等。?在临床上可使患者产生发热反应、白细胞反应、内毒素休克等在临床上可使患者产生发热反应、白细胞反应、内毒素休克等1349四、生产过程风险管理暴露一段时候之后的湿设备更换零部件或者容器/密封装置来自某种生物（通常为水生）的细胞壁残渣内毒素（通常和浮游细菌不相关）人员水外界空气设备，工具辅料原料药细菌酵母菌霉菌活性（微生物）设备、仪器员工服装外界空气水供应金属斑点服装纤维玻璃屑非活性（粒子）来源：（举例）来源：（举例）示例示例污染类型污染类型?无菌操作中的污染源无菌操作中的污染源50四、生产过程风险管理?生产过程质量风险管理的目标：生产过程质量风险管理的目标：?防止微生物污染防止微生物污染?防止热源和细菌内毒素的污染防止热源和细菌内毒素的污染?防止产品中有异物防止产品中有异物?高纯度高纯度?最终灭菌产品：无菌保证水平（最终灭菌产品：无菌保证水平（SAL）10-6?非最终灭菌制剂非最终灭菌制剂:无菌保证水平（无菌保证水平（SAL）10-3非最终灭菌产品：以培养基灌装零污染为目标，实际污染率低于非最终灭菌产品：以培养基灌装零污染为目标，实际污染率低于1/5000A级区的微生物限度级区的微生物限度=5 m）?一个字母一个字母“P”的发音可产生的发音可产生100个颗（个颗（=5 m）?说话说话1分钟可产生分钟可产生15,000-20,000个（个（=5 m）?咳嗽可产生咳嗽可产生700,000-20,000个颗粒（个颗粒（=5 m）?打喷嚏可产生打喷嚏可产生1,400,000-20,000个（个（=5 m）58四、生产过程风险管理?不同动作和不同着装时发散的不同微生物数不同动作和不同着装时发散的不同微生物数365001143285摆动手臂89125019644929来回走动14318935000跑动1854107214静坐现代无菌着装方式现代无菌着装方式无菌工服无菌工服实验服实验服普通服装普通服装CFU/m动作动作?人员带来的风险人员带来的风险59四、生产过程风险管理?举例举例1：无菌区人员的质量风险评估及管理：无菌区人员的质量风险评估及管理?通过以上分析可以看出：通过以上分析可以看出：?人员是无菌核心区最大的污染源人员是无菌核心区最大的污染源?人员身上会散发大量的微粒；人员身上会散发大量的微粒；?这种微粒含有一定量的微生物；这种微粒含有一定量的微生物；?服装的选择是一种折衷的方案；服装的选择是一种折衷的方案；?消毒剂的选择也是一种折衷的方案；消毒剂的选择也是一种折衷的方案；?无菌工艺的操作过程要求苛刻；无菌工艺的操作过程要求苛刻；?人员的行为不可靠，且不可预测；人员的行为不可靠，且不可预测；?环境监测过程慢，不准确，且不连续，所以控制人的行为是最重要的。环境监测过程慢，不准确，且不连续，所以控制人的行为是最重要的。60四、生产过程风险管理?人员管理质量风险评估人员管理质量风险评估H在A级区的操作方式L进入洁净区的人员数量人员系统人员系统风险等级高、中、低风险等级高、中、低(H,M,L)采取措施降低风险的关键点采取措施降低风险的关键点人员是否掌握足够的无菌区工作的知识HA/B级区人员更衣达标MA/B级区人员更洁净服验证HA/B级区人员操作对洁净区的影响H人员记录LA/B级区人员的身体健康状况M人员在B级洁净区的姿势和动作H未经培训的人员进入B级区L进入A/B级区实验室人员的取样M进入A/B级区人员的工衣、手和手套的消毒H1661四、生产过程风险管理?对人员风险控制的基本方法对人员风险控制的基本方法?建立并保持良好的质量保证系统；建立并保持良好的质量保证系统；?应配备足够数量并具有适当资质的人员完成各项操作，生产操作人员应掌握微生物的基本知识，养成良好的卫生习惯；应配备足够数量并具有适当资质的人员完成各项操作，生产操作人员应掌握微生物的基本知识，养成良好的卫生习惯；?所有人员应明确理解自己的职责；所有人员应明确理解自己的职责；?应配备质地良好的个人防护服装，所