抗结核病药及抗麻风病药专家讲座.pptx

抗结核病药及抗麻风病药抗结核病药及抗麻风病药 一一 抗结核病药抗结核病药 antituberculous drugs 抗结核病药及抗麻风病药第1页Mycobacterium tuberculosis抗结核病药及抗麻风病药第2页Mycobacterium tuberculosis in lung抗结核病药及抗麻风病药第3页 分类分类n n第一线抗结核病药：疗效高、不良反应较第一线抗结核病药：疗效高、不良反应较少、患者较易接收。少、患者较易接收。异烟肼、利福平、乙异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、链霉素胺丁醇、吡嗪酰胺、链霉素等。等。n n第二线抗结核病药：毒性较大、疗效较差，第二线抗结核病药：毒性较大、疗效较差，用于一线药耐药或与其它抗结核病药配伍。用于一线药耐药或与其它抗结核病药配伍。对氨基水杨酸、乙硫异烟胺、卡那霉素、对氨基水杨酸、乙硫异烟胺、卡那霉素、卷曲霉素、环丝氨酸卷曲霉素、环丝氨酸等。等。n n新一代抗结核病药：疗效很好，不良反应新一代抗结核病药：疗效很好，不良反应较少。较少。利福喷汀、利福定、司帕沙星利福喷汀、利福定、司帕沙星等。等。抗结核病药及抗麻风病药第4页异烟肼异烟肼 isoniazid（雷米封，（雷米封，rimifon）抗菌作用及机制抗菌作用及机制n n对结核杆菌有高度选择性，抗菌力强，对繁对结核杆菌有高度选择性，抗菌力强，对繁殖期细菌有强大杀灭作用，是殖期细菌有强大杀灭作用，是治疗活动性结治疗活动性结核首选药。核首选药。n n对静止期结核菌仅有抑菌作用。对静止期结核菌仅有抑菌作用。n n作用强度与渗透病灶浓度相关，低浓度抑菌，作用强度与渗透病灶浓度相关，低浓度抑菌，高浓度杀菌。高浓度杀菌。抗结核病药及抗麻风病药第5页 抗菌机制：抗菌机制：n n抑制抑制TB杆菌杆菌DNA合成；合成；n n抑制分枝菌酸（抑制分枝菌酸（mycolic acid）合成，使细）合成，使细菌丧失耐酸性、疏水性和增殖力而死亡。菌丧失耐酸性、疏水性和增殖力而死亡。分枝菌酸是结核杆菌细胞所特有主要成份，分枝菌酸是结核杆菌细胞所特有主要成份，所以异烟肼对其它细菌无作用；所以异烟肼对其它细菌无作用；n n与对异烟肼敏感分枝杆菌菌株中一个酶结与对异烟肼敏感分枝杆菌菌株中一个酶结合合TB杆菌代谢紊乱杆菌代谢紊乱死亡。死亡。抗结核病药及抗麻风病药第6页抗结核病药及抗麻风病药第7页 耐药性耐药性 耐药机制尚不清。耐药机制尚不清。单用时结核杆菌易产生耐药性，但与单用时结核杆菌易产生耐药性，但与其它抗结核药无交叉耐药性，与其它抗结其它抗结核药无交叉耐药性，与其它抗结核病联用，则能延缓耐药性发生并增强核病联用，则能延缓耐药性发生并增强疗效。疗效。抗结核病药及抗麻风病药第8页体内过程体内过程n n口服吸收快而完全，口服吸收快而完全，广泛分布广泛分布于全身体液于全身体液和组织中，当脑膜发炎时，脑脊液中浓度和组织中，当脑膜发炎时，脑脊液中浓度可与血浆浓度相近。可与血浆浓度相近。n n穿透力强穿透力强，可渗透关节腔，胸、腹水以及，可渗透关节腔，胸、腹水以及纤维化或干酪化结核病灶中，也易透入细纤维化或干酪化结核病灶中，也易透入细胞内，作用于已被吞噬结核杆菌。胞内，作用于已被吞噬结核杆菌。n n大部分在肝中经过乙酰转移酶乙酰化为无大部分在肝中经过乙酰转移酶乙酰化为无活性代谢产物，与少许原型药一起由肾排活性代谢产物，与少许原型药一起由肾排出，出，抗结核病药及抗麻风病药第9页n n乙酰化速度有显著人种和个体差异。表现乙酰化速度有显著人种和个体差异。表现为为快代谢型快代谢型和和慢代谢型慢代谢型。n n慢代谢型者肝中缺乏乙酰化酶，服药后异慢代谢型者肝中缺乏乙酰化酶，服药后异烟肼血药浓度较高，烟肼血药浓度较高，t t1/21/2长，约长，约3 3小时。快小时。快代谢型代谢型t t1/21/2为为7070min。n n慢代谢型者在白种人中占慢代谢型者在白种人中占50%50%60%60%，在中，在中国人中约占国人中约占26%26%，快代谢型者约占，快代谢型者约占50%50%。抗结核病药及抗麻风病药第10页临床应用临床应用n n适合用于各种类型结核病，除早期轻症适合用于各种类型结核病，除早期轻症肺结核或预防应用外，均宜与其它第一肺结核或预防应用外，均宜与其它第一线药联合应用。线药联合应用。n n对急性粟粒性结核和结核性脑膜炎应增对急性粟粒性结核和结核性脑膜炎应增大剂量，必要时采取静脉滴注。大剂量，必要时采取静脉滴注。抗结核病药及抗麻风病药第11页不良反应不良反应1.神经系统毒性神经系统毒性 n n周围神经炎周围神经炎 多见于营养不良及慢代谢型多见于营养不良及慢代谢型患者，表现为手、脚震颤、麻木，同服维患者，表现为手、脚震颤、麻木，同服维生素生素B B6 6可治疗及预防。可治疗及预防。n n中枢神经系统毒性中枢神经系统毒性 用药过量所致，出现用药过量所致，出现头痛、头晕、兴奋和视神经炎，严重可致头痛、头晕、兴奋和视神经炎，严重可致中毒性脑病或精神病。是因为维生素中毒性脑病或精神病。是因为维生素B B6 6排泄排泄 体内体内VBVB6 6，GABA（中枢中枢抑制性递抑制性递质）生成降低质）生成降低中枢过分兴奋所致中枢过分兴奋所致。抗结核病药及抗麻风病药第12页 2.2.肝毒性肝毒性 肝细胞损伤肝细胞损伤转氨酶转氨酶，少，少数者出现黄胆，严重时有肝小叶坏死，甚数者出现黄胆，严重时有肝小叶坏死，甚至死亡。至死亡。应定时检验肝功，肝病患者慎用。应定时检验肝功，肝病患者慎用。快代谢型者较多见。快代谢型者较多见。3.3.其它其它 各种皮疹、发烧、胃肠道反应、各种皮疹、发烧、胃肠道反应、粒细胞降低、血小板降低和溶血性贫血。粒细胞降低、血小板降低和溶血性贫血。药品相互作用药品相互作用 1.1.本身为肝药酶抑制剂本身为肝药酶抑制剂 2.2.饮酒、利福平饮酒、利福平 3.3.糖皮质激素、肼屈嗪糖皮质激素、肼屈嗪抗结核病药及抗麻风病药第13页利福平利福平 rifampicin（甲哌力复霉素甲哌力复霉素，rifampin）人工半合成力复霉素类衍生物，为人工半合成力复霉素类衍生物，为砖红色结晶性粉末。含有高效低毒、口服砖红色结晶性粉末。含有高效低毒、口服方便等优点。方便等优点。抗结核病药及抗麻风病药第14页抗菌作用抗菌作用n n抗菌谱广抗菌谱广 对繁殖期和静止期结核杆菌、对繁殖期和静止期结核杆菌、麻风杆菌、麻风杆菌、G G+球菌、耐药金葡菌等有强大球菌、耐药金葡菌等有强大 抗菌作用，对抗菌作用，对G G-菌、一些病毒和沙眼衣菌、一些病毒和沙眼衣 原体也有抑制作用。原体也有抑制作用。n n抗菌作用强大抗菌作用强大，低浓度抑菌，高浓度杀菌，低浓度抑菌，高浓度杀菌，与异烟肼相近，大于链霉素。与异烟肼相近，大于链霉素。n n抗菌机制抗菌机制 特异性地抑制细菌依赖于特异性地抑制细菌依赖于DNA RNA多聚酶多聚酶 亚单位亚单位，妨碍，妨碍mRNA合成。合成。抗结核病药及抗麻风病药第15页抗结核病药及抗麻风病药第16页体内过程体内过程n n口服吸收快速完全，分布于全身各组织，口服吸收快速完全，分布于全身各组织，穿透力强穿透力强，能进入细胞、结核空洞、痰液，能进入细胞、结核空洞、痰液及胎儿体内。脑膜炎时，脑脊液中浓度可及胎儿体内。脑膜炎时，脑脊液中浓度可达血浓度达血浓度20%20%。n n主要在肝内代谢成去乙酰基利福平。主要在肝内代谢成去乙酰基利福平。n n诱导肝药酶诱导肝药酶，加紧本身及其它药品代谢。，加紧本身及其它药品代谢。n n主要从胆汁排泄，形成肝肠循环，约主要从胆汁排泄，形成肝肠循环，约60%60%经粪与尿排泄，患者尿、粪、泪液、痰等经粪与尿排泄，患者尿、粪、泪液、痰等均可染成桔红色。均可染成桔红色。抗结核病药及抗麻风病药第17页临床应用临床应用 易产生耐药性，不宜单用。易产生耐药性，不宜单用。n n主要与其它结核病药适用，治疗各种结主要与其它结核病药适用，治疗各种结核病及重症患者。核病及重症患者。n n对耐药性金葡菌及其它细菌所致感染也对耐药性金葡菌及其它细菌所致感染也有效。有效。n n还用于治疗麻风病。还用于治疗麻风病。n n局部用药治疗沙眼、急性结膜炎、病毒局部用药治疗沙眼、急性结膜炎、病毒性角膜炎。性角膜炎。抗结核病药及抗麻风病药第18页不良反应不良反应 1.1.胃肠道刺激症状胃肠道刺激症状；2.2.少数病人可见少数病人可见肝脏损害肝脏损害而出现黄疸，慢性而出现黄疸，慢性 肝病、酒精中毒、老人单用或与异烟肼合肝病、酒精中毒、老人单用或与异烟肼合 用时易发生。严重肝病、胆道阻塞和早期用时易发生。严重肝病、胆道阻塞和早期 妊娠者禁用；妊娠者禁用；3.3.少数有皮疹、药热过敏反应，偶见疲乏、少数有皮疹、药热过敏反应，偶见疲乏、头晕、运动失调等；头晕、运动失调等；抗结核病药及抗麻风病药第19页4.4.大剂量间隔疗法，常出现大剂量间隔疗法，常出现“流感综合征流感综合征”（发烧、头痛、肌肉酸痛等症状）。（发烧、头痛、肌肉酸痛等症状）。n n利福平是肝药酶强诱导剂，可加速许多药利福平是肝药酶强诱导剂，可加速许多药品代谢，影响与其同时应用药品作用。品代谢，影响与其同时应用药品作用。抗结核病药及抗麻风病药第20页乙胺丁醇乙胺丁醇 ethambutol 抗菌作用抗菌作用n n抑制繁殖期结核杆菌作用较强。对链霉抑制繁殖期结核杆菌作用较强。对链霉 素或异烟肼等有耐药性结核杆菌仍有效。素或异烟肼等有耐药性结核杆菌仍有效。n n单用可产生耐药性，当前无交叉耐药性。单用可产生耐药性，当前无交叉耐药性。n n抗菌机制抗菌机制：与二价金属离子如：与二价金属离子如MgMg2+2+结合，阻结合，阻 止菌体内亚精胺与止菌体内亚精胺与MgMg2+2+结合，干扰细菌结合，干扰细菌RNARNA 合成，到达抑菌作用。合成，到达抑菌作用。抗结核病药及抗麻风病药第21页临床应用临床应用 各型肺结核，与异烟肼、利福平适用治疗各型肺结核，与异烟肼、利福平适用治疗初始者，与利福平和卷曲霉素适用治疗复初始者，与利福平和卷曲霉素适用治疗复治者；治者；尤其适适用于链霉素和异烟肼治疗无效者尤其适适用于链霉素和异烟肼治疗无效者。不良反应不良反应 球后视神经炎球后视神经炎，表现为弱视、视野缩小，表现为弱视、视野缩小，紅绿色盲。紅绿色盲。胃肠道不适，恶心、呕吐及肝功效损害等。胃肠道不适，恶心、呕吐及肝功效损害等。抗结核病药及抗麻风病药第22页吡嗪酰胺吡嗪酰胺 pyrazinamide，PZAn n酸性环境中抑制和杀灭抗菌作用增强。酸性环境中抑制和杀灭抗菌作用增强。n n单独应用易产生耐药性，与其它抗结核药单独应用易产生耐药性，与其它抗结核药无交叉耐药。与异烟肼和利福平适用用协无交叉耐药。与异烟肼和利福平适用用协同作用，同作用，是短程、联适用药主要成份是短程、联适用药主要成份。n n大剂量、时间长可出现肝损害和抑制尿酸大剂量、时间长可出现肝损害和抑制尿酸排泄诱发痛风。排泄诱发痛风。抗结核病药及抗麻风病药第23页链霉素链霉素 streptomycin 第一个抗结核药，体内仅有抑菌作用，第一个抗结核药，体内仅有抑菌作用，疗效弱于利福平和异烟肼。穿透力弱，不疗效弱于利福平和异烟肼。穿透力弱，不易进入细胞、纤维化和干酪化病灶，不易易进入细胞、纤维化和干酪化病灶，不易经过血脑屏障和细胞膜；经过血脑屏障和细胞膜；易产生耐药性，长久用耳毒性发生率较易产生耐药性，长久用耳毒性发生率较高。高。多作为联适用药成份之一。多作为联适用药成份之一。抗结核病药及抗麻风病药第24页对氨基水杨酸对氨基水杨酸（para-aminosalicylic acid，PAS）n n口服吸收快而完全。分布于全身组织、体口服吸收快而完全。分布于全身组织、体液及干酪样病灶中，但不易进入脑脊液及液及干酪样病灶中，但不易进入脑脊液及细胞内。细胞内。n n只有抑菌作用，引发耐药性迟缓，与异烟只有抑菌作用，引发耐药性迟缓，与异烟肼和链霉素适用，可延缓耐药性产生，不肼和链霉素适用，可延缓耐药性产生，不宜与利福平适用，因可影响利福平吸收。宜与利福平适用，因可影响利福平吸收。n n常见不良反应：胃肠道反应，长久大量损常见不良反应：胃肠道反应，长久大量损害肝脏。害肝脏。抗结核病药及抗麻风病药第25页n n乙硫异烟胺乙硫异烟胺（ethionamide）单用易发生单用易发生耐药性，不良反应多，仅用于一线耐药者。耐药性，不良反应多，仅用于一线耐药者。n n卷曲霉素卷曲霉素（capreomycin）多肽类抗生素，多肽类抗生素，抑制细胞蛋白质合成。与新霉素和卡那霉抑制细胞蛋白质合成。与新霉素和卡那霉素有交叉耐药性，用于复治者。素有交叉耐药性，用于复治者。n n环丝氨酸环丝氨酸（cycloserine）妨碍细菌细胞壁合妨碍细菌细胞壁合成，抗成，抗G+G+、G-G-菌，抗结核菌弱于异烟肼和菌，抗结核菌弱于异烟肼和链霉素。链霉素。优点优点是不易产生耐药性和交叉耐是不易产生耐药性和交叉耐药性。不良反应有药性。不良反应有CNSCNS毒性、胃肠道反应和毒性、胃肠道反应和发烧。发烧。用于用于复治耐药结核和与其它抗结核复治耐药结核和与其它抗结核药适用。药适用。抗结核病药及抗麻风病药第26页新一代抗结核病药新一代抗结核病药n n利福定利福定（rifandin）抗结核菌和麻风杆菌抗结核菌和麻风杆菌作用强于利福平，二者有交叉耐药性。普作用强于利福平，二者有交叉耐药性。普通与一线药适用，现已少用。通与一线药适用，现已少用。n n利福喷汀利福喷汀（rifapentine）抗菌强度是利福抗菌强度是利福平平7 7倍，倍，t t1/21/2长，每七天用药长，每七天用药2 2次，有一定抗次，有一定抗艾滋病能力。艾滋病能力。n n司帕沙星司帕沙星（sparfloxacin）第三代喹诺酮类第三代喹诺酮类代表药，广谱，对各种耐药菌株有效。光代表药，广谱，对各种耐药菌株有效。光敏反应为其严重不良反应。敏反应为其严重不良反应。抗结核病药及抗麻风病药第27页抗麻风病药抗麻风病药n n氨苯砜氨苯砜（dapsone，DDS）治疗麻风首选。治疗麻风首选。单用易产生耐药性，与利福平适用。常见单用易产生耐药性，与利福平适用。常见不良反应是溶血性贫血和发绀，其次是高不良反应是溶血性贫血和发绀，其次是高铁血红蛋白血征，肝脏有一定毒性铁血红蛋白血征，肝脏有一定毒性。抗结核病药及抗麻风病药第28页抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药n n三大伎俩：化疗、外科手术和放射治疗三大伎俩：化疗、外科手术和放射治疗n n化疗从姑息性目标向根治目标前进化疗从姑息性目标向根治目标前进n n抗恶性肿瘤药正从传统细胞毒类药品向针抗恶性肿瘤药正从传统细胞毒类药品向针对机制多步骤作用新型抗恶性肿瘤药发展对机制多步骤作用新型抗恶性肿瘤药发展n n肿瘤内科学进步促进了肿瘤治疗向综合治肿瘤内科学进步促进了肿瘤治疗向综合治疗方向发展疗方向发展抗结核病药及抗麻风病药第29页一、抗恶性肿瘤药药理学基础一、抗恶性肿瘤药药理学基础一、抗恶性肿瘤药药理学基础一、抗恶性肿瘤药药理学基础 （一）药品分类（一）药品分类1.依据药品化学结构和起源依据药品化学结构和起源：烷化剂，抗代谢物，抗肿瘤抗生素，烷化剂，抗代谢物，抗肿瘤抗生素，抗肿瘤植物药，激素，杂类抗肿瘤植物药，激素，杂类2.依据抗肿瘤作用生化机制依据抗肿瘤作用生化机制：干扰核酸生物合成药品，直接影响干扰核酸生物合成药品，直接影响 DNA结构与功效药品，干扰转录过结构与功效药品，干扰转录过抗结核病药及抗麻风病药第30页 程和阻止程和阻止RNA合成药品，干扰蛋白合成药品，干扰蛋白 质合成与功效药品，影响激素平衡质合成与功效药品，影响激素平衡 药品，其它药品，其它3.依据药品作用周期或时相特异性依据药品作用周期或时相特异性：细胞周期非特异性药品（细胞周期非特异性药品（cell cycle nonspecific agents，CCNSA）细胞周期特异性药品（细胞周期特异性药品（cell cycle specific agents,CCSA）抗结核病药及抗麻风病药第31页（二）药理作用机制（二）药理作用机制1.1.细胞生物学机制细胞生物学机制 肿瘤细胞共同特点：与细胞增殖相关基因肿瘤细胞共同特点：与细胞增殖相关基因被开启或激活，与细胞分化相关基因被关被开启或激活，与细胞分化相关基因被关闭或抑制。故诱导肿瘤细胞分化，抑制肿闭或抑制。故诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或造成死亡药品均可发挥抗肿瘤细胞增殖或造成死亡药品均可发挥抗肿瘤作用。瘤作用。抗结核病药及抗麻风病药第32页抗结核病药及抗麻风病药第33页 肿瘤细胞群包含增殖细胞群和静止细胞群。肿瘤细胞群包含增殖细胞群和静止细胞群。生长比率生长比率（growth fraction，GF）：）：增殖增殖细胞群与细胞群与全部肿瘤细胞群比值。全部肿瘤细胞群比值。GF增殖细胞群增殖细胞群增殖细胞群增殖细胞群全部肿瘤细胞群全部肿瘤细胞群全部肿瘤细胞群全部肿瘤细胞群CCNSA：能杀灭增殖周期各期细胞。能杀灭增殖周期各期细胞。CCSA：仅能杀灭增殖周期某个期细胞。仅能杀灭增殖周期某个期细胞。抗结核病药及抗麻风病药第34页 2.2.生化机制生化机制 干扰核酸生物合成干扰核酸生物合成 在不一样步骤阻止在不一样步骤阻止DNA 生物合成，属抗代谢药。生物合成，属抗代谢药。直接影响直接影响DNA结构与功效结构与功效 干扰转录过程和阻止干扰转录过程和阻止RNA合成合成 属于属于 DNA嵌入剂嵌入剂 干扰蛋白质合成与功效干扰蛋白质合成与功效 影响激素平衡影响激素平衡 抑制一些激素依赖性肿瘤抑制一些激素依赖性肿瘤抗结核病药及抗麻风病药第35页（三）耐药性机制（三）耐药性机制（三）耐药性机制（三）耐药性机制 天然耐药性天然耐药性（natural resistance）取得耐药性取得耐药性（acquired resistance）多药耐药性多药耐药性（multidrug resistance，MDR）耐药性遗传学基础耐药性遗传学基础 肿瘤细胞在增殖过肿瘤细胞在增殖过程中有较固定突变率，每次突变都可造成程中有较固定突变率，每次突变都可造成耐药性菌株出现，所以分裂次数越多，耐耐药性菌株出现，所以分裂次数越多，耐药菌株出现机会越大。药菌株出现机会越大。抗结核病药及抗麻风病药第36页 耐药生化机制耐药生化机制 多个方面：瘤细胞内活性药品降低（摄多个方面：瘤细胞内活性药品降低（摄 取降低，活化降低，灭活增加，外排增取降低，活化降低，灭活增加，外排增 加）、药品作用受体或靶酶改变、利加）、药品作用受体或靶酶改变、利 用更多替换代谢路径、瘤细胞用更多替换代谢路径、瘤细胞DNA 修复增加修复增加抗结核病药及抗麻风病药第37页 多药耐药性共同特点多药耐药性共同特点：普通为亲脂性药品，药品进入细胞是普通为亲脂性药品，药品进入细胞是 被动扩散，耐药细胞中药品蓄积少被动扩散，耐药细胞中药品蓄积少 于敏感细胞，耐药细胞膜上常有一个于敏感细胞，耐药细胞膜上常有一个 称为称为P-P-糖蛋白（糖蛋白（P-glucoprotein，P-gp）跨膜蛋白，降低胞内药品浓度，又跨膜蛋白，降低胞内药品浓度，又 称称药品外排泵药品外排泵（drug efflux pump）抗结核病药及抗麻风病药第38页二、惯用抗恶性肿瘤药品二、惯用抗恶性肿瘤药品（一）干扰核酸生物合成药品（一）干扰核酸生物合成药品 这类药品化学结构与核酸代谢必需物这类药品化学结构与核酸代谢必需物质叶酸、嘌呤、嘧啶等相同，又称质叶酸、嘌呤、嘧啶等相同，又称抗代谢药，抗代谢药，属作用于属作用于S期周期特异性药。期周期特异性药。1.二氢叶酸还原酶抑制药二氢叶酸还原酶抑制药 甲氨蝶呤甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）化学化学结构类似叶酸，与叶酸竞争性抑制二氢叶酸结构类似叶酸，与叶酸竞争性抑制二氢叶酸还原酶，使还原酶，使FH2 FH4 DNA合成受阻；合成受阻；抗结核病药及抗麻风病药第39页 也能干扰嘌呤核苷酸合成也能干扰嘌呤核苷酸合成蛋白质合成蛋白质合成障碍。障碍。2.胸苷酸合成酶抑制剂胸苷酸合成酶抑制剂 氟脲嘧啶氟脲嘧啶（fluorouracil，5-FU）在细胞在细胞内转变成内转变成5F-dUMP，从而抑制脱氧胸苷酸合从而抑制脱氧胸苷酸合成酶成酶影响影响DNA合成。合成。3.嘌呤核苷酸互变抑制药嘌呤核苷酸互变抑制药 巯嘌呤巯嘌呤（mercaptopurine，6-MP）阻止肌阻止肌苷酸转变为腺核苷酸和鸟核苷酸，干扰嘌呤苷酸转变为腺核苷酸和鸟核苷酸，干扰嘌呤代谢，核酸合成受阻，对代谢，核酸合成受阻，对S期最显著期最显著。抗结核病药及抗麻风病药第40页 4.4.核苷酸还原酶抑制剂核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲羟基脲（hydroxycarbamide，HU）阻止阻止胞苷酸胞苷酸脱氧胞苷酸脱氧胞苷酸抑制抑制DNA合成。对合成。对S期期有选择性杀伤作用，可使瘤细胞集中在有选择性杀伤作用，可使瘤细胞集中在G1期，故可用做同时化治疗。对慢性粒细胞性期，故可用做同时化治疗。对慢性粒细胞性白血病疗效显著。白血病疗效显著。5.DNA多聚酶抑制药多聚酶抑制药 阿糖胞苷阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）影响影响DNA合成，也渗透到合成，也渗透到DNA中干扰其复制中干扰其复制细细胞死亡。胞死亡。抗结核病药及抗麻风病药第41页（二）直接影响（二）直接影响DNADNA结构与功效药品结构与功效药品 1.1.烷化剂烷化剂（alkylating agents）所含烷基所含烷基与细胞与细胞DNADNA、RNARNA或蛋白质中亲核基团起或蛋白质中亲核基团起烷化作用，形成交叉联结或脱嘌呤烷化作用，形成交叉联结或脱嘌呤DNA链链断裂，下次复制时又可使碱基配对错码，造断裂，下次复制时又可使碱基配对错码，造成成DNA结构和功效损害。结构和功效损害。属周期非特异性药属周期非特异性药。氮芥氮芥 双功效基团烷化剂双功效基团烷化剂抗结核病药及抗麻风病药第42页 环磷酰胺环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）经肝药酶活化生成中间产物醛磷酰胺，进经肝药酶活化生成中间产物醛磷酰胺，进入肿瘤细胞分解出磷酰胺氮芥发挥作用。入肿瘤细胞分解出磷酰胺氮芥发挥作用。噻替哌噻替哌（thiotepa，TSPA）白消胺白消胺（busulfan）卡莫司汀卡莫司汀（carmustine）透过血脑屏障透过血脑屏障 2.破坏破坏DNA铂类配合物铂类配合物 顺铂顺铂（cisplatin）属周期非特异性药属周期非特异性药 卡铂卡铂（carboplatin）抗结核病药及抗麻风病药第43页 3.3.破坏破坏DNA抗生素类抗生素类 丝裂霉素丝裂霉素（mitomycin C）含有烷化作用，含有烷化作用，抑制抑制DNA复制，也使部分复制，也使部分DNA链断裂，属周链断裂，属周期非特异性药。期非特异性药。博莱霉素博莱霉素（bleomycin，BLM）与铜或铁离与铜或铁离子络合子络合氧分子转成氧自由基氧分子转成氧自由基DNA链断裂链断裂阻止阻止DNA复制，干扰细胞分裂繁殖。属细复制，干扰细胞分裂繁殖。属细胞周期非特异性药，但对胞周期非特异性药，但对G2期作用强。期作用强。抗结核病药及抗麻风病药第44页 4.4.拓扑异构酶抑制剂拓扑异构酶抑制剂 周期非特异性药周期非特异性药 喜树碱类喜树碱类（camptothecine，CPT）作用作用靶点是靶点是DNA拓扑异构酶拓扑异构酶（TOPO-TOPO-），干），干扰扰DNADNA结构和功效。结构和功效。羟喜树碱羟喜树碱、拓扑特肯、依林特肯、拓扑特肯、依林特肯 鬼臼毒素衍生物鬼臼毒素衍生物 抑制抑制DNA拓扑异构酶拓扑异构酶，依靠泊苷、替尼泊苷依靠泊苷、替尼泊苷抗结核病药及抗麻风病药第45页（三）干扰转录过程和阻止（三）干扰转录过程和阻止（三）干扰转录过程和阻止（三）干扰转录过程和阻止DNADNADNADNA合成药品合成药品合成药品合成药品 放线菌素放线菌素（dactinomycin，更生霉素，更生霉素，DACTDACT）嵌入到嵌入到DNADNA双螺旋中相邻鸟嘌呤和胞嘧啶碱双螺旋中相邻鸟嘌呤和胞嘧啶碱基之间，与基之间，与DNA结合成复合体妨碍结合成复合体妨碍RNA多聚多聚酶功效，阻止酶功效，阻止RNA尤其尤其mRNA合成。属合成。属周期非特异性药。周期非特异性药。多柔比星多柔比星（doxorubicin，adriamycin）柔红霉素柔红霉素（daunorubicin，rubidomycin）抗结核病药及抗麻风病药第46页（四）抑制蛋白质合成与功效药品（四）抑制蛋白质合成与功效药品（四）抑制蛋白质合成与功效药品（四）抑制蛋白质合成与功效药品 1.1.微管蛋白活性抑制药微管蛋白活性抑制药 长春碱类长春碱类 与微管蛋白相结合，抑制微管与微管蛋白相结合，抑制微管聚集，破坏纺锤丝形成。属周期特异性药，聚集，破坏纺锤丝形成。属周期特异性药，作用于作用于M期，也能干扰蛋白质合成和期，也能干扰蛋白质合成和RNA多多聚酶，对聚酶，对G1 1期也有作用。期也有作用。长春碱长春碱（vinblastine）长春新碱长春新碱（vincristin）长春地辛（长春地辛（vindesine）长春瑞宾长春瑞宾抗结核病药及抗麻风病药第47页 紫杉醇类紫杉醇类 促进微管聚合，同时抑制微管促进微管聚合，同时抑制微管解聚解聚防锤体失去正常功效防锤体失去正常功效 细胞有丝分裂细胞有丝分裂停顿。停顿。M期期 紫杉醇紫杉醇（paclitaxel）紫杉特尔紫杉特尔（taxotere）2.干扰核蛋白体功效药品干扰核蛋白体功效药品 三尖杉生物碱类三尖杉生物碱类 抑制蛋白合成起始阶抑制蛋白合成起始阶段，并使核蛋白体分解。周期非特异性药。段，并使核蛋白体分解。周期非特异性药。三尖杉紫碱三尖杉紫碱（harringtonine）高三尖杉紫碱高三尖杉紫碱（homoharringtonine）抗结核病药及抗麻风病药第48页 3.3.影响氨基酸供给药品影响氨基酸供给药品 L-L-天门冬酰胺酶天门冬酰胺酶 可水解血清门冬酰胺，可水解血清门冬酰胺，使肿瘤细胞得不到供给，生长受抑制。使肿瘤细胞得不到供给，生长受抑制。（五）调整体内激素平衡药品（五）调整体内激素平衡药品雌激素类雌激素类 治疗前列腺癌和绝经期乳腺癌治疗前列腺癌和绝经期乳腺癌雄激素类雄激素类 晚期乳腺癌晚期乳腺癌甲羟孕酮酯甲羟孕酮酯 他莫昔芬他莫昔芬 雌激素受体部分激动剂，抗雌激素受体部分激动剂，抗 雌激素药雌激素药抗结核病药及抗麻风病药第49页 糖皮质激素类糖皮质激素类 氨鲁米特氨鲁米特（aminoglutethimide，AG）特特异性抑制雄激素转化为雌激素芳香化酶，异性抑制雄激素转化为雌激素芳香化酶，阻止雄激素转变为雌激素。用于绝经后晚期阻止雄激素转变为雌激素。用于绝经后晚期乳腺癌。乳腺癌。（六）（六）其它其它 三氧化二砷三氧化二砷（arsenic trioxide，AsT）促进细胞分化，诱导肿瘤细胞凋亡。剧毒药促进细胞分化，诱导肿瘤细胞凋亡。剧毒药抗结核病药及抗麻风病药第50页三、抗恶性肿瘤药毒性反应三、抗恶性肿瘤药毒性反应 近期毒性近期毒性：共有毒性反应共有毒性反应 出现较早，多发生在增出现较早，多发生在增殖快速组织，骨髓抑制、消化道反应、脱殖快速组织，骨髓抑制、消化道反应、脱发等。发等。特有毒性反应特有毒性反应 出现较晚，发生在长久出现较晚，发生在长久大量用药后，累及主要脏器。大量用药后，累及主要脏器。远期毒性远期毒性：见于长久生存患者，有第二：见于长久生存患者，有第二原发恶性肿瘤、不育、致畸。原发恶性肿瘤、不育、致畸。抗结核病药及抗麻风病药第51页影响免疫功效药品影响免疫功效药品影响免疫功效药品影响免疫功效药品n n免疫系统主要生理功效是识别、破坏和去免疫系统主要生理功效是识别、破坏和去除异物，以维持机体内环境稳定。除异物，以维持机体内环境稳定。n n当免疫功效异常时，可出现免疫病理反应，当免疫功效异常时，可出现免疫病理反应，包含变态反应（过敏反应）、本身免疫性包含变态反应（过敏反应）、本身免疫性疾病、免疫缺点病和免疫增殖病等。疾病、免疫缺点病和免疫增殖病等。抗结核病药及抗麻风病药第52页n n机体免疫系统在抗原刺激下发生免疫应答机体免疫系统在抗原刺激下发生免疫应答反应：反应：感应期感应期 是巨噬细胞和免疫活性是巨噬细胞和免疫活性细胞处理和识别抗原阶段；细胞处理和识别抗原阶段；增殖分化期增殖分化期 是免疫活性细胞被抗原激活后分化增殖并是免疫活性细胞被抗原激活后分化增殖并产生免疫活性物质阶段；产生免疫活性物质阶段；效应期效应期 致敏致敏淋巴细胞或抗体与对应靶细胞或抗原接触，淋巴细胞或抗体与对应靶细胞或抗原接触，可产生细胞免疫或体液免疫效应。可产生细胞免疫或体液免疫效应。n n正常免疫应答反应在抗感染、抗肿瘤和抗正常免疫应答反应在抗感染、抗肿瘤和抗器官移植排斥方面含有主要意义。药品经器官移植排斥方面含有主要意义。药品经过影响以上步骤发挥免疫抑制或增强作用。过影响以上步骤发挥免疫抑制或增强作用。抗结核病药及抗麻风病药第53页一、免疫抑制药一、免疫抑制药一、免疫抑制药一、免疫抑制药n n共同特点共同特点：缺乏选择性和特异性，对正缺乏选择性和特异性，对正常和异常免疫反应都有抑制作用；常和异常免疫反应都有抑制作用；对首对首次免疫应答反应抑制作用较强，对再次则次免疫应答反应抑制作用较强，对再次则弱；弱；药品作用与给药时间、抗原刺激时药品作用与给药时间、抗原刺激时间间隔和先后次序亲密相关；间间隔和先后次序亲密相关；多数有非多数有非特异性抗炎作用。特异性抗炎作用。抗结核病药及抗麻风病药第54页n n主要药品主要药品：环孢素，他克莫司，肾上腺皮质激素类，环孢素，他克莫司，肾上腺皮质激素类，抗代谢药（硫唑嘌呤、氨甲蝶呤、抗代谢药（硫唑嘌呤、氨甲蝶呤、6-6-巯巯嘌呤），烷化剂（环磷酰胺），抗淋巴嘌呤），烷化剂（环磷酰胺），抗淋巴细胞球蛋白，霉酚酸酯，莱氟米特。细胞球蛋白，霉酚酸酯，莱氟米特。抗结核病药及抗麻风病药第55页二、免疫增强药二、免疫增强药二、免疫增强药二、免疫增强药n n增强机体特异性免疫功效，主要用于免疫增强机体特异性免疫功效，主要用于免疫缺点病、慢性感染性疾病、肿瘤辅助治疗缺点病、慢性感染性疾病、肿瘤辅助治疗药。药。n n主要药品：主要药品：免疫佐剂，干扰素，白细胞介素免疫佐剂，干扰素，白细胞介素2 2，依他，依他西脱，转移因子，胸腺素，左旋咪唑，异西脱，转移因子，胸腺素，左旋咪唑，异丙肌苷。丙肌苷。抗结核病药及抗麻风病药第56页