SLC52A2基因表达与葡萄膜黑色素瘤患者预后的关联.pdf

临床报告 基因表达与葡萄膜黑色素瘤患者预后的关联梁晓翠肖泽锋周 山引用:梁晓翠肖泽锋周山.基因表达与葡萄膜黑色素瘤患者预后的关联.国际眼科杂志():作者单位:()中国湖北省武汉市第一医院眼科作者简介:梁晓翠硕士住院医师研究方向:斜弱视、眼眶眼整形通讯作者:肖泽锋博士主任医师硕士研究生导师研究方向:白内障、眼底病、眼眶眼整形.收稿日期:修回日期:摘要目的:基于癌症基因组图谱()数据库分析 与葡萄膜黑色素瘤()的相关性初步探讨 对 患者预后的影响及可能的机制方法:通过 数据库下载收集 例 患者的临床信息资料和 的 表达数据根据 表达量采用中位数法将 例患者分为 高、低表达组分析 的表达水平与患者临床病理特征及预后的关系 对患者的年龄、性别、临床分期、病理分期、的 表达进行 单因素和多因素分析寻找 预后因子 富集分析预测 在 中可能的调控通路结果:低表达患者生存预后优于 高表达患者(.)多因素分析表明 高表达是 患者预后的危险因素结合 表达和临床病理学特征开发的列线图预测模型可较为准确地预测 患者的生存概率 高、低表达组 细胞、细胞的浸润丰度分别比较有差异(均.)分析表明 高表达的组织中存在 信号通路(.)和/信号通路(.)相关基因富集结论:高 表 达 是 患 者 预 后 的 危 险 因 素 可作为 预后相关的生物标志物有望成为 治疗的新靶点关键词:葡萄膜黑色素瘤癌症基因组图谱()预后:./.:.:()().:.:(.).(.).(.)/(.).:.:():.()():.:/.:.引言葡萄膜黑色素瘤()是成人最常见的眼内原发性恶性肿瘤它起源于葡萄膜(虹膜、睫状体和脉络膜)的黑色素细胞其中 发病于脉络膜通常单眼发病病因尚不明确易转移至眼外多个器官或组织预后差严重危害患者的视功能甚至危及生命 的治疗方式主要有激光、放疗、眼球摘除及眶内容物剜除术 近年来随着诊疗技术的进步 局部控制率有所提高但 的转移率和病死率仍较高 目前已知 的基因表达变化与该病的发展、转移密切相关因此深入研究 的发病机制探索影响 的预后因子寻找敏感的分子标志物对 的治疗和预后具有重要意义 基因是人类溶质的特定转运蛋白载体系列()的一员参与介导核黄素摄取对核黄素的组织分布至关重要 而核黄素(也称为维生素)是人机体参与碳水化合物、氨基酸和脂质代谢的关键元素机体受病理应激时易引起核黄素缺乏核黄素缺乏是癌症、心血管疾病、神经退行性疾病的危险因素 研究发现 异常表达是肾上腺皮质癌、宫颈鳞癌和宫颈腺癌、肾透明细胞癌、肾乳头状细胞癌、脑胶质瘤、肝细胞癌、间皮瘤等多种肿瘤不利预后的影响因素 然而 基因对于 预后的影响及相关分子机制尚不完全清楚 本研究通过癌症基因组图谱()数据库进行了生物信息学分析探索 与 的潜在联系旨在查找影响 预后的因素并进一步探讨可能的发生机制进而发掘 新的治疗及预后监测的靶点 对象和方法.对象从 数据库下载获取 患者 的表达水平数据及患者临床信息临床信息包括:年龄、性别、病理分期、临床分期 通过对临床数据进行筛选剔除病例参数不详或不完整的病例以及缺乏预后随访资料的病例仅保留 数据库中包含临床参数和生存资料的病例最后得到含有完整临床资料的病例共计 例 下载时间为.方法.的表达与 患者生存预后的关系按 的表达水平的中位数将 例 患者分为高、低表达组采用(.版本)软件分析 基因与 的临床病理特征的相关性 利用 曲线对 表达与 患者的预后进行生存分析得到总生存期()、疾病特异性生存期()、无进展生存期()的 生存曲线 对 数据库中患者的临床信息进行单变量和多变量 回归分析分析影响 预后的因素 通过 数据库构建列线图应用 软件分析变量根据多变量 比例风险分析的结果开发列线图预测 患者、的 并构建校准图评估列线图的效率.分析 与肿瘤组织中免疫细胞的相关分析 计算 高、低表达组 得分(包内置算法)分析肿瘤组织中免疫细胞的浸润丰度.富集分析 为探索 基因在 中的表达及影响临床预后的潜在分子机制使用 软件对 基因在 中的潜在功能进行信号通路富集分析寻找显著富集在 高表达组和低表达组的相关通路 设置过滤条件为错误发现率().且.统计学分析:采用仙桃学术平台提供的生信工具(:/./)应 用 软 件 包(.版本)进行统计学分析 临床病理参数分析组间比较采用检验生存分析采用 和 检验法单因素和多因素分析采用 回归模型检验水准.建立列线图模型预测 患者的 岁 例病理分期期 例、期 例、期 例(例患者中有 例病理分期资料缺失予以排除)临床分期期 例、期 例、期 例 的表达水平按照中位数法分为 高、低表达组(各 例)具体分组情况见表 分析 在 患者不同临床特征组的 表达情况发现 表达与 患者的年龄、性别、病理分期及临床分期均无明显相关性(表).的表达与 患者预后分析与 低表达组相比高表达组 患者的、(.)均显著缩短 提示 的表达与 患者不良预后显著相关 低表达患者生存预后明显优于 高表达患者(图).回归分析 对影响 患者生存的因素进行单因素和多因素分析经单因素分析发现与低表达组相比 高表达患者的 .(.).、.(.).、.(.).均存在明显差异患者的年龄、性别、病理分期及临床分期均未对患者的生存预后产生影响将上述.的因素纳入 回归模型进行多因素分析结果显示 高表达是影响 患者预后的危险因素(岁性别男女病理分期期期期临床分期期期期高表达组()()()()()()()()()()低表达组()()()()()()()()()().国际眼科杂志 年 月 第 卷第 期 :/.电话:电子信箱:.图 的高表达和低表达组 患者的生存曲线:表 患者 的单因素及多因素分析分组例数单因素分析()多因素分析系数()表达高表达组低表达组.(.).(.).年龄(岁).(.).(.).性别男女.(.).病理分期期 期.(.).临床分期期 期.(.).表 患者 的单因素及多因素分析分组例数单因素分析()多因素分析系数()表达高表达组低表达组.(.).(.).年龄(岁).(.).性别男女.(.).病理分期期 期.(.).临床分期期 期.(.).图的构建与验证为建立适用于临床可以预测 患者生存概率的方法我们根据单因素和多变量 回归分析的结果结合 表达和临床病理学特征开发了列线图预测模型:.(.).预测、的(图)校准图显示预测生存率曲线与实际生存率曲线具有较好的一致性(图).表达与免疫浸润及生物学功能分析在 中 高、低表达组 细胞、细胞的浸润丰度分别比较差异有统计学意义(均.图)分析表明 高表达的组织中存在酪氨酸激酶信号转导与转录激活子()信号通路(.)和磷脂酰肌醇激酶丝氨酸苏氨酸激酶(/)信号通路(.)相关基因富集(图、)提示 和/信号通路可能是 参与 预后的潜在调节通路 讨论随着基因测序技术的发展目前已经发现一些对 患者具有潜在预测价值的基因标志 现有的研究发现 致癌基因突变主要包括 或 功能获得性突变、抑癌基因组蛋白去泛素化酶 缺失、剪切因子 基因突变 值得注意的是部分 患者并未发 .:/.:.图 预后列线图的构建及预测能力:患者 的预测模型:列线图与校准图图 相关免疫细胞浸润及富集基因:不同 表达水平的 患者免疫浸润差异分析(:差异无统计学意义:.:.(.).性别男女.(.).病理分期期期.(.).临床分期期期.(.).国际眼科杂志 年 月 第 卷第 期 :/.电话:电子信箱:.生典型的遗传学基因突变但预后属于最差类型这提示存在其他因素参与 的发病及进展 因此寻找更多具有较高预测准确性的生物标志物不仅利于 的早期诊断和预后判断而且有望发现新的治疗靶点加深对 进展机制的认识 基因在肝癌、宫颈鳞癌、宫颈腺癌及肾透明细胞癌等多种恶性肿瘤中表达与肿瘤的发生发展密切相关 本研究对 数据库中 例 患者的临床信息进行 单因素回归分析提示 的表达是 的预后影响因素患者的年龄、性别、病理分期、临床分期均未对 的预后产生影响(.)进一步将各项因素纳入 多因素回归分析结果显示 的高表达是影响 预后的危险因素 开发线列图预测模型并通过校准图比对验证一致性提示 作为 预后标志物具有一定的准确性 因此在临床上我们可以对 患者行基因检测筛查出 高表达的患者术后加强随访并适时接受相应辅助治疗可能对延长患者的总存活时间具有一定的积极作用免疫细胞浸润和肿瘤微环境在癌症的发生发展中发挥着关键作用 本研究分析多个数据库表明 的表达水平与 细胞、细胞浸润增加有关 既往的研究证实 通过抑制自然杀伤细胞()、及 淋巴细胞等表达、迁移到肿瘤局部发挥抗肿瘤免疫逃逸作用 在肝癌中肿瘤相关巨噬细胞()浸润可以通过表达细胞因子和趋化因子吸引 至癌症部位 通过释放转化生长因子()、白介素()和白介素()来限制抗肿瘤免疫反应从而促进肝癌进展和远处转移 表达增高可以介导肿瘤的免疫逃逸 主要介导机体体液免疫分泌、和 等细胞因子主要作用是限制 的保护性免疫 在恶性肿瘤患者中免疫应答通常向 偏倚 表达上调形成一种免疫豁免微环境机体处于免疫抑制状态肿瘤细胞脱离免疫监视发生免疫逃逸促进了肿瘤细胞的生长与转移 在 患者中 高表达 细胞和 细胞浸润水平亦高患者的预后越差 因此我们推测 细胞、细胞浸润增高可能是 致 患者预后不佳的机制之一 富集分析显示 正相关的基因富集在/信号通路和 信号通路 上 提示/和 信号通路可能是 的潜在调节途径/通路具有复杂的生物学功能包括调控细胞凋亡、迁移与侵袭、调节细胞周期参与肿瘤耐药与肿瘤免疫逃逸等 目前已证实/通路与食管癌、卵巢癌、肺癌等肿瘤的发生、发展存在密切联系在 中/信号通路也是被活化的且该通路的活化与 突变密切相关 因此 可能通过参与调节/通路的活化来影响 患者的预后 通路是由细胞因子刺激的信号转导通路参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程 当/、信号通路被阻断时可使多种肿瘤相关 转录中断从而干扰肿瘤细胞增殖和转移/和 信号通路作为 肿 瘤 治 疗 的 新 靶 点 也 是 目 前 研 究 的 热 点 方向 我们推测 可能通过激活/和 信号通路破坏 患者免疫微环境促进肿瘤细胞增殖和转移 但是 基因对 患者预后产生影响的具体机制以及各信号通路的明确作用有待进一步探索综上所述本研究通过 数据库挖掘 表达水平的信息发现 的表达量与 患者的总体生存期有关 高表达是 患者预后的危险因素并初步分析了可能的机制为靶向药物的研发提供了新思路在未来开展联合靶向治疗可能发挥优势对提高患者的远期生存率具有重要意义 本研究数据虽来源于数据库但临床资料客观完整在一定程度上具有代表意义能为进一步的研究提供参考依据在后续研究中仍需进一步丰富临床资料并增加动物模型体内实验深入验证参考文献 .():张举 魏文斌 李彬 等.葡萄膜黑色素瘤和视网膜组织相关性的病理学分析.国际眼科杂志():余霄.葡萄膜黑色素瘤的治疗现状.眼科新进展():季赛燕 鲍泳扬 任伟民 等.老年患者葡萄膜黑色素瘤的临床病理分析.中国临床研究():陈源 黄正如.上皮细胞型与混合型葡萄膜黑色素瘤的生物信息学分析.国际眼科杂志():.():.():.():王玉风 乔建治 梁莉.靶向 对葡萄膜黑色素瘤细胞增殖、迁移、侵袭的影响.中国老年学杂志():.():.():.().():中国医药教育协会眼科专业委员会 中华医学会眼科学分会眼整形眼眶病学组 中国抗癌协会眼肿瘤专业委员会.中国葡萄膜黑色素瘤诊疗专家共识(年).中华眼科杂志():.:.():张卓 王夫景 康悦.大肠癌肿瘤微环境中 细胞与调节性 细胞的作用及临床意义.国际免疫学杂志():王琦琦 叶必成 王昌成.基于 数据库分析 表达与肝细胞癌预后的相关性.实用临床医药杂志():.():./.():刘小丽 杨志明 王黎黎 等.卵巢癌细胞转移与组织、外周血中 .:/.:.淋巴细胞亚群失衡的相关性分析.中国医师进修杂志():./.():./.:./.():./.:./:.():./.():王思亮 朱喜科.信号转导通路调控胰腺癌的研究进展.国际免疫学杂志():./.:.:.():.():.():.():.:./().():国际眼科杂志 年 月 第 卷第 期 :/.电话:电子信箱:.