灭菌制剂与无菌制剂.pptx

本章主要内容本章主要内容第一节第一节概述概述第二节第二节注射剂注射剂第三节第三节输液输液第四节第四节注射用无菌粉末注射用无菌粉末第五节第五节眼用制剂眼用制剂第六节第六节其它灭菌和无菌制剂其它灭菌和无菌制剂1灭菌制剂与无菌制剂第1页第一节第一节概述概述一、基本概念一、基本概念灭菌与无菌制剂灭菌与无菌制剂主要是指直接注入人体内或直接接触主要是指直接注入人体内或直接接触创伤面、黏膜等一类制剂。因为这类制剂直接作用于创伤面、黏膜等一类制剂。因为这类制剂直接作用于人体血液系统，在使用前必须确保处于无菌状态。人体血液系统，在使用前必须确保处于无菌状态。1.灭菌和灭菌法灭菌和灭菌法（1）灭菌灭菌（sterilization）：是指用物理或化学方法）：是指用物理或化学方法将全部致病和非致病微生物以及细菌芽胞全部杀灭。将全部致病和非致病微生物以及细菌芽胞全部杀灭。（2）灭菌法灭菌法（thetechniqueofsterilization）：杀）：杀死或除去全部微生物繁殖体和芽胞方法或技术。死或除去全部微生物繁殖体和芽胞方法或技术。2灭菌制剂与无菌制剂第2页2.无菌和无菌操作法无菌和无菌操作法（1）无菌无菌(sterility)：指在一指定物体、介：指在一指定物体、介质或环境中，不得存在任何活微生物。质或环境中，不得存在任何活微生物。（2）无菌操作法无菌操作法（aseptictechnique）：系）：系指在整个操作过程中利用或控制一定条件，使指在整个操作过程中利用或控制一定条件，使产品防止被微生物污染一个操作方法或技术。产品防止被微生物污染一个操作方法或技术。3灭菌制剂与无菌制剂第3页3.防腐与消毒防腐与消毒（1）防腐防腐(Antisepsis)：指利用低温和化学：指利用低温和化学药品预防和抑制微生物生长繁殖方法药品预防和抑制微生物生长繁殖方法（2）消毒消毒(Disinfection)：指用物理和化学：指用物理和化学方法将病原微生物杀死方法方法将病原微生物杀死方法4.灭菌与无菌制剂灭菌与无菌制剂（1）灭菌制剂灭菌制剂：采取某种物理或化学方法杀：采取某种物理或化学方法杀灭全部活微生物繁殖体和芽孢一类药品制剂；灭全部活微生物繁殖体和芽孢一类药品制剂；（2）无菌制剂无菌制剂：采取无菌操作法或无菌技术：采取无菌操作法或无菌技术制备不含任何活微生物繁殖体和芽孢一类药制备不含任何活微生物繁殖体和芽孢一类药品制剂。品制剂。4灭菌制剂与无菌制剂第4页二、灭菌与无菌操作二、灭菌与无菌操作分类分类:1、物理灭菌法、物理灭菌法（1）干热灭菌法：）干热灭菌法：火焰灭菌法、火焰灭菌法、干热空气灭菌法干热空气灭菌法（2）湿热灭菌法：热压灭菌法、流通蒸气灭菌法、）湿热灭菌法：热压灭菌法、流通蒸气灭菌法、煮沸灭菌法煮沸灭菌法、低温间歇灭菌法低温间歇灭菌法（3）射线灭菌法：辐射灭菌法、紫外线灭菌法、）射线灭菌法：辐射灭菌法、紫外线灭菌法、微波灭菌法微波灭菌法（4）过滤灭菌法）过滤灭菌法2、化学灭菌法：气体灭菌法、化学药剂灭菌法、化学灭菌法：气体灭菌法、化学药剂灭菌法3、无菌操作法、无菌操作法5灭菌制剂与无菌制剂第5页（一）（一）物理灭菌法物理灭菌法1.干热灭菌法干热灭菌法：是利用火焰或干热空气进行灭菌方是利用火焰或干热空气进行灭菌方法。法。（1）火焰灭菌法）火焰灭菌法：定义：直接在火焰中烧灼灭菌方法。定义：直接在火焰中烧灼灭菌方法。特点：灭菌快速、可靠、简便。特点：灭菌快速、可靠、简便。适用范围适用范围：可用于耐火焰材质物品、金属、玻：可用于耐火焰材质物品、金属、玻璃及瓷器等用具灭菌，不适合用于药品灭菌。璃及瓷器等用具灭菌，不适合用于药品灭菌。6灭菌制剂与无菌制剂第6页（2）干热空气灭菌法）干热空气灭菌法定义：在高温干热空气中灭菌方法。定义：在高温干热空气中灭菌方法。特点：干热空气穿透力弱，各处温度均匀性较特点：干热空气穿透力弱，各处温度均匀性较差，而且干燥状态下微生物耐热性强，所以本差，而且干燥状态下微生物耐热性强，所以本方法灭菌温度较高，灭菌时间较长。方法灭菌温度较高，灭菌时间较长。适用范围适用范围：可用于耐高温玻璃制品、金属制品、：可用于耐高温玻璃制品、金属制品、湿气难以穿透油脂类、耐高温粉末化学药品等，湿气难以穿透油脂类、耐高温粉末化学药品等，如粉针剂用无菌瓶干燥就可采取干热灭菌法；如粉针剂用无菌瓶干燥就可采取干热灭菌法；本方法不适合用于橡胶、塑料制品及大部分药本方法不适合用于橡胶、塑料制品及大部分药品。品。7灭菌制剂与无菌制剂第7页灭菌条件与标准灭菌条件与标准：繁殖性细菌在繁殖性细菌在100以上干热以上干热1小时即可被杀小时即可被杀死；死；耐热性细菌芽胞在耐热性细菌芽胞在120以下长时间加热也不以下长时间加热也不死亡，但在死亡，但在140前后则杀菌效率急剧增加；前后则杀菌效率急剧增加；热原经热原经25030分钟，或分钟，或200以上以上45分钟，分钟，可遭破坏。可遭破坏。药典要求：药典要求：135-145灭菌需灭菌需3-5小时；小时；160-170灭菌需灭菌需2-4小时；小时；180-200灭菌需灭菌需0.5-1小时。小时。8灭菌制剂与无菌制剂第8页2、湿热灭菌法湿热灭菌法湿热灭菌法是在饱和蒸气、沸水或流通蒸湿热灭菌法是在饱和蒸气、沸水或流通蒸气中进行灭菌方法。气中进行灭菌方法。（1）热压灭菌法）热压灭菌法定义：用压力大于常压饱和水蒸气加热杀灭微定义：用压力大于常压饱和水蒸气加热杀灭微生物方法。生物方法。特点：此法灭菌效果很强，能杀灭全部细菌繁特点：此法灭菌效果很强，能杀灭全部细菌繁殖体和芽胞，灭菌效果可靠。殖体和芽胞，灭菌效果可靠。适用范围适用范围：能耐高压蒸气药品制剂、玻璃容器、：能耐高压蒸气药品制剂、玻璃容器、金属容器、瓷器、橡胶塞、膜滤过器，等等，金属容器、瓷器、橡胶塞、膜滤过器，等等，是制剂生产中应用最广泛一个灭菌方法。是制剂生产中应用最广泛一个灭菌方法。9灭菌制剂与无菌制剂第9页惯用几个压力与温度及时间对应关系惯用几个压力与温度及时间对应关系11567KPa30min12197KPa20min杀死芽胞及繁殖菌杀死芽胞及繁殖菌126139KPa15min热压灭菌设备热压灭菌设备卧式热压灭菌柜卧式热压灭菌柜立式热压灭菌柜立式热压灭菌柜手提式热压灭菌器手提式热压灭菌器10灭菌制剂与无菌制剂第10页（2）流通蒸气灭菌法）流通蒸气灭菌法定义：在常压下用定义：在常压下用100流通蒸气加热杀灭流通蒸气加热杀灭微生物方法。微生物方法。特点：不能确保杀灭全部芽胞，不是一个十特点：不能确保杀灭全部芽胞，不是一个十分可靠灭菌法。分可靠灭菌法。适用范围：可用于消毒和不耐高热药品制剂适用范围：可用于消毒和不耐高热药品制剂等。等。灭菌条件：灭菌条件：通常灭菌时间为通常灭菌时间为10030-60分钟。分钟。11灭菌制剂与无菌制剂第11页（3）煮沸灭菌法）煮沸灭菌法定义：把待灭菌物品放入沸水中加热灭菌方法。定义：把待灭菌物品放入沸水中加热灭菌方法。特点：本法灭菌效果较差，不能确保杀灭全部特点：本法灭菌效果较差，不能确保杀灭全部芽胞。芽胞。适用范围：惯用于注射器、注射针等器皿消毒适用范围：惯用于注射器、注射针等器皿消毒和不耐高热药品制剂等。和不耐高热药品制剂等。灭菌条件灭菌条件：煮沸：煮沸30-60分钟，必要时可加入适分钟，必要时可加入适当抑菌剂，如甲酚、氯甲酚、苯酚、三氯叔丁当抑菌剂，如甲酚、氯甲酚、苯酚、三氯叔丁醇等，可杀死芽胞菌。醇等，可杀死芽胞菌。12灭菌制剂与无菌制剂第12页（4）低温间歇灭菌法）低温间歇灭菌法操作法：操作法：a.温度温度60801hr灭菌灭菌b.室温或室温或37下放置下放置24hr，再进行上述条件下，再进行上述条件下灭菌灭菌c.重复操作重复操作35次次适用范围适用范围：本法适合用于不耐高温制剂灭菌。缺点是：费本法适合用于不耐高温制剂灭菌。缺点是：费时，工效低，且芽胞灭菌效果往往不理想，必时，工效低，且芽胞灭菌效果往往不理想，必要时加适量抑菌剂以提升灭菌效率。要时加适量抑菌剂以提升灭菌效率。13灭菌制剂与无菌制剂第13页3射线灭菌法射线灭菌法（1）-射线辐射灭菌法射线辐射灭菌法：利用：利用如如60Co或或137Cs放射射线杀菌放射射线杀菌不耐热但对光稳定药品器具、机械不耐热但对光稳定药品器具、机械射线强度：射线强度：2.5104Gy14灭菌制剂与无菌制剂第14页（2）紫外线灭菌法）紫外线灭菌法定义：用紫外线照射杀灭微生物方法。定义：用紫外线照射杀灭微生物方法。机理：紫外线可作用于核酸蛋白促使其变性，同时空机理：紫外线可作用于核酸蛋白促使其变性，同时空气受紫外线照射后产生微量臭氧，后者有较强杀菌作气受紫外线照射后产生微量臭氧，后者有较强杀菌作用。用。特点：用于灭菌紫外线普通是特点：用于灭菌紫外线普通是200-300nm，灭菌力，灭菌力最强波长是最强波长是254nm；紫外线是直线传输，可被不一样；紫外线是直线传输，可被不一样表面反射，穿透力微弱，但较易穿透清洁空气及纯净表面反射，穿透力微弱，但较易穿透清洁空气及纯净水。水。适用范围适用范围：空气、表面：空气、表面即环境灭菌或器具灭菌即环境灭菌或器具灭菌安瓿中药液不适用安瓿中药液不适用UV被玻璃吸收被玻璃吸收操作前开启操作前开启UV灯灯1-2hr左右左右15灭菌制剂与无菌制剂第15页（3）微波灭菌法）微波灭菌法定义：用微波照射产生热进行杀菌方法；微波是指定义：用微波照射产生热进行杀菌方法；微波是指频率在频率在300兆赫到兆赫到300千兆赫之间电磁波。千兆赫之间电磁波。机理：在微波照射下，电场方向每秒钟改变几亿次机理：在微波照射下，电场方向每秒钟改变几亿次或几十亿次，这使得极性分子（如水分子）排列位或几十亿次，这使得极性分子（如水分子）排列位置随之急剧改变，在此过程中分子间相互撞击、摩置随之急剧改变，在此过程中分子间相互撞击、摩擦而生热来实现灭菌目标。擦而生热来实现灭菌目标。特点：低温、常压、省时特点：低温、常压、省时(灭菌速度快，普通为灭菌速度快，普通为2-3分钟分钟)。适合用于水性注射液灭菌适合用于水性注射液灭菌不足：设备和成本限制，应用不普遍不足：设备和成本限制，应用不普遍16灭菌制剂与无菌制剂第16页4、滤过除菌法、滤过除菌法定义定义：滤过灭菌法是指用滤过方法除去活或死微生物：滤过灭菌法是指用滤过方法除去活或死微生物方法，是一个机械除菌方法。方法，是一个机械除菌方法。适合用于对热不稳定药品溶液、气体、水等除菌。适合用于对热不稳定药品溶液、气体、水等除菌。除菌滤过器：除菌滤过器：繁殖菌（繁殖菌（1m左右）；芽胞菌（左右）；芽胞菌（0.5m以下）以下）1）微孔薄膜滤器，孔径规格普通选取）微孔薄膜滤器，孔径规格普通选取0.22m或或0.3m；2）G6号垂熔玻璃漏斗，其滤孔直径在号垂熔玻璃漏斗，其滤孔直径在2m以下；以下；3）白陶土滤柱，孔径在）白陶土滤柱，孔径在1.3m以下。以下。17灭菌制剂与无菌制剂第17页（二）（二）化学灭菌法化学灭菌法气体灭菌法：环氧乙烷，甲醛，丙二醇，甘油，过氧气体灭菌法：环氧乙烷，甲醛，丙二醇，甘油，过氧乙酸，适于不耐热医用器具、操作室等灭菌。乙酸，适于不耐热医用器具、操作室等灭菌。药液法：苯扎溴铵，酚，煤酚皂，乙醇等，适于手指，药液法：苯扎溴铵，酚，煤酚皂，乙醇等，适于手指，无菌设备、器具消毒。无菌设备、器具消毒。（三）（三）无菌操作法无菌操作法无菌操作法是指整个制备过程控制在无菌条件下进行无菌操作法是指整个制备过程控制在无菌条件下进行一个操作方法。一个操作方法。适合用于制备不耐热药品注射剂、眼用溶液、眼用软适合用于制备不耐热药品注射剂、眼用溶液、眼用软膏或皮试液等。膏或皮试液等。18灭菌制剂与无菌制剂第18页1.无菌室灭菌无菌室灭菌:气体灭菌法甲醛溶液加热熏蒸法、丙二醇或气体灭菌法甲醛溶液加热熏蒸法、丙二醇或三甘醇蒸气熏蒸法、过氧乙酸熏蒸法等三甘醇蒸气熏蒸法、过氧乙酸熏蒸法等定时用药液法在室内进行喷洒或擦拭室内用定时用药液法在室内进行喷洒或擦拭室内用具、地面与墙壁等（如用具、地面与墙壁等（如用3%酚溶液、酚溶液、2%煤煤皂酚溶液、皂酚溶液、0.2%苯扎溴铵或苯扎溴铵或75%乙醇）小量乙醇）小量无菌制剂制备可采取层流洁净工作台。无菌制剂制备可采取层流洁净工作台。2.无菌操作无菌操作按照无菌操作要求进行操作按照无菌操作要求进行操作19灭菌制剂与无菌制剂第19页（四）无菌检验法（四）无菌检验法系指检验药品与辅料是否无菌一个方法。系指检验药品与辅料是否无菌一个方法。药典要求两种方法：药典要求两种方法：1.直接接种法：供试液接种于培养基上，培养直接接种法：供试液接种于培养基上，培养数日后观察数日后观察2.薄膜过滤法：供试液过滤后，滤膜在培养基薄膜过滤法：供试液过滤后，滤膜在培养基上培养数日后观察上培养数日后观察20灭菌制剂与无菌制剂第20页（五）灭菌参数（五）灭菌参数产生原因：灭菌过程中存在问题：产生原因：灭菌过程中存在问题：（1）灭菌温度测量不是被灭菌物体内部温度）灭菌温度测量不是被灭菌物体内部温度（2）现行菌检方法难以检出极微量微生物）现行菌检方法难以检出极微量微生物所以需对现行灭菌方法进行可靠性验证，所以需对现行灭菌方法进行可靠性验证，F与与F0可作为验证灭菌可靠性参数。可作为验证灭菌可靠性参数。掌握以下含义：掌握以下含义：D值值：微生物耐热参数，指在一定温度下，将：微生物耐热参数，指在一定温度下，将微生物杀灭微生物杀灭90%所需时间所需时间21灭菌制剂与无菌制剂第21页（五）灭菌参数（五）灭菌参数Z值值：Z值意义是降低一个值意义是降低一个lgD值（或称一个对数单位）值（或称一个对数单位）所需升高温度度数，也就是灭菌时间减到原所需升高温度度数，也就是灭菌时间减到原来来1/10所需升高温度度数。所需升高温度度数。F值表示在给定值表示在给定Z值下，一系列温度值下，一系列温度T下所产生下所产生灭菌效果与参比温度灭菌效果与参比温度T0下所产生灭菌效果相下所产生灭菌效果相同时，同时，T0温度下所相当灭菌时间温度下所相当灭菌时间22灭菌制剂与无菌制剂第22页F0值值：热压灭菌时可靠性参数。热压灭菌时可靠性参数。表示表示121C下热压灭菌时杀下热压灭菌时杀死容器中全部微生物所需要时间死容器中全部微生物所需要时间F0值影响原因：值影响原因：容器大小、形状、热穿透系数容器大小、形状、热穿透系数灭菌产品溶液黏度、容器填充量灭菌产品溶液黏度、容器填充量药品染菌程度药品染菌程度容器在灭菌器内数量与排布容器在灭菌器内数量与排布（五）灭菌参数（五）灭菌参数23灭菌制剂与无菌制剂第23页注射剂系指药品制成供注入体内灭注射剂系指药品制成供注入体内灭菌制剂。菌制剂。第二节第二节注射剂注射剂24灭菌制剂与无菌制剂第24页1.1.按分散系统分类按分散系统分类 1 1）溶液型注射剂）溶液型注射剂 水溶液（氯化钠注水溶液（氯化钠注射液、葡萄糖注射液）与非水溶液（油溶射液、葡萄糖注射液）与非水溶液（油溶液注射剂）液注射剂）2 2）混悬型注射剂）混悬型注射剂 （醋酸可松注射液）（醋酸可松注射液）。普通仅供肌肉注射。普通仅供肌肉注射。3 3）乳剂型注射剂）乳剂型注射剂 （胶丁钙注射液和（胶丁钙注射液和静脉注射脂肪乳剂）静脉注射脂肪乳剂）4 4）注射用无菌粉末）注射用无菌粉末 简称粉针（青霉简称粉针（青霉素和糜蛋白酶等粉针剂）素和糜蛋白酶等粉针剂）（一）注射剂分类（一）注射剂分类25灭菌制剂与无菌制剂第25页2.2.按体积大小和容器分类按体积大小和容器分类 1 1）普通注射普通注射剂剂（安瓿（安瓿剂剂）2）输输液（大容量注射液（大容量注射剂剂）（一）注射剂分类（一）注射剂分类26灭菌制剂与无菌制剂第26页1、药效快速、剂量准确、作用可靠（可防止、药效快速、剂量准确、作用可靠（可防止首过作用）首过作用）2、适合用于不宜口服药品、适合用于不宜口服药品3、适合用于不能口服药品病人、适合用于不能口服药品病人4、可发挥局部定位作用、可发挥局部定位作用5、定向作用（如脂质体和静脉乳剂）、定向作用（如脂质体和静脉乳剂）6、缺点：使用不便，注射疼痛，安全性低于、缺点：使用不便，注射疼痛，安全性低于口服制剂，稳定性问题，制造过程复杂。口服制剂，稳定性问题，制造过程复杂。（二）注射剂特点（二）注射剂特点27灭菌制剂与无菌制剂第27页（三）给药路径（三）给药路径1 1静静脉脉注注射射：水水溶溶液液，剂剂量量5-50ml5-50ml，静静脉脉推推注注(iv(iv bolus);bolus);剂剂量量数数百百mlml到到数数千千mlml，静静脉脉滴滴注注(iv(iv infusion)infusion)；凡凡能能造造成成红红细细胞胞溶溶解解（溶溶血血作用）或使蛋白质沉淀药品，均不宜静脉给药。作用）或使蛋白质沉淀药品，均不宜静脉给药。2 2肌肌肉肉注注射射：剂剂量量5ml5ml以以下下，以以水水溶溶液液为为主主，也也能能够够是是油油溶溶液液、混混悬悬液液或或者者乳乳剂剂。肌肌肉肉注注射射后药品有一个吸收入血过程。后药品有一个吸收入血过程。3 3皮皮下下注注射射：剂剂量量1-2ml1-2ml，水水溶溶液液，注注射射于于真真皮和肌肉之间。皮和肌肉之间。28灭菌制剂与无菌制剂第28页（三）给药路径（三）给药路径4.4.皮皮内内注注射射：剂剂量量0.2ml0.2ml以以下下，注注射射到到表表皮皮和和真真皮皮之间。主要用于过敏性试验或疾病诊疗。之间。主要用于过敏性试验或疾病诊疗。5 5脊椎腔注射脊椎腔注射：剂量：剂量10ml10ml以下，注射于脊椎蛛以下，注射于脊椎蛛网膜下腔内。因为脑脊液量少且循环较慢，神网膜下腔内。因为脑脊液量少且循环较慢，神经组织较敏感，故脊椎腔注射产品质量应严格经组织较敏感，故脊椎腔注射产品质量应严格控制，其控制，其pHpH与渗透压应与脊椎液相等。与渗透压应与脊椎液相等。6.6.其它其它：动脉注射，关节内注射，心内注射，瘤：动脉注射，关节内注射，心内注射，瘤内注射和穴位注射等。内注射和穴位注射等。29灭菌制剂与无菌制剂第29页（四）质量要求（四）质量要求1.1.无菌无菌：不含有任何活微生物。：不含有任何活微生物。2.2.无无热热原原：用用量量大大注注射射剂剂、供供静静脉脉注注射射及及脊脊椎椎腔腔注注射射药药品品制制剂剂，均均需需进进行行热热原原检检验验，合合格格后后方方能使用。能使用。3.3.安安全全性性：注注射射剂剂不不应应对对组组织织有有刺刺激激性性或或毒毒性性反反应。必须经过严格动物试验，证实使用安全性。应。必须经过严格动物试验，证实使用安全性。4.4.澄澄明明度度：注注射射剂剂在在要要求求条条件件下下检检验验，不不得得有有肉肉眼可见混浊或异物。眼可见混浊或异物。30灭菌制剂与无菌制剂第30页（四）质量要求（四）质量要求5.5.渗透压渗透压：与血液相等或靠近。其中脊椎腔注射：与血液相等或靠近。其中脊椎腔注射液必须等渗；输液剂因为量大最好等渗或稍高液必须等渗；输液剂因为量大最好等渗或稍高渗；其它注射剂因为机体耐受性和血液稀释作渗；其它注射剂因为机体耐受性和血液稀释作用，渗透压要求能够适放宽。用，渗透压要求能够适放宽。6.pH6.pH值值：注射剂：注射剂pHpH应尽可能与血液相等或靠近应尽可能与血液相等或靠近 (血液血液pHpH为为7.47.4)。考虑到不一样药品在不一样。考虑到不一样药品在不一样环境中溶解度和稳定性不一样，而且机体含有环境中溶解度和稳定性不一样，而且机体含有一定缓冲能力，故一定缓冲能力，故注射剂注射剂pHpH可控制在可控制在4-94-9范围范围内。内。31灭菌制剂与无菌制剂第31页（四）质量要求（四）质量要求7.7.稳定性稳定性：要求注射剂必须含有必要物理稳定性、化：要求注射剂必须含有必要物理稳定性、化学稳定性和生物学稳定性，确保产品在使用期内稳学稳定性和生物学稳定性，确保产品在使用期内稳定和安全。定和安全。8.8.其它其它：有些注射液（如复方氨基酸注射液），可能：有些注射液（如复方氨基酸注射液），可能含有含有降压物质降压物质，要按要求进行检验，其降压物质必，要按要求进行检验，其降压物质必须符合要求。有些注射剂也可能含有须符合要求。有些注射剂也可能含有升压物质升压物质，也，也要检验合格。在新药开发时有时还要进行要检验合格。在新药开发时有时还要进行溶血试验溶血试验、血管刺激性试验血管刺激性试验等。等。32灭菌制剂与无菌制剂第32页二、注射剂溶剂与附加剂二、注射剂溶剂与附加剂（一）注射用水（一）注射用水（二）注射用油（二）注射用油（三）其它注射用溶剂（三）其它注射用溶剂（四）注射（四）注射剂剂附加附加剂剂33灭菌制剂与无菌制剂第33页（一）注射用水（一）注射用水1.1.注射用水质量要求注射用水质量要求（1 1）概念）概念 1 1）纯化水。）纯化水。2 2）注射用水）注射用水3 3）灭菌注射用水）灭菌注射用水4 4）制药用水）制药用水34灭菌制剂与无菌制剂第34页（一）注射用水（一）注射用水（2 2）注射用水质量要求）注射用水质量要求检验项目包含：检验项目包含：酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等；化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等；注射用水还必须经过注射用水还必须经过热原检验热原检验，每，每mlml中内毒素中内毒素含量不得超出含量不得超出0.5EU0.5EU。pHpH要求在要求在5.0-7.05.0-7.0范围内，氨含量不得超出范围内，氨含量不得超出0.000020.00002。35灭菌制剂与无菌制剂第35页2.2.热热原原（1 1）热热原定原定义义、产产生、机理生、机理：定义：定义：热热原原(pyrogens)(pyrogens)是微生物代是微生物代谢产谢产生内生内毒素。革毒素。革兰兰氏阴性杆菌氏阴性杆菌产产生生热热原致原致热热能能力最力最强强。真菌和病毒也能。真菌和病毒也能产产生生热热原。原。热原反应机理热原反应机理36灭菌制剂与无菌制剂第36页2.2.热热原原（2 2）热热原原组组成成 内毒素内毒素热热原脂多糖。原脂多糖。热热原相原相对对分子量在分子量在101010105 5左右。左右。37灭菌制剂与无菌制剂第37页2.2.热热原原（3 3）热原性质）热原性质1 1）耐热性）耐热性2 2）滤过性）滤过性3 3）易吸附性）易吸附性4 4）可溶性）可溶性5 5）不挥发性）不挥发性6 6）可破坏性）可破坏性38灭菌制剂与无菌制剂第38页2.2.热热原原（4 4）热原污染路径）热原污染路径1 1）制备蒸馏水时）制备蒸馏水时2 2）注射用水贮藏时间过长）注射用水贮藏时间过长3 3）保留）保留4 4）营养性药品）营养性药品5 5）原料带入）原料带入6 6）各种生产用具）各种生产用具7 7）在生产制备过程中污染）在生产制备过程中污染8 8）输液器具污染）输液器具污染39灭菌制剂与无菌制剂第39页2.2.热热原原（5 5）除去）除去热热原方法原方法1 1）高温处理）高温处理2 2）活性炭吸附）活性炭吸附3 3）用用带带有隔沫装置蒸有隔沫装置蒸馏馏水器可确保制水器可确保制备备蒸蒸馏馏水水时时不不带带入入热热原；原；4 4）反渗透法能反渗透法能够够除去微生物或分子量大于除去微生物或分子量大于300300有机物有机物质质，包含内毒素，包含内毒素。5 5）超超滤滤6 6）离子交离子交换换法和凝胶法和凝胶滤过滤过法法40灭菌制剂与无菌制剂第40页3.3.热热原原检验检验法法1 1）家兔法家兔法2 2）细细菌内毒素菌内毒素检验检验法（法（鲎试剂鲎试剂法）法）鲎试剂鲎试剂法基本原理是法基本原理是鲎变鲎变形形细细胞溶解物可胞溶解物可与内毒素与内毒素发发生凝集反生凝集反应应。不能代替家免法。不能代替家免法。41灭菌制剂与无菌制剂第41页4.4.原水原水处处理理目标：除去水中大部分离子和可能存在目标：除去水中大部分离子和可能存在固体杂质等，减轻在制备注射用水时对固体杂质等，减轻在制备注射用水时对对应设备损害。对应设备损害。主要方法：过滤、离子交换法、电渗析主要方法：过滤、离子交换法、电渗析法与反渗透法等。法与反渗透法等。（1 1）过滤过滤法法可采取各种可采取各种滤滤器器组组合，如石英砂合，如石英砂滤滤器、活器、活性碳性碳滤滤器与各种器与各种细滤过细滤过器器组组合。合。42灭菌制剂与无菌制剂第42页4.4.原水原水处处理理（2 2）离子交离子交换换法法阳离子交换树脂：阳离子交换树脂：#732苯乙烯强酸性阳离苯乙烯强酸性阳离子交换树脂，其极性基团是磺酸基，分为子交换树脂，其极性基团是磺酸基，分为氢型和钠型，可用氢型和钠型，可用RS03-H+和和RSO3-Na+表示。表示。阴离子交换树脂：阴离子交换树脂：#717苯乙烯强碱性阴离苯乙烯强碱性阴离子交换树脂，其极性基为季铵基团，分为子交换树脂，其极性基为季铵基团，分为氯型和氯型和OH型，可用型，可用R-N+(CH3)3Cl-或或R-N+(CH3)3OH-表示。表示。43灭菌制剂与无菌制剂第43页特点：特点：设备简单，节约能源与冷却水，成本设备简单，节约能源与冷却水，成本低；可除去绝大部分阴、阳离子，对于热原低；可除去绝大部分阴、阳离子，对于热原和细菌也有一定去除作用；树脂需要经常再和细菌也有一定去除作用；树脂需要经常再生处理，处理过程要使用较多酸碱。生处理，处理过程要使用较多酸碱。应用范围：供蒸馏法制备注射用水与洗瓶使应用范围：供蒸馏法制备注射用水与洗瓶使用。用。质量控制：电导仪测定比电阻。比电阻越大质量控制：电导仪测定比电阻。比电阻越大表示水中所含离子越少，普通要求比电阻在表示水中所含离子越少，普通要求比电阻在100万万cm以上。以上。44灭菌制剂与无菌制剂第44页4.4.原水原水处处理理（3 3）电电渗析法渗析法 电电渗析法渗析法纯纯化化过过程程较较离子交离子交换换法法经济经济，节节约约酸碱，也可用于离子酸碱，也可用于离子浓浓度度较较高原水。高原水。但本法制得水比但本法制得水比电电阻阻较较低，普通在低，普通在5 5万万-1010万万cmcm。电电渗析法广泛用于原水渗析法广泛用于原水预预处处理，可除去大部分离子，理，可除去大部分离子，处处理后水再理后水再进进行离子交行离子交换换，可减，可减轻轻离子交离子交换树换树脂脂负负担。担。45灭菌制剂与无菌制剂第45页（4）反渗透法）反渗透法渗透渗透(osmosis)：反渗透反渗透(reverseosmosis)：经过施加经过施加个个大于盐溶液渗透压压力，使纯水透过半透膜与大于盐溶液渗透压压力，使纯水透过半透膜与盐溶液分离。盐溶液分离。一级反渗透装置普通可除去一级反渗透装置普通可除去90%-95%一价离一价离子，或子，或98%-99%二价离子，但除去氯离子能力二价离子，但除去氯离子能力有限，达不到药典要求，二级反渗透装置能够有限，达不到药典要求，二级反渗透装置能够较彻底地除去氯离子；较彻底地除去氯离子；46灭菌制剂与无菌制剂第46页5.5.注射用水注射用水制备制备1.1.蒸蒸馏馏法制法制备备注射用水注射用水TZ-100塔式蒸馏水器塔式蒸馏水器塔式蒸馏水器结构图塔式蒸馏水器结构图LD系列列管式多效蒸馏水机系列列管式多效蒸馏水机多效蒸馏水器示意图多效蒸馏水器示意图47灭菌制剂与无菌制剂第47页2.2.反渗透法制备注射用水反渗透法制备注射用水反渗透法设备简单，节约能源和冷却用水。反渗透法设备简单，节约能源和冷却用水。一一级级反反渗渗透透装装置置，达达不不到到药药典典要要求求，二二级级反反渗渗透透装装置置能能够够较较彻彻底底地地除除去去氯氯离离子子；反反渗渗透透法法也也有有机机械械过过筛筛作作用用，对对有有机机物物质质排排除除与与其其分分子子量量大大小小相相关关，分分子子量量大大于于300300有有机机物物可可基基本本除除尽尽，故故可可除除去微生物、病毒和热原。去微生物、病毒和热原。5.注射用水制备注射用水制备48灭菌制剂与无菌制剂第48页自自来来水水细细滤滤过过器器电电渗渗析析或或反反渗渗透透装装置置阳阳离离子子树树脂脂床床脱脱气气塔塔阴阴离离子子树树脂脂床床混混合合树树脂脂床床多多效效或或气气压压式式蒸蒸馏馏水水机机3.3.综正当制备注射用水综正当制备注射用水贮贮水水器器80 C注注射射用用水水5.注射用水制备注射用水制备49灭菌制剂与无菌制剂第49页植植物物油油，包包含含麻麻油油、大大豆豆油油、花花生生油油、蓖蓖麻麻油油和和茶茶油油等，是由各种脂肪酸甘油酯所组成混合物。等，是由各种脂肪酸甘油酯所组成混合物。碘值碘值酸值酸值皂化值皂化值油脂酸败油脂酸败（二）注射用油（二）注射用油50灭菌制剂与无菌制剂第50页1 1乙醇乙醇2 2甘油甘油3 3丙二醇丙二醇4 4聚乙二醇聚乙二醇5.5.苯甲酸苄酯苯甲酸苄酯6 6油酸乙酯油酸乙酯7 7二甲基乙酰胺二甲基乙酰胺(三）其它注射用溶剂三）其它注射用溶剂51灭菌制剂与无菌制剂第51页定定义义：注注射射剂剂中中除除主主药药和和溶溶剂剂外外所所添添加加其其它它全部物质统称为注射剂附加剂。全部物质统称为注射剂附加剂。添加附加剂添加附加剂目标目标：1 1）增加药品溶解度；）增加药品溶解度；2 2）提升注射剂化学与物理稳定性；）提升注射剂化学与物理稳定性；3 3）抑制注射剂中微生物生长；）抑制注射剂中微生物生长；4 4）减轻注射时疼痛；）减轻注射时疼痛；（四）注射剂附加剂（四）注射剂附加剂52灭菌制剂与无菌制剂第52页1 1 增溶剂、润湿剂或乳化剂增溶剂、润湿剂或乳化剂 聚山梨酯聚山梨酯8080、4040、2020，聚维酮，卵磷脂、普，聚维酮，卵磷脂、普郎尼克郎尼克F-68F-68（泊洛沙姆（泊洛沙姆188188）和聚氧乙烯蓖麻油）和聚氧乙烯蓖麻油等。等。卵磷脂主要作为乳化剂用于静脉注射用脂肪卵磷脂主要作为乳化剂用于静脉注射用脂肪乳剂中；聚氧乙烯蓖麻油作为增溶剂可用于难乳剂中；聚氧乙烯蓖麻油作为增溶剂可用于难溶性药品，但毒副反应较大。溶性药品，但毒副反应较大。（四）注射剂附加剂（四）注射剂附加剂53灭菌制剂与无菌制剂第53页2 2缓冲剂缓冲剂 包含醋酸包含醋酸-醋酸钠，磷酸氢二钠醋酸钠，磷酸氢二钠-磷酸二氢钠，磷酸二氢钠，枸橼酸枸橼酸-枸橼酸钠，酒石酸枸橼酸钠，酒石酸-酒石酸钠，碳酸氢酒石酸钠，碳酸氢钠钠-碳酸钠等缓冲对，还可用盐酸、氢氧化钠碳酸钠等缓冲对，还可用盐酸、氢氧化钠等调整等调整pHpH值。值。（四）注射剂附加剂（四）注射剂附加剂54灭菌制剂与无菌制剂第54页3.3.助悬剂助悬剂 包含明胶、果胶、甲基纤维素和羧甲基纤维包含明胶、果胶、甲基纤维素和羧甲基纤维素钠等，在混悬型注射剂中是不可缺乏，其中素钠等，在混悬型注射剂中是不可缺乏，其中比较惯用是比较惯用是0.5%0.5%羧甲基纤维素钠。羧甲基纤维素钠。4.4.抗氧剂与螯合剂抗氧剂与螯合剂 抗氧剂主要有亚硫酸钠，亚硫酸氢钠（近中抗氧剂主要有亚硫酸钠，亚硫酸氢钠（近中性时用），焦亚硫酸钠（偏酸性时用）和硫代性时用），焦亚硫酸钠（偏酸性时用）和硫代硫酸钠（偏碱性时用）等，螯合剂主要是硫酸钠（偏碱性时用）等，螯合剂主要是EDTAEDTA钠盐。钠盐。（四）注射剂附加剂（四）注射剂附加剂55灭菌制剂与无菌制剂第55页5.5.抑菌剂抑菌剂 苯甲醇、羟苯丁酯或甲酯、苯酚、三氯叔丁醇和苯甲醇、羟苯丁酯或甲酯、苯酚、三氯叔丁醇和硫柳汞等硫柳汞等6.6.局部止痛剂局部止痛剂 盐酸普鲁卡因和利多卡因。用于进行肌肉或皮下盐酸普鲁卡因和利多卡因。用于进行肌肉或皮下注射时易产生疼痛制剂，可提升用药顺应性。注射时易产生疼痛制剂，可提升用药顺应性。（四）注射剂附加剂（四）注射剂附加剂56灭菌制剂与无菌制剂第56页7.7.等渗调整剂等渗调整剂 氯化钠和葡萄糖。氯化钠和葡萄糖。8.8.填充剂与保护剂填充剂与保护剂 乳糖、蔗糖、麦芽糖、甘露醇、甘氨酸和人乳糖、蔗糖、麦芽糖、甘露醇、甘氨酸和人血清白蛋白（血清白蛋白（HSAHSA）等。）等。（四）注射剂附加剂（四）注射剂附加剂57灭菌制剂与无菌制剂第57页注射剂生产过程包含注射剂生产过程包含:1.容器预处理、洗涤、干燥、灭菌和冷容器预处理、洗涤、干燥、灭菌和冷却却2.原辅料及注射用水准备原辅料及注射用水准备3.注射剂配制、过滤、灌封、灭菌、注射剂配制、过滤、灌封、灭菌、4.质量检验、印字或贴签、包装质量检验、印字或贴签、包装三、注射剂制备三、注射剂制备58灭菌制剂与无菌制剂第58页（一）注射剂容器及处理方法（一）注射剂容器及处理方法1、注射剂容器种类：注射剂容器种类：安瓿安瓿青霉素小瓶青霉素小瓶输液瓶输液瓶软包装软包装59灭菌制剂与无菌制剂第59页2.注射剂容器质量要求：注射剂容器质量要求：无色容器应透明，方便于观察注射剂澄明度、无色容器应透明，方便于观察注射剂澄明度、杂质和颜色改变等；杂质和颜色改变等；容器玻璃膨胀系数较低、耐热性优良；容器玻璃膨胀系数较低、耐热性优良；容器玻璃要有足够物理强度，容器玻璃要有足够物理强度，容器玻璃化学稳定性要好。容器玻璃化学稳定性要好。对安瓿而言，玻璃熔点应较低，易于熔封；对安瓿而言，玻璃熔点应较低，易于熔封；容器玻璃不得有气泡、麻点及砂粒等质量问容器玻璃不得有气泡、麻点及砂粒等质量问题。题。60灭菌制剂与无菌制剂第60页注射剂容器质量检验注射剂容器质量检验1.1.物理检验：容器外观、尺寸、应力、清洁度物理检验：容器外观、尺寸、应力、清洁度和热稳定性等。和热稳定性等。2.2.化学检验包含容器耐酸性、耐碱性等。化学检验包含容器耐酸性、耐碱性等。3.3.当安瓿材料发生变更时，即使理化性质检验当安瓿材料发生变更时，即使理化性质检验合格，最好再进行模拟试验，如将药液装入合格，最好再进行模拟试验，如将药液装入安瓿，按正常程序进行封口，加热灭菌，甚安瓿，按正常程序进行封口，加热灭菌，甚至高温加速等，以观察是否出现任何质量问至高温加速等，以观察是否出现任何质量问题。题。61灭菌制剂与无菌制剂第61页 切割：切割：圆口：圆口：大生产时可采取安瓿自动割圆机。大生产时可采取安瓿自动割圆机。易易折折安安瓿瓿，勿勿需需再再切切割割与与圆圆口口，用用时时可可直直接接放到洗灌封联动机上。放到洗灌封联动机上。密密封封安安瓿瓿，可可在在净净化化空空气气下下用用火火焰焰开开口口，直直接灌封。接灌封。3、注射剂容器（安瓿）预处理、注射剂容器（安瓿）预处理：62灭菌制剂与无菌制剂第62页4、注射剂容器洗涤、注射剂容器洗涤热处理热处理甩水洗涤法甩水洗涤法加压喷射气水洗涤法加压喷射气水洗涤法超声波洗涤法超声波洗涤法 洁净空气吹洗法洁净空气吹洗法 63灭菌制剂与无菌制剂第63页烘箱：普通用烘箱：普通用120140干燥干燥电热红外线隧道式烘箱：普通电热红外线隧道式烘箱：普通350经经5分钟，分钟，能到达安瓿灭菌目标。能到达安瓿灭菌目标。对用于盛装无菌操作药液或低温灭菌制品安瓿对用于盛装无菌操作药液或低温灭菌制品安瓿须用须用180干热灭菌干热灭菌1.5h或隧道内或隧道内350 5分钟。分钟。5、注射剂容器干燥和灭菌、注射剂容器干燥和灭菌64灭菌制剂与无菌制剂第64页（二）注射液配制（二）注射液配制1 1原辅料质量要求与投料计算原辅料质量要求与投料计算 符合要求质量标准。符合要求质量标准。注射用规格。注射用规格。活性炭要使用针剂用炭。活性炭要使用针剂用炭。在在配配制制注注射射剂剂前前，按按处处方方要要求求计计算算原原辅辅料料用用量，量，在称量时应两人查对。在称量时应两人查对。65灭菌制剂与无菌制剂第65页2、配制用具选择与处理、配制用具选择与处理夹层不锈钢配液缸、玻璃、搪瓷、耐酸耐碱夹层不锈钢配液缸、玻璃、搪瓷、耐酸耐碱陶瓷及无毒聚氯乙烯、聚乙烯塑料等陶瓷及无毒聚氯乙烯、聚乙烯塑料等3、注射剂配制方法、注射剂配制方法稀配法稀配法浓配法浓配法（二）注射液配制（二）注射液配制66灭菌制剂与无菌制剂第66页（3）注意事项）注意事项配制应在洁净环境下进行，普通不要求无菌配制应在洁净环境下进行，普通不要求无菌配制毒剧药品注射液时，严格称量与查对，并谨防配制毒剧药品注射液时，严格称量与查对，并谨防交叉污染。交叉污染。对不稳定药品更应注意调