10-羟基喜树碱不同载体材料纳米粒的研究进展.pdf

广 东 药 科 大 学 学 报Journal of Guangdong Pharmaceutical UniversityJul,2023,39(4)收稿日期：2023-02-06基金项目：江西省重点研发计划项目（20192ACB70012）；江西中医药大学1050计划；南昌市重大科技攻关项目（2020-201-15）；江西省中医药管理局科技计划项目（2021B642A240）作者简介：王志强（1997），男，2020级硕士研究生，Email：通信作者：雷铭道（1978），男，主管中药师，从事临床用药研究，Email：；孙勇兵（1980），博士，教授，从事生物药剂学和药动学研究，Email：yongbing_。10-羟基喜树碱不同载体材料纳米粒的研究进展王志强1，2，黄何松1，2，雷铭道3，孙勇兵1，2（1.江西中医药大学药学院，江西 南昌 330004；2.江西中医药大学中药固体制剂制造技术国家工程研究中心，江西 南昌 330006；3.江西省妇幼保健院药学科，江西 南昌 330006）摘要：10-羟基喜树碱（10-hydroxycampothecin,10-HCPT）是从植物喜树中提取的一种天然生物碱，通过靶向肿瘤细胞内拓扑异构酶I而显示出较强的抗肿瘤活性，但是10-HCPT的溶解度低、稳定性差和副作用大，严重限制了药物在临床上的应用。为了提高10-HCPT的溶解度和稳定性，同时实现“减毒增效”的作用，目前已经开发了多种10-HCPT纳米递送系统。本文重点综述采用不同的有机材料和无机材料制备的10-HCPT纳米粒、无载体10-HCPT纳米制剂的研究进展，为更优良的10-HCPT制剂开发提供参考。关键词：10-羟基喜树碱；纳米递送系统；稳定性；肿瘤靶向中图分类号：R94文献标识码：A文章编号：2096-3653（2023）04-0112-08DOI：10.16809/ki.2096-3653.2023020602Research progress of 10-hydroxycampothecin-loaded nano-drug delivery system with different materialsWANG Zhiqiang1,2,HUANG Hesong1,2,LEI Mingdao3,*,SUN Yongbing1,2*（1.Jiangxi University of Chinese Medicine,Nanchang 330004,China;2.National Engineering Research Center for SolidPreparation Technology of Chinese Medicine,Jiangxi University of Chinese Medicine,Nanchang 330006,China;3.Departmentof Pharmacy,Jiangxi Maternal and Child Health Hospital,Nanchang 330006,China）*Corresponding author Email:；yongbing_Abstract:10-Hydroxycampothecin(10-HCPT)was a natural plant alkaloid extracted from Camptotheca acuminata,which showed potent anti-tumor activity by targeting intracellular TOP-I.However,the poor solubility,poorstability and high toxicity of 10-HCPT seriously limited its clinical application.In order to improve the solubilityand stability of 10-HCPT and achieve the effect of“reducing toxicity and increasing efficiency”,many nano-drugdelivery systems of 10-hydroxycamptothecin have been developed.The present study reviewed the researchprogress of 10-HCPT-loaded nanoparticle systems based on organic and inorganic materials,carrier-free nanoparticleswith the aim to provide reference for better 10-HCPT delivery system design.Key words:10-hydroxycampothecin;nano-drug delivery system;stability;tumor targeting10-羟基喜树碱（10-hydroxycampothecin,10-HCPT）是从珙桐科植物喜树中分离得到的一种生物碱类化合物，具有广谱的抗癌活性。10-HCPT在所有天然或者半合成喜树碱类化合物中活性最高1-2。但是，10-HCPT在水和其他一些生物相容性溶剂中的溶解度很低，这极大地限制了10-HCPT的制剂开发和临床应用。在10-HCPT 结构中（见图 1），E 环中的-羟基内酯环是10-HCPT作为拓扑异构酶I抑制剂的必需结构，如果内酯环变成羧酸形式，其活性只有内酯环结构的1/10。10-HCPT 2种结构形式的转变依赖于体系的pH，在pH7.5时，10-HCPT主要以无活性的开环形式存在。因此，开发良好的10-HCPT制剂，必须解决药物的溶解度和内酯环稳定的难题。目前，已经上市的10-HCPT普通注射学术前沿第4期王志强，等.10-羟基喜树碱不同载体材料纳米粒的研究进展剂主要是通过调节pH值形成开环的羧酸钠盐来增加10-HCPT的溶解度，具有严重的副作用，如骨髓抑制、皮炎和呕吐等3，导致市场销量不高。纳米药物递送系统（nano-drug delivery system）是一种新近发展起来的给药系统。纳米药物载体可增加药物的溶解度，提高药物的稳定性和实现药物肿瘤靶向，从而提高药物疗效和降低药物的毒副作用。纳米载体具有尺寸小、比表面积大、易于修饰等优点，能有效包埋、吸附或通过化学键键合不同性质的药物分子，使化疗药物在载体中形成较高的局部浓度。此外，纳米药物载体能够为药物分子提供一个稳定和隐蔽的储存空间，在药物传输过程中能有效避免药物在人体生理环境中的降解和失活现象。肿瘤的高通透性和滞留效应（enhanced permeability and retention effect,EPR）有助于提高纳米药物在病灶部位的浓度，降低肿瘤细胞的“耐药性”，实现抗肿瘤药物的靶向治疗目的。纳米药物载体还可以同时装载两种或多种药物，达到协同治疗的目的。为了提高10-HCPT的溶解度和稳定性，同时实现“减毒增效”的作用，目前已经开发了多种10-HCPT纳米递送系统，如脂质体、纳米粒、纳米混悬液和纳米晶体等4-5。本文重点综述了采用有机材料和无机材料制备的10-HCPT纳米粒、无载体10-HCPT纳米制剂的研究进展，为更优良的10-HCPT制剂开发提供参考。1 基于有机材料的纳米粒纳米粒由两亲性高分子材料通过疏水性相互作用聚集而成，具有较高的细胞摄取能力和生物可降解能力，具有一定的肿瘤靶向性，在癌症治疗中应用越来越广泛。纳米粒可以通过物理方式包载抗肿瘤药物，一些疏水性药物与亲水性材料通过化学键连在一起形成两亲性的高分子聚合物，然后自组装形成聚合物纳米胶束。磷脂、聚乙二醇（PEG）、聚乳酸-羟基乙酸共聚物poly（lactic-co-glycolic acid），PLGA、聚乳酸poly（D，L-lactic acid），PLA、凝胶、肽类、树枝共聚物和环糊精等都是制备10-HCPT纳米制剂常用的有机材料。1.1 基于磷脂材料的纳米粒（脂质体）脂质体是临床上应用最成功的纳米制剂，制备脂质体的主要辅料是磷脂。10-HCPT在水和一些生物相容性溶剂中的溶解度很低，使得制备它的脂质体难度非常大。郑金琪6开发了一种 10-HCPT 的前体脂质体，10-HCPT具有一定的亲脂性，能插入磷脂酰基链中。考虑到10-HCPT的临床使用剂量较小，因此采用大量的脂质来包裹少量的10-HCPT是可能的。先采用薄膜分散法制备药物-磷脂膜复合物，水化后得到脂质体，这样可以避免10-HCPT的有机溶液与水接触后析出药物。最后将脂质体混悬剂冻干成粉针，可以避免磷脂水解和药物泄露。这种前体脂质体可以将10-HCPT 的-羟基内酯环嵌入到脂质体的双层磷脂膜中，避免-羟基内酯环在血浆中打开而导致10-HCPT失活7，同时也提高了药物的包封率，包封率可达到78.5%，脂质体的长期稳定性良好。10-HCPT前体脂质体对艾氏腹水癌小鼠的生命延长率和对S180肉瘤的抑制效果均好于普通的10-HCPT注射剂。近年来，随着生物材料学、药剂学和肿瘤学等学科的进步和交叉，一些新型的材料被应用到10-HCPT脂质体中，更多新型的脂质体被设计和制备出来。Zhang 等8先将 10-HCPT 和胆酸钠（sodium cholate,Ch）制成带负电荷的胶束 10-HCPT-CH，然后该胶束与带正电荷的层状双金属氧化物（layered doublehydroxide,LDH）相互融合，形成了HCPT-CH-LDH的纳米杂合物，在该纳米杂合物表面包被一层脂质体，最终得到 10-HCPT 的脂质体（HCPT-CH-LDH）LS，该脂质体显著提高了10-HCPT的溶解度，脂质体在水中分散均匀，而且药物在肿瘤部位具有缓释特征，实现了10-HCPT的长效治疗效果。Cerasome是20世纪90年代末制备出来的一种新型有机-无机杂化的陶瓷型脂质体，与传统的脂质体相比，它的表面覆盖了一层硅酸盐网络结构，因而兼具有机和无机性质。无机硅酸盐的网络结构使它具有良好的形态稳定性，克服了传统脂质体在这方面存在的巨大缺陷。Wang等9制备了载10-HCPT的Cerasome脂质体和含有磷脂的复合型Cerasome脂质体，与Cerasome脂质体相比，复合型Cerasome脂质体的10-HCPT载药量和包封率显著提高；在大鼠体内，两种脂质体都有很好的药动学行为。虽然Cerasome是无机和有机材料的复合物，但是 Cerasome 的毒性并不是很大，当Cerasome的给药剂量达到50 mg/kg时，给药24 h后大鼠表现出轻微的急性毒性，但是随后大鼠很快从副作用中恢复。一些特殊的脂质体制备方法也可以显著改善10-HCPT的理化性质和药理活性。Chen等10采用中图1 10-羟基喜树碱的结构Figure 1 The structure of 10-hydroxycampothecinNNOHOOOHCH2H3COABCDE113广东药科大学学报第39卷和搅拌法制备10-HCPT的羟丙基-环糊精的包合物（HP-CD-10-HCPT）来提高药物的溶解度，然后利用薄膜蒸发法制备了10-HCPT包合物脂质体，包封率为70.55%，载药量为3.9%，平均粒径是119.7 nm，研究发现羟丙基-环糊精包合物使该脂质体具有一定的缓释效果。脂质体对HepG-2、A549和SGC-7901等癌细胞具有很强的抑制作用，明显好于10-HCPT普通注射剂。Shi等11采用复合脂膜水合法制备了10-HCPT脂质体，载药率可达 90%以上，大鼠静脉注射 10-HCPT脂质体后，与注射 10-HCPT溶液相比，10-HCPT脂质体能将内酯环型的10-HCPT药-时曲线下面积（AUC）值增加2倍，而且内酯环型的血浆清除率也显著降低；脂质体中内酯环型10-HCPT的体外稳定性和体内稳定性具有很好的相关性。因此，复合脂膜水合法是一种有潜力的脂质体制备方法，可以实现10-HCPT的稳定递送。靶向脂质体是在脂质体表面耦联一些配体分子（如叶酸、靶向肽等），这些配体分子能被肿瘤细胞表面的受体分子特异性识别，实现脂质体的肿瘤靶向，提高抗肿瘤药物的药理活性和降低药物的毒副作用12。RGD是由精氨酸、甘氨酸和天冬氨酸组成的短肽，能有效地促进生物材料和肿瘤细胞的黏附。涂柳晓等13制备了环肽 RGD 修饰的靶向脂质体 10-HCPT-RGD-LP和 10-HCPT长循环脂质体 10-HCPT-LP，使用细胞膜近红外荧光探针 DiR标记后发现，在荷瘤裸鼠中，DiR-10-HCPT-RGD-LP在肿瘤部位的荧光强度显著高于 DiR-10-HCPT-LP，提示 RGD 环肽用于脂质体修饰能明显提高给药系统的肿瘤靶向性。NK4是肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）特异性拮抗剂，Zhou等14采用薄膜分散法制备了 NK4修饰的10-HCPT的脂质体NK4-HCPT-Lips，与市售羟基喜树碱和常规 HCPT-Lips相比，NK4-HCPT-Lips对肝细胞HepG2 细胞有更好的抑制作用。在大鼠体内，NK4-HCPT-Lips具有更高的 AUC 和更长的体内驻留时间（mean residence time），降低血浆清除率，组织分布实验表明，NK4-HCPT-Lips有良好的肝脏靶向性。1.2 基于PEG的纳米粒聚乙二醇（PEG）是一种在纳米制剂中常使用的辅料，已经获得了美国FDA的批准，它可以避免网状内皮系统对纳米粒的吞噬从而实现纳米制剂的隐身性能和体内的长循环。地塞米松（dexamethasone）是肾上腺皮质激素类药，Meng等15利用 PEG制备了同时包载10-HCPT和地塞米松的纳米粒（如图2所示），通过物理包埋的地塞米松在肿瘤细胞中先于10-HCPT释放，释放出来的地塞米松能增加肿瘤细胞内活性氧族（reactive oxygen species，ROS）的水平，ROS浓度的进一步增加有助于二硫键的断裂和10-HCPT从PEG材图2 同时载10-HCPT和地塞米松的纳米粒示意图12Figure 2 Schematic diagram of nanoparticles loaded with 10-HCPT and dexamethasone simultaneously114第4期王志强，等.10-羟基喜树碱不同载体材料纳米粒的研究进展料中释放出来。同时，地塞米松还能加速肿瘤血管的正常化，降低周围组织的炎症，提高10-HCPT的抗肿瘤活性。这种将10-HCPT和其他药物联合使用的纳米制剂越来越广泛。Li 等16采用聚 10-HCPT 和siBcl-2 基因作为纳米粒子的内核，两亲性的脂质-PEG（lipid-PEG）作为纳米粒的外壳，纳米粒的表面用乳酸修饰，由于乳酸和肿瘤细胞上的去唾液酸蛋白（asialoglycoprotein）能特异性结合，该纳米粒表现出很好的肿瘤靶向，10-HCPT和siBcl-2发挥了协同抑制肿瘤细胞增殖的效果。一些抗体药物和10-HCPT联合使用后抗癌效果非常显著。Liu等17制备了 CD20抗体和 10-HCPT 耦联的两亲性 PEG 纳米粒，由于CD20抗体和肿瘤细胞表面抗原的相互作用，纳米粒具有非常好的主动靶向效果。因此，PEG 作为一个良好的辅料，在 10-HCPT 的纳米制剂设计和制备中发挥着重要作用。甲基化的 PEG（mPEG）因良好的亲水性和生物相容性在纳米制剂中应用也很广泛。Lv等18利用二硫键作为连接臂合成了两亲性的10-HCPT-mPEG 聚合物前药，利用自组装方式制备了刷状的 10-HCPT 聚合物纳米胶束，胶束具有非常好的肿瘤细胞摄取能力和抗肿瘤活性。有研究发现，表面带负电荷的纳米粒在循环系统中的时间显著长于带正电荷的纳米粒。Jing 等19制备了包载 10-HCPT的 mPEG纳米胶束，利用带正电荷的 TAT穿膜肽修饰了胶束的表面以期实现高效的细胞内吞和细胞核靶向，利用酸酐掩盖胶束的正电荷以实现胶束的长循环，该胶束的酸性肿瘤环境中发生了电荷反转（charge inversion），实现了 10-HCPT 的高效靶向递送。1.3 基于PLGA和PLA的纳米粒PLGA是FDA批准的辅料，具有良好的缓释和控释性能，毒性低，与组织和细胞有很好的生物相容性。Wang 等20制备了同时载西妥昔单抗（cetuximab）和10-HCPT的PLGA纳米粒，该纳米粒能够被低强度聚焦超声（low-intensity focused ultrasound）触发，具有非常 好 的 表 皮 生 长 因 子（epidermal growth factor,RGFR）靶向效果。Yang等21研究发现，同时载甲氨蝶呤（methotrexate）和 10-HCPT 的 PLGA 纳 米 微 针（nanoneedle）肿瘤靶向性好，载药量高，具有缓释特征。Zaki22等利用乳化溶剂挥发法制备了 10-HCPT的 PLGA 纳米粒，PLGA 能提高 10-HCPT 的稳定性，避免10-HCPT内酯环在循环系统中开环，纳米粒包封率能达到 48%且具有很好的抑制肿瘤增殖的效果。进一步研究发现，如果在10-HCPT-PLGA纳米粒的表面用一些功能性的辅料，如维生素E聚乙二醇琥珀酸酯 1000（D-a-tocopheryl PEG 1000 succinate,TPGS1000）和普朗尼克 P85（Pluronic P85）修饰，10-HCPT-PLGA纳米粒的活性和化疗的敏感性能显著提高，主要的原因是除了利用EPR效应实现肿瘤靶向之外，纳米粒表面的 TPGS1000 和 Pluronic P85 还能抑制一些肿瘤耐药蛋白如P-gp等的功能，提高肿瘤细胞对纳米粒的细胞内吞能力，同时降低肿瘤细胞对纳米粒的外排作用。PLA也是一种生物相容性好和安全性高的辅料，Hou等23用二甲基亚砜溶解10-HCPT，再采用乳剂-溶剂挥发法制备了一种超声波敏感的10-HCPT-PLA纳米粒，该纳米粒有光洁的球形表面，药物以无定型的形式分散在纳米粒的壳体上。超声波对 10-HCPT-PLA纳米粒的释药行为和活性都有很好的促进作用，3.5 MHz的诊断超声波作用10 min后，有20%的药物从纳米粒中释放出来。强度为 22.57 mW/cm2的诊断超声波能显著提高肿瘤细胞 BEL-720对纳米粒的摄取，流式细胞仪研究发现在超声存在的情况下，10-HCPT在细胞中的荧光强度是91.3，无超声的时候10-HCPT在细胞中的荧光强度仅为71.9。这种“声控”触发的纳米递送系统在临床上有很广泛的应用前景，肿瘤患者注射纳米制剂后，可以使用超声波在肿瘤部位使药物释放从而发挥疗效，实现靶向治疗的目的。Yang等24利用透析法分别制备了10-HCPT的mPEG-b-PLA 和 PLA 的纳米粒，10-HCPT-mPEG-b-PLA 和 10-HCPT-PLA纳米粒的粒径分别是120.1、226.8 nm，多分散指数（PDI）分别是0.057和0.207。10-HCPT-mPEG-b-PLA的释药速率比10-HCPT-PLA更快，对肿瘤细胞的体外抑制能力更强。1.4 基于凝胶的纳米粒纳米凝胶和水凝胶具有比较大的比表面积、可调控的机械和化学性质，在生物医药中得到了广泛的使用。纳米凝胶和水凝胶可以构建一个和细胞外基质非常相似的环境，这样可以降低凝胶在生物系统中的副作用。研究发现，纳米凝胶可以提高10-HCPT在小鼠膀胱壁中的滞留时间和药物的组织渗透性25。载10-HCPT的植烷三醇凝胶对 HepG2和 SMMC7721细胞具有很好的抗癌活性26。Liu等27合成了一个含有八个氨基酸的肽（octapeptide,1-YSV），这种肽能和10-HCPT自组装成超分子水凝胶，该水凝胶具有非常好的黏弹性，能提高10-HCPT的稳定性。Guo等28将肽、10-HCPT和大环多胺等自组装成水凝胶，这种水凝胶能消耗细胞内的ATP和逆转ATP依赖的药物外排，能大幅度提高 10-HCPT 的细胞内摄取和细胞核内聚集。115广东药科大学学报第39卷1.5 基于肽的纳米粒含有250个氨基酸的肽类，因具有很好的生物安全性和靶向性，易合成，在癌症的诊断和治疗中应用越来越广泛。D 型多肽能够抵抗内源性肽酶的降解作用。Liu等29构建了载 10-HCPT的 D型多肽纳米粒，能显著提高10-HCPT的溶解度，由这种D型多肽构建的纳米粒具有很好的长期稳定性和肿瘤细胞的选择性。Zeng等30采用酶辅助的自组装方式构建了膀胱癌靶向的肽类前药，前药通过多肽YSA靶向膀胱癌细胞的膜蛋白 EphA2，被酶 Cathepsin B催化后，小分子前药被诱导形成纳米粒，显著延长了10-HCPT在肿瘤细胞内的滞留时间。tLyP-1肽修饰的10-HCPT纳米粒能高度靶向肿瘤细胞，提高药物在肿瘤细胞内部的累积量，并且能深度渗透进入血管外的肿瘤组织31。1.6 基于天然和合成单体的树枝状聚合物纳米粒树枝状聚合物（dendrimer）是一类合成的具有高度对称球形结构的聚合物，通常由天然或者合成的单体如糖类、核苷酸或者氨基酸合成而来，具有水溶性好、免疫原性低和高抗原性的优点。药物可以通过氢键、静电或者疏水性相互作用被包裹在聚合物的中心部位，一些疏水性或亲水性药物也可以通过静电作用结合在树枝状聚合物的表面。Kong等32制备了多功能树枝状聚合物纳米粒，它能通过简单的混合将 10-HCPT牢牢的包裹住，该纳米粒能将10-HCPT靶向至高表达整合素avb3的肿瘤细胞，显示出良好的抗肿瘤活性。Zhang等33制备了共载阿霉素和10-HCPT的树枝聚合物纳米粒，结果显示药物以一种pH依赖的方式释放，MCF-7 细胞能高效摄取这种聚合物纳米粒。Guo等34制备了载10-HCPT的荧光素标记的低分子量PEG 树枝聚合物纳米粒，这种纳米粒能被 HepG2 和4T1细胞高效内吞，显示出比10-HCPT注射剂更好的抗肿瘤活性。1.7 基于环糊精的纳米粒环糊精有一个亲水性的表面和一个脂溶性的内部空腔，能够包合很多有机和无机的脂溶性分子，环糊精除了能增加难溶性药物的溶解度，在药物递送、肿瘤治疗、基因递送和生物传感器领域都有很多应用。Zhou等35将-环糊精通过化学键连接在木质素上形成高分子聚合物，这种疏松多孔的聚合物在自组装形成纳米粒的过程中能将10-HCPT包合在内部的空隙处，研究发现该纳米粒具有很高的比表面积，较高的包封率和缓释效果，可以有效抑制肿瘤细胞的增殖。Zhang等36制备了10-HCPT环糊精包合物的聚轮烷纳米粒，可以高效地被肿瘤细胞摄取，显著延长荷瘤鼠的存活期。2 基于无机材料的纳米粒和有机材料相比，无机材料如二氧化硅、金、磁性纳米材料、氧化石墨烯、铜、普鲁士兰、铂和碳酸钙等，都具有很好的内在结构稳健性和较低的制造成本，在肿瘤治疗领域有着广泛的运用。2.1 二氧化硅纳米粒介孔二氧化硅有很大的比表面积和孔隙率、有序和可以调节的空隙大小、稳定的骨架。Fan等37制备了 同 时 载 10-HCPT 和 阿 霉 素 的 二 氧 化 硅 纳 米 粒SiO2Au，该纳米粒能靶向肿瘤细胞，快速被肿瘤细胞内吞，肿瘤细胞对10-HCPT的敏感性显著提高。单羧酸转运体MCT4介导乳酸的外排以维持细胞内的pH稳定性和诱导弱酸性的肿瘤细胞微环境，如果抑制MCT4 的表达就会增加细胞内乳酸的量导致细胞凋亡。Li等38制备了载10-HCPT和siMCT-4（一种抑制MCT4表达的RNA）的中空介孔硅纳米粒，该纳米粒对弱酸性肿瘤微环境和细胞内GSH有很强的敏感性，将抑制乳酸外排和10-HCPT的化疗能力联合起来能消除具有免疫抑制功能的肿瘤微环境进而抑制肿瘤增殖。研究发现该纳米粒能显著抑制B16F10和4T1肿瘤细胞向肺部的转移。2.2 磁性材料纳米粒磁性材料主要通过静电吸附、包合、共价结合或者利用外磁场将药物输送至目标位置。由于超顺磁性、靶向性、生物相容性好以及表面易于修饰等良好的性质，磁性材料在药物递送系统中发挥着越来越重要的作用。Liu等39开发了一种基于相变理论的叶酸靶向的全氟正戊烷纳米粒，共载10-HCPT和具有超顺磁性的Fe3O4，荷SKOV3卵巢癌的裸鼠静脉注射这种磁性纳米粒后，核磁成像能力和肿瘤抑制能力都显著增强。Ding等40制备了 RGDC四肽修饰的载 10-HCPT磁性纳米粒用于整合素V3靶向的药物递送，纳米粒展现出非常好的抑制癌细胞转移能力，和10-HCPT原药和非靶向的胶束相比，该纳米粒对于高表达 V3 的A549细胞的抑制能力显著增强。2.3 金属离子纳米粒金属有机骨架（metal organic backbones,MOFs）具有多孔结构、大的比表面积和易合成的特点，典型的金属如铜、金和铂等在药物递送中的使用越来越广泛。Shi等41合成了亲水性的铜有机骨架，使用一种两亲性的羧酸作为连接臂，大幅度提高了 10-HCPT 的溶解度，该纳米粒具有高溶解性、缓释和良好的生物相容性。金纳米粒的研究也受到越来越多的关注。Li等42利用静电沉降法制备了载10-HCPT的金纳米粒，该纳116第4期王志强，等.10-羟基喜树碱不同载体材料纳米粒的研究进展米粒具有光热效应，能根据近红外光的位置靶向释放药物。当激光照射的能量低至1 W/cm2，这种金纳米粒在荷瘤鼠体内可以将肿瘤细胞全部杀死，同时老鼠体质量没有降低，也没有发生肿瘤复发的现象。铂本身是一种抗癌药物，当铂和其他抗癌药物联合使用时可以在光动力治疗中发挥很好的协同作用。Fu 等43制备了铂亚甲基蓝调控的纳米粒用于装载10-HCPT，该纳米粒能调控O2的自供应和单线氧的自使用，具有很好的光热效果，纳米粒被肿瘤细胞摄取后，纳米粒本身可以作为一种催化剂将内源性的H2O2降解成氧气，以缓解肿瘤的低氧现象，在外源性近红外和内源性溶酶体的联合作用下，纳米粒能根据需要释放出10-HCPT，有效地实现协同治疗肿瘤的目的。2.4 氧化石墨烯纳米粒由于较高的比表面积、良好的光热效应、高的载药能力和有效的细胞摄取，氧化石墨烯在生物医药中的使用引起重视。Liu等44制备了淀粉修饰的石墨烯纳米粒，利用物理吸附的方法包载了10-HCPT，在酸性的肿瘤微环境和SW620细胞淀粉酶双重作用下，该纳米粒对SW620细胞具有非常高的毒性。Huang等45制备了甲壳胺和氧化石墨烯为基质材料的10-HCPT纳米粒，表面用透明质酸修饰，该纳米粒能很好地靶向肝癌细胞，能提高10-HCPT的细胞摄取和抑瘤能力。2.5 普鲁士蓝纳米粒Jing等46报道了一种中空的载10-HCPT的普鲁士蓝纳米粒，利用透明质酸修饰纳米粒表面，纳米粒兼具长期稳定性好和长循环的效果，同时能靶向高表达CD44的HeLa细胞。该纳米粒具有很好的光热效应，被近红外激发后对肿瘤细胞的抑制能力非常强。3 无载体的纳米粒无载体纳米粒（carrier-free nanoparticle）是指不使用任何有机和无机的载体来制备纯药的纳米粒，或者仅使用少量的表面活性剂来提高纳米制剂的稳定性或者调整药物分子的理化性质利于自组装形成纳米粒。将10-HCPT和光敏物质Ce6共组装成为无载体的纳米粒，该纳米粒能提高10-HCPT的溶解度，化学和光动力两种模式能发挥协同的抗肿瘤效果，治疗效果好于单个的治疗方法47-48。Li等49制备了10-HCPT的无载体纳米粒，使用叶酸修饰了纳米粒的表面，由于叶酸介导的靶向递送，纳米粒的细胞摄取量大幅增加导致抑瘤率显著提高。Zhou等50制备了甲氨蝶呤、10-HCPT和紫杉醇的共组装纳米粒，使用PEG修饰表面来提高制剂的水分散性和稳定性。研究发现该纳米粒抑制肿瘤增殖的能力高于单个药物，且能逆转 MCF-7/ADR细胞对紫杉醇的耐药性。Chen等51制备了10-HCPT和阿霉素的无载体纳米粒，纳米粒呈球形带有正电荷，肿瘤细胞的摄取量高于游离的10-HCPT，对乳腺癌细胞具有协同的抗肿瘤活性。Han等52采用沉淀-超声法制备了10-HCPT的纳米混悬剂，粒径小且分布窄，该纳米混悬剂在荷 H22 肿瘤的小鼠体内比 10-HCPT注射剂有更好的抗肿瘤活性。Yang等53使用酸碱微沉淀法结合高压均质法制备了10-HCPT的无载体纳米粒，该纳米粒具有缓释功能且活性更高。4 总结和展望在过去的20多年间，10-HCPT纳米制剂的研究非常广泛，包括基于有机和无机材料的纳米粒以及一些无载体的纳米制剂等。利用Pubmed检索会发现有几百篇关于10-HCPT纳米制剂的论文，这些制剂共同的目标是提高10-HPCT的溶解度和内酯环的稳定性，以及实现 10-HCPT 的肿瘤靶向给药从而“减毒增效”。不同类型的纳米制剂在展现优点的同时也存在缺点，如 PEG 化的纳米制剂虽然能实现制剂的长循环，但PEG限制了肿瘤细胞对纳米粒的摄取，PLGA和PLA化的纳米制剂不能有效控制药物的早期释放。10-HCPT脂质体制剂虽然能解决10-HCPT的溶解性，但是脂质体的长期稳定性是一个需要解决的问题。尽管10-HCPT纳米递送系统的研究非常广泛，但是目前上市的纳米制剂非常少，可能的原因是纳米制剂的安全性和制剂中试放大工艺的稳定性亟待解决。所以在未来的研究中，医药工作者需要关注以下问题：一是在制备纳米药物递送系统时，需注重实验室制剂工艺向中试工艺的转移放大，需要关注药物的安全性；二是目前的药物递送系统大部分处于实验研究阶段，需要加大和相关企业的合作，以解决药物产业化过程控制和长期稳定性问题。参考文献：1 WALL M E,WANI M C,COOK C E,et al.Plant antitumor agentI,the isolation and structure of campothecin,a novel alkaloidalleukemia and tumor inhibitor from Camptotheca acumiantaJ.JAm Chem Soc,1966,88(16):3888-3890.2 WANI M C,RONMAN P E,LINDLEY J T,et al.Plant antitumoragents.18.Synthesis and biological activity of camptothecinanaloguesJ.J Med Chem,1980,23(5):554-560.3 CAI Jieying,LUO Shiwen,LV Xueli,et al.Formulation of injectableglycyrrhizic acid-hydroxycamptothecin micelles as new generationof DNA topoisomerase I inhibitor for enhanced antitumor activityJ.Int J Pharm,2019,571:118693.4 MA Ziwei,LIU Jingjing,LI Xiaowen,et al.Hydroxycamptothecin(HCPT)-loaded PEGlated 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