免疫耐受医学知识宣讲专家讲座.pptx

第十五章第十五章 免疫耐受免疫耐受Immunological Tolerance免疫耐受医学知识宣讲第1页主要内容主要内容 第一节 免疫耐受形成及表现第二节 免疫耐受机制第三节 免疫耐受与临床医学免疫耐受医学知识宣讲第2页Immunological toleranceImmunological tolerance反抗原反抗原特异应答特异应答T T与与B B细胞，在抗原刺激下，细胞，在抗原刺激下，不能不能被激活，被激活，不能不能产生产生效应细胞效应细胞或或抗体抗体，从而，从而不能执行不能执行正正免疫应答效应现象。免疫应答效应现象。（耐受原（耐受原 -免疫原）免疫原）抗原特异性抗原特异性免疫缺点免疫缺点免疫抑制免疫抑制免疫耐受医学知识宣讲第3页免疫抑制免疫抑制(Immunological Suppression)(Immunological Suppression)机机体体在在后后天天外外界界原原因因影影响响下下，对对全全部部抗抗原原免免疫疫应应答答能力下调或丧失（糖皮质激素、环磷酰胺）能力下调或丧失（糖皮质激素、环磷酰胺）免疫缺点免疫缺点(Immunodeficiency)Immunodeficiency)对对全部抗原全部抗原缺乏缺乏全部全部或或某一特定类型某一特定类型免疫应答免疫应答（SCID)SCID)免疫耐受医学知识宣讲第4页第一节第一节 免疫耐受形成及表现免疫耐受形成及表现一、胚胎期及新生期接触抗原所造成免疫耐受一、胚胎期及新生期接触抗原所造成免疫耐受 胚胎期嵌合体形成中耐受胚胎期嵌合体形成中耐受 胚胎期胚胎期/新生期人工诱导耐受新生期人工诱导耐受二、后天接触抗原造成免疫耐受二、后天接触抗原造成免疫耐受 （一）抗原原因（一）抗原原因 抗原剂量、抗原类型及剂型、免疫路径、表位特点、连续抗原剂量、抗原类型及剂型、免疫路径、表位特点、连续存在及变异等存在及变异等 （二）机体方面原因（二）机体方面原因免疫耐受医学知识宣讲第5页胚胎期接触抗原所致免疫耐受胚胎期接触抗原所致免疫耐受19451945年，年，OwenOwen报道在胚胎期接触同种异型抗原报道在胚胎期接触同种异型抗原所致免疫耐受现象。两头小牛体内存在两种不一所致免疫耐受现象。两头小牛体内存在两种不一样血型抗原红细胞样血型抗原红细胞异卵双胎小牛异卵双胎小牛免疫耐受医学知识宣讲第6页新生期接触抗原所致免疫耐受新生期接触抗原所致免疫耐受MedawarMedawar试验试验胚胎期及新生期，不成熟免疫细胞接触抗原后，会胚胎期及新生期，不成熟免疫细胞接触抗原后，会被克隆去除，形成反抗原免疫耐受。被克隆去除，形成反抗原免疫耐受。骨髓骨髓骨髓骨髓免疫耐受医学知识宣讲第7页Burnet在克隆选择学说中推测：在在胚胎发育期，胚胎发育期，不成熟免疫不成熟免疫细胞接触抗细胞接触抗原后，会被原后，会被克隆去除，克隆去除，形成反抗原形成反抗原耐受。耐受。Medawar证证实了这一观实了这一观点。点。免疫耐受医学知识宣讲第8页后天接触抗原造成免疫耐受后天接触抗原造成免疫耐受抗原原因：抗原原因：抗原抗原剂量剂量：低带低带（low-zonelow-zone）耐受耐受 （APCAPC表面需要表面需要10100 10100 抗原肽抗原肽-MHC-MHC复合复合物与对应物与对应TCRTCR结合后，才能激活结合后，才能激活T T细胞）细胞）高带高带（high-zonehigh-zone）耐受。）耐受。免疫耐受医学知识宣讲第9页抗原剂量过低，不足抗原剂量过低，不足以激活以激活T T及及B B细胞细胞低带耐受低带耐受抗原剂量过高抗原剂量过高诱导诱导TsTs细胞活化细胞活化/诱导细胞凋亡诱导细胞凋亡抑制免疫应答抑制免疫应答高带耐受高带耐受抗原剂量与免疫耐受抗原剂量与免疫耐受免疫耐受医学知识宣讲第10页 T T细胞耐受易于诱导，所需抗原量低，细胞耐受易于诱导，所需抗原量低，耐受连续时间长（数月多年）耐受连续时间长（数月多年）B B细胞耐受诱导，需要较大剂量抗原，细胞耐受诱导，需要较大剂量抗原，耐受连续时间短（数周）耐受连续时间短（数周）免疫耐受医学知识宣讲第11页免疫耐受医学知识宣讲第12页抗原类型：抗原类型：抗原连续存在抗原连续存在：本身抗原本身抗原重复刺激、缺乏活化重复刺激、缺乏活化APCAPC共刺激信号，本身抗原特异性共刺激信号，本身抗原特异性T T细胞凋亡。细胞凋亡。抗原类型抗原类型颗粒颗粒可溶可溶聚合体聚合体（APC吞噬和呈递）吞噬和呈递）单体单体易致耐受易致耐受免疫耐受医学知识宣讲第13页抗原免疫路径抗原免疫路径：口服抗原口服抗原-耐受分离耐受分离(split tolerance)(split tolerance)IgAIgA OralOral、静脉注射、静脉注射、腹腔注射腹腔注射抗原表位特点：抗原表位特点：例：鸡卵例：鸡卵溶菌酶溶菌酶蛋白蛋白质质N N端端表位表位诱导诱导TregTreg活化活化,称为称为耐受原表位耐受原表位(tolerogenic epitopes)(tolerogenic epitopes)C C端表位端表位 诱导诱导ThTh细胞活化细胞活化免疫耐受医学知识宣讲第14页抗原变异抗原变异 比如：比如：HIV HIV 及及 HCV HCV 病原体易发生病原体易发生抗原变异抗原变异，使，使机体机体丧失丧失原有免疫效力；原有免疫效力；而且因为变异而而且因为变异而产生模拟抗原产生模拟抗原，与特异应答，与特异应答T T、B B细胞表面细胞表面抗原受体结合抗原受体结合，但却不产生第一活化信，但却不产生第一活化信号，造成号，造成T T、B B细胞处于细胞处于免疫耐受状态免疫耐受状态。免疫耐受医学知识宣讲第15页第二节第二节 免疫耐受机制免疫耐受机制中枢耐受中枢耐受 central tolerancecentral tolerance在在胚胎期胚胎期及及出生后出生后T T与与B B细胞发育过程中，遇细胞发育过程中，遇本身本身抗原抗原所形成耐受。所形成耐受。外周耐受外周耐受 peripheral toleranceperipheral tolerance成熟成熟T T及及B B细胞，遇细胞，遇内源性或外源性抗原内源性或外源性抗原，不产生，不产生正免疫应答。正免疫应答。免疫耐受医学知识宣讲第16页一、中枢耐受（一、中枢耐受（T T细胞阴性选择）细胞阴性选择）免疫耐受医学知识宣讲第17页中枢耐受缺失中枢耐受缺失胸腺及骨髓微环境胸腺及骨髓微环境基质细胞缺点基质细胞缺点阴性选择下降或障碍阴性选择下降或障碍结果：自身免疫病结果：自身免疫病如：如：FasFas及及FasLFasL基因突变，胸腺基质细胞不基因突变，胸腺基质细胞不表示功效性表示功效性FasFas或或FasLFasL，易发生系统性红斑，易发生系统性红斑狼疮（狼疮（SLESLE）免疫耐受医学知识宣讲第18页诱导免疫耐受诱导免疫耐受本身抗原本身抗原分为两类：分为两类：1 1、体内各组织细胞普遍存在抗原、体内各组织细胞普遍存在抗原 在胸腺及骨髓参加阴性选择在胸腺及骨髓参加阴性选择 2 2、组织特异性抗原、组织特异性抗原 如如胰岛素胰岛素和和甲状腺球蛋白甲状腺球蛋白，也可表示于胸腺髓质区，也可表示于胸腺髓质区上皮细胞。其受自上皮细胞。其受自身免疫调整基因（身免疫调整基因（autoimmune autoimmune regulator generegulator gene，AIREAIRE）编码蛋白调控。若该调整编码蛋白调控。若该调整基因缺点，则产生本身免疫性疾病基因缺点，则产生本身免疫性疾病免疫耐受医学知识宣讲第19页二、外周耐受（对组织特异本身抗原）二、外周耐受（对组织特异本身抗原）克隆去除（克隆去除（deletiondeletion）：）：TCRTCR亲和力亲和力高高或本身抗或本身抗原浓度原浓度高高 +缺乏第二活化信号缺乏第二活化信号 凋亡凋亡免疫忽略（免疫忽略（immunological ignoranceimmunological ignorance）：）：TCRTCR亲和力亲和力低低或本身抗原浓度或本身抗原浓度低低 +缺乏第二活化缺乏第二活化信号信号抗原与本身抗原与本身应答答T T细胞克隆同胞克隆同时存在存在免疫耐受医学知识宣讲第20页T细胞活化细胞活化T细胞无能细胞无能MHC-IIMHC-IITCRTCRCo-stimulatingmolecules APCAPCT cellT cell免疫耐受医学知识宣讲第21页对对组织特异性本身抗原应答组织特异性本身抗原应答T T及及B B细胞，在外周处细胞，在外周处于于克隆无能（克隆无能（anergyanergy）或或克隆不活化（克隆不活化（clonal clonal inactivationinactivation）状态。比较常见是由状态。比较常见是由不成熟不成熟DCDC所所诱导（诱导（iDCiDC）。）。不表示不表示B7B7分子，缺少活化第二信号分子，缺少活化第二信号免疫耐受医学知识宣讲第22页免疫耐受医学知识宣讲第23页调整性调整性T T细胞（细胞（regulatory T cellregulatory T cell）调整性调整性T T细胞经过细胞经过直接接触直接接触、分泌、分泌IL-10IL-10及及TGF-TGF-b b等细胞因子等细胞因子抑制抑制外周本身反应性外周本身反应性T T，B B细胞活化，细胞活化，维持本身耐受。维持本身耐受。免疫耐受医学知识宣讲第24页细胞因子作用细胞因子作用 -如如一些生长因子一些生长因子，主要用来，主要用来维持维持本身低反应性本身低反应性T T、B B细胞细胞存活存活，不过假如水平，不过假如水平过高过高（如：（如：B B细胞活化细胞活化因子因子BAFF)BAFF)，就会，就会打破耐受（打破耐受（SLESLE、类风湿）、类风湿）。信号转导障碍与免疫耐受信号转导障碍与免疫耐受信号调控负调控分子表示不足或缺点，打破耐信号调控负调控分子表示不足或缺点，打破耐受，造成本身免疫病。受，造成本身免疫病。免疫耐受医学知识宣讲第25页免疫隔离：免疫隔离：在生理条件下不造成免疫应答在生理条件下不造成免疫应答脑、眼前房、胎盘等部位。脑、眼前房、胎盘等部位。生理屏障：生理屏障：免疫隔离部位细胞与免疫效应免疫隔离部位细胞与免疫效应 细胞不能随意出入免疫隔离部位。细胞不能随意出入免疫隔离部位。抑制性细胞因子：抑制性细胞因子：隔离屏障部位产生隔离屏障部位产生IL-10IL-10 及及TGF-TGF-b b，抑制细胞激活。，抑制细胞激活。免疫耐受医学知识宣讲第26页第三节第三节 免疫耐受与临床医学免疫耐受与临床医学生理性免疫耐受生理性免疫耐受 对本身抗原不应答，不产生本身免疫病。对本身抗原不应答，不产生本身免疫病。病理性免疫耐受病理性免疫耐受 对感染对感染病原体病原体及及肿瘤细胞肿瘤细胞不产生应答，不执行不产生应答，不执行正常免疫防卫功效。正常免疫防卫功效。临床需要临床需要建立免疫耐受建立免疫耐受或或打破免疫耐受打破免疫耐受免疫耐受医学知识宣讲第27页建立免疫耐受建立免疫耐受口服口服免疫原，建立全身免疫原，建立全身免疫耐受免疫耐受口服抗原后，使口服抗原后，使大分子大分子抗原转化为抗原转化为小分子抗原小分子抗原口服后，产生肠道粘膜口服后，产生肠道粘膜特异性免疫（由体液免特异性免疫（由体液免疫疫IgAIgA介导），诱导产生介导），诱导产生与与体液免疫应答相关体液免疫应答相关细细胞因子胞因子抑制抑制Th1Th1介导介导变变态反应（态反应（EAEEAE）。变态反应性脑脊髓炎（变态反应性脑脊髓炎（EAE)免疫耐受医学知识宣讲第28页建立免疫耐受建立免疫耐受静脉静脉注射注射单体单体抗原（同种异型抗原血细胞，抗原（同种异型抗原血细胞，器官移植前）器官移植前）移植骨髓移植骨髓及及胸腺胸腺（器官移植前）（器官移植前）转染基因转染基因（供体基因转染受者骨髓细胞）（供体基因转染受者骨髓细胞）脱敏治疗脱敏治疗（皮下屡次小剂量注射变应原，抑（皮下屡次小剂量注射变应原，抑制制IgEIgE产生，预防产生，预防I I型超敏反应发生）型超敏反应发生）免疫耐受医学知识宣讲第29页防止感染防止感染（防止本身免疫病）（防止本身免疫病）诱导诱导产生含有特异拮抗作用产生含有特异拮抗作用调整性细胞调整性细胞（将（将效应效应T T细胞细胞独特型独特型TCRTCR基因进行克隆，制备基因进行克隆，制备重组蛋白重组蛋白，作为免疫原，可诱导，作为免疫原，可诱导抗抗独特型独特型T T细胞产生），抑制效应细胞对靶细胞攻击。细胞产生），抑制效应细胞对靶细胞攻击。本身抗原肽拮抗剂本身抗原肽拮抗剂使用使用 （从人工肽库中选取，（从人工肽库中选取，抑制本身抗原与抑制本身抗原与TCRTCR、BCRBCR结合）结合）免疫耐受医学知识宣讲第30页打破免疫耐受打破免疫耐受肿瘤治疗：肿瘤治疗：肿瘤抗原及免疫应答分子使用肿瘤抗原及免疫应答分子使用 （克隆（克隆TAA/TSATAA/TSA，肿瘤抗原疫苗；，肿瘤抗原疫苗；MHCMHC、B7B7、CD40CD40）抗免疫抑制分子抗免疫抑制分子及及调整性调整性T T细胞细胞用于肿瘤免疫治疗用于肿瘤免疫治疗 （CTLA-4CTLA-4抗体、抗体、TregTreg表示表示TLR-9TLR-9，用其配体，用其配体CpGCpG逆逆转）转）细胞因子及其抗体细胞因子及其抗体使用使用 （INF-INF-、IL-12IL-12与与TGF-TGF-b b抗体抗体联合应用）联合应用）多重多重抗感染办法抗感染办法，预防病原体产生，预防病原体产生抗原拮抗分子抗原拮抗分子。免疫耐受医学知识宣讲第31页第十六章 免疫调整Immunoregulation免疫耐受医学知识宣讲第32页免疫调整免疫调整（immune regulation）免疫应答过程中，各种免疫细胞与免疫分免疫应答过程中，各种免疫细胞与免疫分子相互子相互促进促进或相互或相互抑制抑制，形成正负作用网络结，形成正负作用网络结构，构，使免疫应答维持在使免疫应答维持在适宜强度适宜强度和和时限时限，以确，以确保机体免疫功效稳定。其本质是在遗传基因控保机体免疫功效稳定。其本质是在遗传基因控制下由多原因参加调整过程。制下由多原因参加调整过程。免疫耐受医学知识宣讲第33页第一节第一节 免疫调整是免疫免疫调整是免疫系统本身含有能力系统本身含有能力免疫耐受医学知识宣讲第34页1 1、感知与调整、感知与调整对对应答感知应答感知是开启调整前提；是开启调整前提；感知感知既包含引发免疫应答既包含引发免疫应答抗原原因抗原原因，也包，也包含含本身本身在内各种参加应答在内各种参加应答成份成份，以及这些，以及这些原因与成份在原因与成份在质和量上改变质和量上改变；调整包含调整包含正向和负向正向和负向两个方面，最终得以两个方面，最终得以恢复内环境稳定；恢复内环境稳定；感知和调整能够由免疫系统感知和调整能够由免疫系统自行实施自行实施。免疫耐受医学知识宣讲第35页抗原抗原抗原抗原对照组对照组试验组试验组45天后测血清中天后测血清中抗体滴度抗体滴度第第55天家兔与天家兔与未免疫未免疫兔兔作血清交换作血清交换试验组试验组交换血清交换血清5055606570抗抗体体滴滴度度对照组对照组免疫系统反抗体浓度改变感知和自行开启反馈调整免疫系统反抗体浓度改变感知和自行开启反馈调整免疫后天数免疫后天数免疫耐受医学知识宣讲第36页二、应答与调整二、应答与调整 负反馈调整负反馈调整是免疫调整主流。在开启免疫是免疫调整主流。在开启免疫应答之后，免疫系统凭借其应答之后，免疫系统凭借其负向调整，负向调整，恢复恢复本身本身内环境稳定。内环境稳定。免疫耐受医学知识宣讲第37页三、调整与干预三、调整与干预 免疫干预免疫干预由人为介入，由人为介入，免疫调整免疫调整是自然是自然发生。免疫干预包含对发生。免疫干预包含对正常正常免疫应答免疫应答路径路径实施干预实施干预，如诱导移植耐受。，如诱导移植耐受。免疫耐受医学知识宣讲第38页四、调整与疾病四、调整与疾病 免疫调整免疫调整是由多原因参加生物学现象。任是由多原因参加生物学现象。任何一个调整步骤失误，将引发或加剧诸如何一个调整步骤失误，将引发或加剧诸如本身免疫病、过敏、连续感染和肿瘤等。本身免疫病、过敏、连续感染和肿瘤等。免疫耐受医学知识宣讲第39页第二节第二节 固有免疫应答调整固有免疫应答调整免疫耐受医学知识宣讲第40页一、炎症因子分泌反馈调整一、炎症因子分泌反馈调整对对TOLLTOLL样受体介导样受体介导炎症应答炎症应答实施调整实施调整双时相反馈机制双时相反馈机制早期相（效应期）：早期相（效应期）：磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇3 3激酶激酶被激活后被激活后（PI3KPI3K），可阻抑信号传导路径，维持适当反应），可阻抑信号传导路径，维持适当反应强度；强度；晚期相（耐受期）：晚期相（耐受期）：各种胞内分子和跨膜分子被各种胞内分子和跨膜分子被动员起来参加对信号转导抑制，最终出现对动员起来参加对信号转导抑制，最终出现对PAMPPAMP和和LPSLPS应答无反应，预防过分炎症反应。应答无反应，预防过分炎症反应。免疫耐受医学知识宣讲第41页二、二、SOCSSOCS蛋白调控细胞因子分泌蛋白调控细胞因子分泌细胞因子信号转导细胞因子信号转导抑制蛋白抑制蛋白（suppressor of suppressor of cytokine signalingcytokine signaling，SOCSSOCS），），抑制抑制JakJak家族家族蛋白酪氨酸激蛋白酪氨酸激酶活性，抑制酶活性，抑制转录因子转录因子STATSTAT信号信号转导路径，制约细胞因子功效发挥；转导路径，制约细胞因子功效发挥；当正应答出现后，就会开启当正应答出现后，就会开启负向反馈调整负向反馈调整，致正，致正应答中出现应答中出现细胞因子功效细胞因子功效使受到抑制。使受到抑制。免疫耐受医学知识宣讲第42页第三节第三节 抑制性受体介导免疫调整抑制性受体介导免疫调整免疫耐受医学知识宣讲第43页1 1、信号转导中两类功效相反分子、信号转导中两类功效相反分子蛋白酪氨酸激酶（蛋白酪氨酸激酶（PTK）蛋白酪氨酸磷酸酶（蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）磷酸化磷酸化 脱磷酸化脱磷酸化一、免疫细胞激活信号转导调控一、免疫细胞激活信号转导调控含含SH2SH2结构域分子结构域分子受体胞内段受体胞内段ITIMITIM-P-P受体胞内段受体胞内段ITAMITAM-P-P免疫耐受医学知识宣讲第44页2 2、免疫细胞活化中两类功效相反免疫受体、免疫细胞活化中两类功效相反免疫受体激活性受体激活性受体 带有带有ITAM 招募招募PTK 开启激活信号转导开启激活信号转导抑制性受体抑制性受体 带有带有ITIM 招募招募PTP 抑制激活信号转导抑制激活信号转导免疫耐受医学知识宣讲第45页免疫耐受医学知识宣讲第46页二、各种免疫细胞抑制性受体及其反馈调整二、各种免疫细胞抑制性受体及其反馈调整T细胞表面细胞表面CTLA-4和和PD-1B细胞表面细胞表面FcR-B杀伤细胞表面杀伤细胞表面KIR2DL/3DL、CD94/NKG2A 其它免疫细胞其它免疫细胞免疫耐受医学知识宣讲第47页B7CD28T细胞激活第二信号细胞激活第二信号抑制抑制信号信号CTLA-4/PD-11 1、共刺激分子对、共刺激分子对T细胞增殖反馈调整细胞增殖反馈调整（活化（活化24小时后）小时后）免疫耐受医学知识宣讲第48页免疫耐受医学知识宣讲第49页FcR-B是是B细胞表面抑制性受体，其胞内细胞表面抑制性受体，其胞内段带有段带有ITIM，与，与BCR发生发生交联，开启抑制信交联，开启抑制信号转导；号转导；参加交联主要有两种成份：抗参加交联主要有两种成份：抗BCR分子抗体分子抗体（抗抗体）和抗原（抗抗体）和抗原-抗体复合物。抗体复合物。2 2、B细胞经过细胞经过FcR-B受体实施对特受体实施对特异性体液应答反馈调整异性体液应答反馈调整免疫耐受医学知识宣讲第50页免疫耐受医学知识宣讲第51页3 3、杀伤细胞抑制性受体调整、杀伤细胞抑制性受体调整NK细胞活性细胞活性杀伤细胞抑制性受体分成三种类型：杀伤细胞抑制性受体分成三种类型：KIR（KIR2DL/3DL）：）：识别特定识别特定HLA-类分子类分子 和和HLA-G分子；分子；KLR（CD94/NKG2A）：主要识别主要识别HLA-E提呈提呈 肽段；肽段；免疫球蛋白样转录体（免疫球蛋白样转录体（ILT）：）：识别识别HLA-类分子。类分子。抑制性受体抑制性受体一旦被激活一旦被激活，由胞内段，由胞内段ITIM开启开启有效有效抑抑制信号制信号，从而使杀伤性（激活性）受体产生正向信号被，从而使杀伤性（激活性）受体产生正向信号被抑制，抑制，NK细胞细胞难以显示难以显示杀伤活性。杀伤活性。免疫耐受医学知识宣讲第52页4 4、其它免疫细胞调整性受体、其它免疫细胞调整性受体肥大细胞肥大细胞抑制性受体为抑制性受体为FcR-B，同，同B细胞细胞抑制性受体，经过与抑制性受体，经过与FcR交联，发挥负向调交联，发挥负向调整作用；整作用；人体全身性人体全身性-T细胞细胞即即V9V2 CTL，其，其抑抑制性受体制性受体为为CD94/NKG2A，同，同NK细胞。细胞。免疫耐受医学知识宣讲第53页第四节第四节 调整性调整性T T细胞参加免疫调整细胞参加免疫调整免疫耐受医学知识宣讲第54页一、自然调整一、自然调整T细胞细胞CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞细胞，在，在胸腺胸腺中分化；中分化；主要经过细胞主要经过细胞接触接触，抑制，抑制本身反应性本身反应性T细胞介导细胞介导病理性应答；病理性应答；遏制本身免疫病遏制本身免疫病发生，参加发生，参加肿瘤发生肿瘤发生和和诱导移植诱导移植耐受耐受。免疫耐受医学知识宣讲第55页二、适应性调整二、适应性调整T细胞细胞普通在外周普通在外周由抗原由抗原及及各种原因各种原因激发而产生，可来自激发而产生，可来自初始初始T细胞，也可从自然调整性细胞，也可从自然调整性T细胞分化而来；细胞分化而来；Tr1和和Th3是两类主要适应性调整是两类主要适应性调整T细胞，细胞，Tr1分分泌泌IL-10和和TGF-，Th3主要产生主要产生TGF-；主要经过主要经过分泌分泌细胞因子细胞因子抑制抑制本身损伤本身损伤性炎症反应、性炎症反应、阻遏阻遏病原体病原体和和移植物移植物引发病理性应答。引发病理性应答。免疫耐受医学知识宣讲第56页胸腺外周免疫耐受医学知识宣讲第57页第五节第五节 抗独特型淋巴细胞克隆对特异抗独特型淋巴细胞克隆对特异性免疫应答调整性免疫应答调整免疫耐受医学知识宣讲第58页1 1、抗体分子抗原表位、抗体分子抗原表位抗原进入机体，可抗原进入机体，可选择选择出带出带有有特定特定BCRB细胞发细胞发生克隆扩增，分化成生克隆扩增，分化成浆细胞浆细胞后大量分泌特异性抗后大量分泌特异性抗体体(Ab1)，当当Ab1数量数量足够多足够多时时，又，又能够作为抗能够作为抗原诱发抗抗体原诱发抗抗体(Ab2)产生；产生；抗抗体抗抗体所针正确抗原表位只是所针正确抗原表位只是抗体分子抗体分子或或BCR分子分子上独特型，因而上独特型，因而Ab2称称抗独特型抗体抗独特型抗体。一、抗独特型一、抗独特型抗体和抗体和独特型网络独特型网络 免疫耐受医学知识宣讲第59页2 2、独特型网络与抗原内影像、独特型网络与抗原内影像独特型独特型位于位于抗体分子或抗体分子或BCR分子分子抗原结合部位抗原结合部位即即互补决定互补决定区区（CDR），另一些则分布在靠近），另一些则分布在靠近CDR非抗原结合非抗原结合部位部位免疫耐受医学知识宣讲第60页抗独特型抗体主要有两种抗独特型抗体主要有两种型（型（Ab2）：针反抗体分子可变区骨架区；）：针反抗体分子可变区骨架区；型（型（Ab2）：针反抗体分子可变区抗原结合部）：针反抗体分子可变区抗原结合部位，因其结构和位，因其结构和抗原表位抗原表位相同，并能与抗原竞争性相同，并能与抗原竞争性和和Ab1结合，又被称为结合，又被称为抗原内影像抗原内影像。免疫耐受医学知识宣讲第61页免疫耐受医学知识宣讲第62页3、独特型网络调控实质是淋巴细胞克、独特型网络调控实质是淋巴细胞克隆在隆在BCR和和TCR间引发相互作用间引发相互作用免疫系统内全部免疫系统内全部抗体分子抗体分子或或淋巴细胞抗原受淋巴细胞抗原受体体（TCR、BCR）上都存在着上都存在着独特型独特型。免疫耐受医学知识宣讲第63页二、以独特型为关键两种调控格局二、以独特型为关键两种调控格局经过第二抗经过第二抗增强增强机体机体反抗原特异性应答反抗原特异性应答：经过经过Ab2（抗原内影像）可（抗原内影像）可大量诱导大量诱导Ab1（或（或Ab3），以增强反抗原特异性应答；），以增强反抗原特异性应答；免疫耐受医学知识宣讲第64页二、以独特型为关键两种调控格局二、以独特型为关键两种调控格局经过第二抗经过第二抗抑制抑制机体机体反抗原特异性应答反抗原特异性应答：大大量量诱诱导导Ab2，以以减减弱弱或或去去除除体体内内原原有有Ab1及及其其介介导导特特异异性性免免疫疫应应答答，主主要要用用于于防防治治本本身身免疫病。免疫病。免疫耐受医学知识宣讲第65页1、活化诱导细胞死亡机制及免疫调整作用、活化诱导细胞死亡机制及免疫调整作用Fas表示在包含淋巴细胞在内表示在包含淋巴细胞在内各种细胞表面各种细胞表面，FasL大量表示通常只见于大量表示通常只见于活化活化T细胞细胞和和NK细胞细胞；Fas分子分子一旦和一旦和配体配体FasL结合开启死亡信号结合开启死亡信号活化活化T、B细胞细胞被去除自杀现象被称为被去除自杀现象被称为活化诱导细胞活化诱导细胞死亡死亡（activation-induced cell death，AICD）；）；一、活化诱导细胞死亡对效应功效反馈调整一、活化诱导细胞死亡对效应功效反馈调整免疫耐受医学知识宣讲第66页免疫耐受医学知识宣讲第67页AICD是一类高度特异性是一类高度特异性生理性反馈调整生理性反馈调整，目标是，目标是限制限制抗原特异性抗原特异性淋巴细胞克隆容积。淋巴细胞克隆容积。2 2、AICD失效引发临床疾病失效引发临床疾病Fas或或FasL基因发生突变后，不能开启死亡信号转导，基因发生突变后，不能开启死亡信号转导，反馈调整难以奏效，如本身免疫性淋巴增生综合症。反馈调整难以奏效，如本身免疫性淋巴增生综合症。免疫耐受医学知识宣讲第68页神经内分泌因子影响免疫应答：神经内分泌因子影响免疫应答：皮质类固醇皮质类固醇和和雄激素雄激素下调下调免疫反应；免疫反应；雌激素、生雌激素、生长激素、甲状腺素、胰岛素长激素、甲状腺素、胰岛素等等增强增强免疫应答；免疫应答；二、免疫二、免疫-内分泌内分泌-神经系统相互作用和调整神经系统相互作用和调整免疫耐受医学知识宣讲第69页 抗体和细胞因子作用于神经内分泌系统：抗体和细胞因子作用于神经内分泌系统：如：如：细胞因子细胞因子 糖皮质激素糖皮质激素 淋巴细胞活性淋巴细胞活性，以网，以网络形式相互制约络形式相互制约各种细胞因子各种细胞因子如如IL-1、IL-6和和TNF-经过下丘脑经过下丘脑-垂体垂体-肾上腺轴线，肾上腺轴线，刺激刺激糖皮质激素糖皮质激素合成；合成；而糖皮质激素而糖皮质激素下调下调Th1和和巨噬细胞巨噬细胞活性，使细胞因子活性，使细胞因子分泌量下降；分泌量下降；细胞因子细胞因子下降下降造成造成皮质激素皮质激素合成降低合成降低，解除对免疫细，解除对免疫细胞抑制。胞抑制。免疫耐受医学知识宣讲第70页