代谢组在糖尿病肾脏病诊治及发病机制中的研究进展.pdf

fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz中华糖尿病杂志 2023 年7 月第 15 卷第 7 期Chin J Diabetes Mellitus,July 2023,Vol.15,No.7代谢组在糖尿病肾脏病诊治及发病机制中的研究进展石彩凤 周阳 何爱琴 吴小梅 杨俊伟南京医科大学第二附属医院肾脏病中心，南京 210003通信作者：周阳，Email：【摘要】糖尿病肾脏病（DKD）已逐渐成为我国慢性肾脏病的主要病因。由于缺乏特异性治疗措施，一旦出现大量蛋白尿和肾功能不全，往往不可逆地进展至终末期肾衰竭，如何早期诊治DKD成为近年来的研究热点。代谢组技术能够高通量地定量检测多种代谢物，进而通过分析代谢途径解析疾病的发生发展机制，因而广泛应用于糖尿病、心血管疾病、肾脏病、肿瘤等慢性非传染性疾病。既往研究发现多种代谢物与DKD之间存在相关关系，可能成为潜在的生物标志物；与此同时，代谢物也参与糖尿病造成的肾脏损伤，丰富了DKD发病机制的认识。该文对代谢组在DKD诊治及发病机制中的研究进展进行综述。【关键词】糖尿病肾脏病；代谢；生物标志物基金项目：国家自然科学基金（82270760）；江苏省自然科学基金（BK20201497）Research progress metabolomics in diagnosis,treatment and pathogenesis of diabetic kidney disease Shi Caifeng,Zhou Yang,He Aiqin,Wu Xiaomei,Yang JunweiCenter for Kidney Disease,Second Affiliated Hospital of Nanjing Medical University,Nanjing 210003,ChinaCorresponding author:Zhou Yang,Email:Fund programs:National Natural Science Foundation of China(82270760);Natural Science Foundation of Jiangsu Province(BK20201497)当今社会，各种慢性非传染性疾病正日益成为困扰全世界的健康难题。大样本队列的代谢组学研究表明，数百种代谢物与 2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）1、肾脏病、心血管疾病等密切相关，提示代谢可能是上述疾病的主要原因和共同机制。代谢物的水平是基于基因的蛋白质表达水平及其酶促活性的实时动态反映，当基因中的单个脱氧核糖核酸碱基变化时，往往导致内源性代谢物水平发生多达10 000倍的改变。与此同时，代谢物还受到外源性因素影响，如饮食、生活方式、运动、肠道菌群、环境污染等。因此，代谢组整合了包括基因组、转录组、蛋白质组、酶，以及外源性暴露因素等丰富多样的信息，被称为后基因时代最接近于表型的组学2。糖尿病肾脏病（diabetes kidney disease，DKD）已成为我国终末期肾脏病的主要病因。研究发现，代谢物的改变与DKD关系密切，不仅成为其生物标志物，而且直接参与肾组织病变的发生发展。本文将对代谢组学在DKD诊治及发病机制中的研究进展进行综述。一、代谢组的研究方法概述根据研究目的和检测代谢物的种类，代谢组分为非靶向代谢组和靶向代谢组。前者能够无差别地检测、识别并量化生物样品中尽可能多的代谢物，由于检测信号覆盖宽泛，导致对未知化合物的注释面临巨大挑战。后者对结构相似或属于某一条或几条相关代谢途径的一种或多种特定代谢物进行检测分析，即对种类有限的代谢物进行绝对定量。与仅包含4个核苷酸碱基的基因组、由20种氨基酸组成的蛋白组相比，代谢组的体量巨大，包含数千种不同类别、不同化学特性的化合物。目前尚缺乏足以量化整个代 综述 DOI：10.3760/115791-20221014-00603收稿日期 2022-10-14 本文编辑 张志巍引用本文：石彩凤,周阳,何爱琴,等.代谢组在糖尿病肾脏病诊治及发病机制中的研究进展J.中华糖尿病杂志,2023,15(7):665-671.DOI:10.3760/115791-20221014-00603.665fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz中华糖尿病杂志 2023 年7 月第 15 卷第 7 期Chin J Diabetes Mellitus,July 2023,Vol.15,No.7谢组的检测平台。核磁共振波谱法（nuclear magnetic resonance，NMR）和质谱法（mass spectrometry，MS）是最常用的代谢组技术，后者按照分离技术的不同，又分为气相色谱质谱联用技术（gas chromatography mass spectrometry，GCMS）和 液 相 色谱质谱联用技术（liquid chromatograph mass spectrometry，LCMS）。NMR借助原子核的自旋特性，记录其在核外磁场中吸收射频辐射而产生的能级跃迁。该技术几乎不需要样品制备、色谱分离或化学衍生化等预处理，不仅具备非侵入性、自动化、可重复性，而且尤其适用于检测与蛋白质结合的代谢物，在评估活体组织代谢物（如活细胞实时代谢通量分析）中的应用几乎无可替代。NMR大都应用于样本量较大的代谢组研究。然而，其检测范围仅在每升微摩尔到毫摩尔范围内，因而灵敏度相对较低，不足MS的1/1001/10。MS具备高分辨率、高灵敏度特性，是应用最广泛的代谢组研究平台。化合物首先通过气相/液相色谱技术进行分离以减少离子抑制，随后利用质谱仪进行鉴定和定量。GCMS更适用于分离挥发性和热稳定的代谢物，以及通过衍生化使之具备挥发性的代谢物。LCMS具有较GCMS更高的灵敏度，可用于分析不稳定、难挥发及分子量较大的代谢物。与 NMR 相比，由于化学衍生化可能会改变物质结构，加之样品制备过程中发生的不可预测变化等MS技术的固有属性，不可避免地造成对检测样本的“破坏”，这也是其结果可重复性差的主要原因。二、代谢组在DKD诊治中的应用我国拥有近1.3亿的糖尿病人群，90%以上为T2DM，其中 20%40%合并 DKD，尽管目前筛查仍主要依据尿白蛋白/肌酐比值（urinary albuminto creatinine ratio，UACR）和（或）估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）3，但UACR与肾脏病变程度不平行，30%51%的 T2DM 随着疾病的进展 UACR 却在下降，甚至有 20%40%的糖尿病患者从未出现尿蛋白4。eGFR作为衡量肾脏结局的指标，也不能用于早期预测DKD的发生发展。此外，白蛋白和肌酐的准确性往往受多种因素干扰。肿瘤坏死因子受体、成纤维细胞生长因子23、可溶性尿激酶型纤溶酶 原 激 活 物 受 体（soluble urokinase plasminogen activator receptor，suPAR）等新型标志物的临床效能和特异性还有待验证。研究者们致力于采用代谢组学技术发现新的标志物（表1）。表1 糖尿病肾脏病诊治中的代表性代谢物2甲基乙酰乙酸2羟基丁酸2羟基异丁酸2乙基3OH丙酸酯2种代谢物的组合指标a3甲基2氧戊酸3甲基巴豆酰甘氨酸3甲基己二酸3羟基丙酸3羟基丁酸3羟基异丁酸3羟基异戊酸3脱氢肉碱7种代谢物的组合指标b18种代谢物的组合指标c苯丙氨酸苯基硫酸盐T1DM、T2DMT2DMT2DMT1DMT2DMT1DM、T2DMT2DMT2DMT2DMT1DM、T2DMT2DMT1DM、T2DMT2DMT2DMT2DMT1DM、T2DMT2DMT1DM、T2DMT2DMT2DMT2DMT2DMT2DMT1DM、T2DM尿尿血浆尿尿血浆、尿尿尿尿尿尿尿尿尿血浆、尿尿尿血浆、尿尿血浆尿尿尿血浆糖尿病是否合并CKD5达格列净6ESKD7UACR、ESKD8达格列净6糖尿病是否合并CKD5达格列净6糖尿病或CKD是否合并DKD9代谢手术联合药物10糖尿病是否合并CKD5；eGFR11达格列净6糖尿病是否合并CKD5达格列净6达格列净6达格列净6糖尿病是否合并CKD5eGFR、ESKD11代谢手术联合药物10糖尿病是否合并CKD5达格列净6代谢手术联合药物10ESKD7糖尿病是否合并DKD12螺内酯13代谢手术联合药物10UACR14代谢物名称糖尿病类型标本终点指标/干预措施 666fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz中华糖尿病杂志 2023 年7 月第 15 卷第 7 期Chin J Diabetes Mellitus,July 2023,Vol.15,No.7苯乙酰谷氨酰胺丙酸丙酰肉碱C糖基色氨酸草酰乙酸氨基丁酸高瓜氨酸高香草酸瓜氨酸胍基乙酸谷氨酰胺谷胱甘酰肉碱琥珀酸肌醇己酰肉碱甲基戊二酰肉碱假尿苷焦谷胺酸肌酸精氨酸酪氨酸亮氨酸磷酸烯醇式丙酮酸硫酸吲哚酚N苯乙酰甘氨酸N氧化三甲胺N乙酰丝氨酸N已酰苏氨酸N6氨基甲酰苏糖腺嘌呤N6乙酰赖氨酸N6，N6，N6三甲基赖氨酸尿嘧啶尿素尿酸盐柠檬酸O磺基酪氨酸苹果酸T2DMT2DMT2DMT2DMT1DMT1DM、T2DMT2DMT1DMT1DM、T2DMT1DMT2DMT2DMT2DMT1DM、T2DMT2DMT2DMT2DMT2DMT2DMT1DMT1DMT1DMT2DMT2DMT2DMT2DMT1DMT1DM、T2DMT1DMT2DMT2DMT1DMT1DMT1DMT1DMT2DMT1DM、T2DMT2DMT2DMT1DM、T2DMT1DMT1DM、T2DMT2DMT1DMT1DM、T2DMT2DM血浆尿尿血浆血清尿尿血浆尿血浆血浆血浆尿血浆尿血浆血浆血清血浆血浆尿血清尿血浆尿尿尿血浆尿尿血浆尿尿血清血清血清血清血浆尿血浆血浆血浆、尿尿尿尿血清尿血浆ESKD7糖尿病是否合并DKD12糖尿病是否合并DKD12ESKD7ESKD15ACEI/ARB16代谢手术联合药物10UACR17糖尿病是否合并CKD5UACR17达格列净18达格列净18代谢手术联合药物10ESKD7eGFR16达格列净18ESKD7死亡19ESKD7ESKD7UACR、ESKD8ESKD15UACR、ESKD8达格列净18代谢手术联合药物10代谢手术联合药物10糖尿病是否合并DKD12；代谢手术联合药物10ESKD7UACR、ESKD8eGFR16UACR17代谢手术联合药物10代谢手术联合药物10ESKD15ESKD15ESKD15ESKD15达格列净18糖尿病是否合并CKD5达格列净18ESKD7糖尿病是否合并CKD5UACR、ESKD8eGFR11，16；ACEI/ARB16达格列净6ESKD15eGFR16达格列净18续表1代谢物名称糖尿病类型标本终点指标/干预措施 667fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz中华糖尿病杂志 2023 年7 月第 15 卷第 7 期Chin J Diabetes Mellitus,July 2023,Vol.15,No.71.代谢组与DKD的诊断：代谢组在DKD诊治中的应用始于10余年前，在纳入1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）患 者 的 芬 兰 糖 尿 病 肾 病（Finnish diabetic nephropathy，FinnDiane）研究中，通过NMR发现血清鞘磷脂与 基 线 UACR 增 多 有 关20。在 合 并 肾 损 害eGFR60 mlmin-1（1.73 m2）-1 和单纯T1DM或T2DM患者的尿液中，GCMS检测到的差异代谢物大都是水溶性的有机离子，主要定位于线粒体，来源于氨基酸代谢和三羧酸循环，这与线粒体代谢在DKD中的作用不谋而合5。用LCMS在血浆中检测到肠道菌群来源的代谢物苯基硫酸盐，不仅与T2DM患者的 UACR 有关，还能反映微量白蛋白尿患者 2 年内UACR的增高程度，预测效能优于suPAR14。LCMS的结果表明，T1DM患者血浆中的瓜氨酸等代谢物与大量白蛋白尿有关17。对LCMS靶向定量检测到的单纯T2DM和T2DM合并DKD的差异代谢物进行通路分析表明，变化最显著的14条通路中，有10条涉及氨基酸代谢，2条为脂代谢12。在包含单纯T2DM、DKD和慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）的研究对象中，采用人工智能从71项临床指标、13 231种代谢物、180种脂质以及近4万个单核苷酸多态性中筛选出27种代谢物、2个临床指标（年龄、体重指数）和4个单核苷酸多态性，用上述33个特征项的组合指标诊断DKD的准确性和特异性分别达到79.2%和81.0%。有趣的是，综合两个具有特定相互作用的特征较单一特征显著增强了模型的鉴别效能9。类似地，将异戊酸等7种尿液差异性代谢物进行组合后，较任何单一代谢物在诊断T2DM合并DKD中表现出更高的应用价值12。2.代谢组预测DKD的进展：利用Joslin肾脏队列（Joslin Kidney Study）的T2DM人群进行配对研究，采用LC/GCMS检测血浆差异代谢物，比较不合并肾脏病的糖尿病与发生终末期肾脏病的进展性DKD，结果表明，亮氨酸等氨基酸及其衍生物，硫酸甲酚等水溶性尿毒素与 ESKD 有关7。LC/GCMS靶向代谢组学分析T1DM和T2DM患者的尿液，结果与动物模型肾组织的转录组学相吻合，即DKD与对照之间存在显著性差异的代谢物主要富集在脂肪酸、葡萄糖、氨基酸代谢和三羧酸循环。与单纯糖尿病相比，尿液中基线时显著性增高的柠檬酸等三羧酸循环中间产物能够预测鞘磷脂犬尿氨酸硫酸甲酚溶血磷脂酰胆碱乳酸色氨酸苏氨酸乌头酸醯基甘氨酸腺苷高半胱氨酸缬氨酸延胡索酸氧代己二酸乙醇酸乙酰乙酸异丁酸异亮氨酸异柠檬酸异戊酸T1DMT1DMT2DMT2DMT2DMT1DM、T2DMT2DMT1DMT1DM、T2DMT2DMT1DM、T2DMT2DMT1DMT2DMT1DM、T2DMT2DMT2DMT1DM、T2DMT2DMT2DMT1DMT1DM、T2DMT2DM血清血浆血清血浆尿尿血清尿血浆、尿尿尿尿尿尿尿尿血浆尿尿尿尿尿尿尿UACR20；ESRD21UACR17死亡19ESKD7eGFR22eGFR16死亡19UACR、ESKD8糖尿病是否合并CKD5eGFR、ESKD11达格列净6糖尿病是否合并CKD5糖尿病是否合并DKD 12UACR、ESKD8代谢手术联合药物10eGFR、ACEI/ARB 16达格列净18糖尿病是否合并DKD 12糖尿病是否合并CKD5达格列净6糖尿病是否合并DKD 12UACR、ESKD8ACEI/ARB16糖尿病是否合并DKD12续表1代谢物名称糖尿病类型标本终点指标/干预措施注：T1DM为1型糖尿病；T2DM为2型糖尿病；CKD为慢性肾脏病；ESKD为终末期肾脏病；UACR为尿白蛋白/肌酐比值；DKD为糖尿病肾脏病；eGFR为估算的肾小球滤过率；ACEI为血管紧张素转化酶抑制剂；ARB为血管紧张素受体拮抗剂；a包括犬尿氨酸+丙氨酸、瓜氨酸+犬尿氨酸、丝氨酸+溶血磷脂酰胆碱酰基C28 1；b包括异戊酸、异丁酸、亮氨酸、腺苷高半胱氨酸、丙酸、氧代己二酸、丙酰肉碱；c包括天冬酰胺、赖氨酸、羟脯氨酸、脯氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、精氨酸、半胱氨酸、焦谷氨酸、苯丙氨酸、丙氨酸、谷氨酰胺、去甲肾上腺素、琥珀酸、酮戊二酸、色氨酸、柠檬酸、羟色胺；为无数据 668fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz中华糖尿病杂志 2023 年7 月第 15 卷第 7 期Chin J Diabetes Mellitus,July 2023,Vol.15,No.7DKD的发生 eGFR65 mlmin-1（1.73 m2）16。T1DM合并CKD 3期的前瞻性队列研究采用LC/GCMS检测血清标本，结果表明在eGFR下降最快的1/3的研究对象中，假尿苷等显著性差异的代谢物具有预测ESKD的价值；不仅如此，代谢物与肾小管损伤指标之间的正相关关系，使之在DKD预后中的应用更加令人信服15。FinnDiane研究中，eGFR 下降最快的 25%的研究对象的血清鞘磷脂水平在基线时就已经显著降低；校正吸烟、血脂、血糖等风险因素后，血清鞘磷脂仍能预测大量蛋白尿的DKD患者发生 ESKD的风险21。采用 NMR技术分析上述人群尿液中的51种代谢物，发现支链氨基酸等与UACR分级增高、eGFR下降、ESKD等DKD的进展指标密切相关8。在评估T1DM和T2DM患者的肾脏结局中，研究者比较了基于LCMS的非靶向代谢组与年龄等13项基线临床指标，发现尿液3甲基巴豆酰甘氨酸、3羟基异丁酸、柠檬酸和顺乌头酸显现出优于临床指标的预测效能11。在包含 eGFR60 mlmin-1（1.73 m2）-1人群的 T2DM 队列中，研究者采用LCMS发现基线的血清己酰肉碱、色氨酸和犬尿氨酸水平不仅是死亡的独立危险因素，还能够优化现有的死亡风险预测模型19。近年来，人们尝试利用代谢组解释DKD的进展轨迹4。在一项探索T2DM患者生物标志物的前瞻性队列中，研究者根据患者肾功能下降情况，将其分为稳定组和快速进展组，eGFR 的年平均变化分别为 0.1 mlmin-1（1.73 m2）-1和-6.75 mlmin-1（1.73 m2）-1。结果表明，临床指标、蛋白组、代谢组（LCMS）、脂质组，以及综合上述数据的多维度指标23，在预测DKD进展轨迹中均具有一定的应用价值。遗憾的是，该研究结论并不支持代谢组学更具优势。然而，为期35个月的研究周期较短、代谢标志物的检测及筛选方法依据不充分、研究对象存在复杂的合并症/并发症以及DKD快速进展的标准设定等试验设计上的缺陷问题，均可能对研究结论造成影响，因而仍有待改进。3.代谢组与DKD的治疗：研究显示，T2DM患者在钠葡萄糖共转运蛋白2（sodiumglucose cotransporter 2，SGLT2）抑制剂治疗仅6周后，LCMS分析就显示，尿液中与线粒体代谢相关的9种代谢物的含量发生显著性改变6。类似的研究亦显示，T2DM 患者在 SGLT2 抑制剂治疗 12 周后，采用LCMS检测血浆代谢物，发现108种发生显著性改变，主要涉及甘氨酸降解、三羧酸循环、L肉碱生物合成及瓜氨酸代谢18。血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂治疗也改变了T1DM或T2DM合并DKD患者尿液中柠檬酸、延胡索酸等的含量16。采用NMR比较T2DM患者在接受代谢手术联合药物治疗与单纯药物治疗 6 个月后尿液代谢物的变化。结果表明，尽管两种治疗手段均能降低尿糖排泄，但仅联合治疗组患者的尿代谢组在治疗后发生特征性的显著变化，表现为精氨酸等增加的同时，苯丙氨酸等代谢物的减少。不仅如此，上述代谢改变与患者 2 年后的白蛋白尿的缓解密切相关10。值得注意的是，依据LCMS检测出的尿液中18种代谢物构建的代谢物分数，能够预测盐皮质激素受体拮抗剂缓解T2DM患者白蛋白尿的疗效13。由此可见，代谢物有望成为评估临床疗效的新指标。三、代谢物调控DKD发生发展的研究进展尽管代谢物与DKD进展的关联证据已非常充分，但观察性数据的证据级别仍然偏低。病变状态下，发生改变的多种代谢物之间是否存在内在关联、代谢物是否直接参与调控DKD的进展仍不清楚。2018年，Tanaka等24首次利用空间代谢组描绘出糖尿病模型中三羧酸循环中间产物蓄积的问题，为DKD肾组织本身的代谢改变提供实验依据。还原型辅酶氧化酶4通过延胡索酸水化酶调节三羧酸循环中间产物延胡索酸，促进缺氧诱导因子1和转化生长因子的表达，引发内质网应激、基质沉积和肾小球损害25。糖尿病肾组织中葡萄糖及脂肪酸代谢流的增强与蛋白乙酰化及线粒体功能障碍有关16。在 T1DM 或 T2DM，CKD3b 期的研究对象中，同时采用蛋白组学和代谢组学（LCMS）分析表明，血浆差异性代谢物富集在糖酵解、三羧酸循环和嘌呤代谢通路26，糖酵解代谢途径的关键酶丙酮酸激酶亚型2在DKD患者的血浆和肾组织中27呈现一致性改变。动物实验表明，丙酮酸激酶亚型2介导足细胞自身的能量代谢及其与内皮细胞的相互作用，是调控糖尿病肾小球结构和功能的关键因子2728。瓜氨酸、犬尿氨酸及色氨酸是3种在体内存在转化关系的氨基酸。研究表明，在系统性炎症引发的糖尿病死亡结局中，色氨酸/犬尿氨酸转化率的中介作用高达43%19，为代谢和炎症机制共同参与调节糖尿病的死亡结局提供了临床证据。事实上，犬尿氨酸的增高部分由于肾脏排泄减少所致，也与糖尿病促炎症状态下引发的免疫细胞将色氨酸转化为犬尿氨酸有关，从而加剧了犬尿氨酸的蓄积。DKD患者血中非对称二甲基精氨酸和瓜氨酸水平的升高与肝脏中尿素循环和精氨酸代谢受损有关。非对称二甲基精氨酸的积累进而导致肾功能障碍，高水平的瓜氨酸还与心功能障碍有关。巨噬细胞犬尿氨酸途径异常制约内源性烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的从头合成，继而引发促炎/抑炎平衡失调的致病机制在DKD中可能同样存在。溶血磷脂酰胆碱（lysophosphatidylcholine，LPC）家族的16 0和18 0在人群中检出率最高。采用LCMS分析T2DM合并DKD（CKD 3期）患者尿液中的LPC，发现与eGFR的快速下降（每年下降率-10%）有关；空间代谢组表明，DKD模型的肾小管间质中增多的LPC引发线粒体损伤、内质网应激和细胞凋亡22。肠道细菌特异性的酪氨酸酚裂解酶催化酪氨酸生成的苯酚，在肝脏中转化为苯基硫酸盐，是造成DKD足细胞损伤、基底膜增厚和蛋白尿的致病性代谢物14。四、代谢组的应用前景和挑战生命的任何过程都与代谢密不可分，因此代谢组天生 669fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz中华糖尿病杂志 2023 年7 月第 15 卷第 7 期Chin J Diabetes Mellitus,July 2023,Vol.15,No.7就具有极高的价值。相关的研究已经横跨代谢分子细胞及亚细胞结构组织器官稳态人群疾病4个层面2。代谢组技术在DKD等疾病领域的临床应用可能面临几个共性问题：（1）代谢是一个动态变化稍纵即逝的过程，其准确性和可重复性如何保证。（2）作为一种对检测技术和后期分析高度依赖的方法学，代谢组学尽管十分先进，但仍亟待发展和更新。此外，代谢组通常基于已知代谢物结构进行非靶向或靶向检测，然而大量现阶段未知代谢物的结构尚未阐明，成为制约该技术发展的瓶颈。（3）作为疾病标志物的研究，仍需要阐明代谢物在DKD中的功能及病理意义，才能更具有临床推广和转化价值。（4）代谢物往往反映肾小球、肾小管中代谢和内分泌功能的下降，与其他病因的CKD十分类似，尤其是随着肾脏损伤的慢性化进展，无论是作为生物标志物，还是致病因子，代谢物均逐渐丧失了对 DKD 的特异性。在今后的研究中，以代谢组、蛋白质组、基因组等多组学数据为基础，结合文本、临床指标等非图像的医学数据源，通过非监督学习或半监督学习，从不依赖于标记甚至不完善的数据中获得学习见解的新型医学人工智能模式29，必将成为辅助临床诊疗的重要手段。综上，糖尿病患者一旦合并DKD，其心血管事件和死亡风险均成倍增加，持续的高糖高脂状态下，包括肾脏在内的全身重要脏器自身的代谢改变无疑是各种并发症发生发展的病理基础，也促成了代谢组技术在临床诊疗上的广泛应用。尽管已有充分的证据肯定了代谢组在DKD诊治中的价值，也指出经典和新型降血糖药物对代谢过程及代谢物的调节及相关的器官保护效应30；然而，代谢组真正应用于DKD的临床诊治仍然任重而道远。代谢组检测分析技术的更新、临床大样本的长期随访验证，以及实验室基础研究的深入开展将为代谢组应用于DKD提供重要支撑。利益冲突 所有作者声明无利益冲突参考文献1Bragg F,Kartsonaki C,Guo Y,et al.Circulating metabolites and the development of type 2 diabetes in Chinese adultsJ.Diabetes Care,2022,45(2):477480.DOI:10.2337/dc211415.2Chen XW,Ding G,Xu L,et al.A glimpse at the metabolic 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