循证医学队列研究专家讲座.pptx

队列研究队列研究（Cohort Study）循证医学队列研究第1页病因研究三个阶段病因研究三个阶段分析性研究分析性研究 描述性研究描述性研究 病因推断病因推断 验证病因假设验证病因假设提出病因线索提出病因线索 形成病因假设形成病因假设 推断暴露和疾病推断暴露和疾病 之间因果关系之间因果关系 队列研究队列研究流行病学试验流行病学试验病例对照研究病例对照研究循证医学队列研究第2页当代流行病学三大支柱当代流行病学三大支柱 u吸烟和肺癌关系病例对照研究吸烟和肺癌关系病例对照研究u20世纪前瞻性研究（队列研究）世纪前瞻性研究（队列研究）u1948年链霉素治疗肺结核随机对照临床试验研究年链霉素治疗肺结核随机对照临床试验研究 病病例例对对照照队队列列研研究究RCT循证医学队列研究第3页医学干预效果证据分级医学干预效果证据分级 最高质量最高质量最低质量最低质量循证医学队列研究第4页回答各类临床问题研究类型回答各类临床问题研究类型 Type of QuestionSuggested best type of StudyTherapyRCTcohort case control case seriesDiagnosisprospective,blind comparison to a gold standardEtiology/HarmRCT cohort case control case seriesPrognosiscohort study case control case seriesPreventionRCTcohort study case control case seriesClinical Examprospective,blind comparison to gold standardCosteconomic analysisFrom:From:http:/www.hsl.unc.edu/Services/Tutorials/ebm/Question.htmhttp:/www.hsl.unc.edu/Services/Tutorials/ebm/Question.htm 循证医学队列研究第5页OR（odds ratio）RR(relative risk)RD(risk difference)名称名称优势比优势比相对危险度相对危险度风险差异风险差异定义定义病例组与对照组暴露率病例组与对照组暴露率之比之比干预组与对照组干预组与对照组结局发生率之比结局发生率之比干预组与对照组结局发生率之差公式公式(A/B)/(C/D)A/(A+B)/C/(C+D)A/(A+B)C/(C+D)指标类型指标类型相对（比值）相对（比值）相对（比值）相对（比值）绝对（差值）绝对（差值）Meta-分析图垂线110适用范围适用范围病例对照研究（回顾性病因学分析）队列研究，随机队列研究，随机对照试验（前瞻对照试验（前瞻性）性）随机对照试验随机对照试验（前瞻性）（前瞻性）合并统计量效应指标 循证医学队列研究第6页一一 基本概念基本概念二二 基本原理基本原理三三 特特 点点四四 类类 型型五五 应用范围应用范围循证医学队列研究第7页一一 基本概念基本概念 队列队列(cohort)有共同经历或有共同暴露特征一群人，分为固定队列和动态队有共同经历或有共同暴露特征一群人，分为固定队列和动态队列。列。暴露暴露(exposure)指接触过某种欲研究原因（如重金属）或含有某种特征（如年指接触过某种欲研究原因（如重金属）或含有某种特征（如年纪、性别及遗传等）和行为（如吸烟）。纪、性别及遗传等）和行为（如吸烟）。能够是一个健康或疾病状态，也能够是一个生物学特征，如能够是一个健康或疾病状态，也能够是一个生物学特征，如某种基因分型、代谢状态等。某种基因分型、代谢状态等。循证医学队列研究第8页固定队列固定队列 Fixed Cohort出现结局出现结局未出现结局未出现结局研究开始研究开始 研究结束研究结束 循证医学队列研究第9页动态队列动态队列 Dynamic Cohort出现结局出现结局失访失访研究开始研究开始 研究结束研究结束 循证医学队列研究第10页二二 基本原理基本原理u 依据研究对象是否暴露于某研究原因或其依据研究对象是否暴露于某研究原因或其 不一样水平将研究对象分成暴露组与非暴露组；不一样水平将研究对象分成暴露组与非暴露组；u 随访一定时间，比较两组之间所研究结局随访一定时间，比较两组之间所研究结局 (outcome)(outcome)发生率差异，研究暴露原因与发生率差异，研究暴露原因与 结局之间关系。结局之间关系。循证医学队列研究第11页 目标人群目标人群 未患某研究未患某研究 疾病疾病代表代表性样性样本本Yes NoYes No 暴露组暴露组 非暴露组非暴露组 时间次序时间次序 是否暴露某个危险因子是否暴露某个危险因子 结局（疾病）结局（疾病）队列研究原理结构模式图队列研究原理结构模式图循证医学队列研究第12页三三 特特 点点 时序由现在或过去到未来时序由现在或过去到未来 按暴露是否进行分组按暴露是否进行分组 观察性对比研究观察性对比研究 从从“因因”到到“果果”研究研究循证医学队列研究第13页四四 类类 型型v 前瞻性队列研究前瞻性队列研究v 历史性队列研究历史性队列研究v 双向性队列研究双向性队列研究循证医学队列研究第14页时间次序时间次序 过去过去 现在现在 未来未来 历史性队列历史性队列双向性队列双向性队列前瞻性队列前瞻性队列回顾性搜集已经有历史资料回顾性搜集已经有历史资料回顾性搜集已经有历史资料回顾性搜集已经有历史资料回顾性搜集已经有历史资料回顾性搜集已经有历史资料回顾性搜集已经有历史资料回顾性搜集已经有历史资料继续前瞻性搜集资料继续前瞻性搜集资料继续前瞻性搜集资料继续前瞻性搜集资料前瞻性搜集资料前瞻性搜集资料前瞻性搜集资料前瞻性搜集资料队列研究类型示意图队列研究类型示意图循证医学队列研究第15页五五 应用范围应用范围 检验病因假设检验病因假设 评价疾病预防效果评价疾病预防效果 观察暴露原因与各种疾病结局关系观察暴露原因与各种疾病结局关系 研究疾病自然史研究疾病自然史循证医学队列研究第16页判断是否为队列研究判断是否为队列研究 u 高盐饮食人群与发生高血压关系研究；高盐饮食人群与发生高血压关系研究；u 评价食盐加碘预防地方性甲状腺肿效果研究；评价食盐加碘预防地方性甲状腺肿效果研究；u 在高盐饮食人群中调查高血压患病情况；在高盐饮食人群中调查高血压患病情况；u 在肝癌患者中探讨感染乙型肝炎病毒是否为危险原因；在肝癌患者中探讨感染乙型肝炎病毒是否为危险原因；循证医学队列研究第17页一一 确定研究原因确定研究原因二二 确定研究结局确定研究结局三三 选择研究对象选择研究对象四四 确定队列大小确定队列大小五五 资料搜集与随访资料搜集与随访六六 质量控制质量控制第二节 设计与实施 循证医学队列研究第18页一一 确定研究原因确定研究原因p 确定搜集其它可能影响结局暴露原因确定搜集其它可能影响结局暴露原因 混杂原因混杂原因 人口学特征等人口学特征等 p 暴露原因测量暴露原因测量 性质性质 定性定性(quality)定量定量(quantity)方法方法 访谈访谈 试验室检验试验室检验 查阅统计查阅统计p 暴露原因暴露原因疾病事件疾病事件 （危险原因或致病原因）（危险原因或致病原因）疾病事件疾病事件 （保护原因）（保护原因）循证医学队列研究第19页v 结局是研究队列中预期结果事件结局是研究队列中预期结果事件 v 结局测量采取国际或国内通用标准结局测量采取国际或国内通用标准v 结局不但限于发病、死亡结局不但限于发病、死亡 发病或死亡发病或死亡 一些血清指标一些血清指标 分子标志改变分子标志改变 定性或定量定性或定量二二 确定研究结局确定研究结局循证医学队列研究第20页吸烟吸烟一次研究可有多个结局一次研究可有多个结局 循证医学队列研究第21页 从目标人群中抽出含有代表性人群从目标人群中抽出含有代表性人群v 未患所研究疾病未患所研究疾病 v 分为分为暴露人群暴露人群和和非暴露人群非暴露人群三 选择研究对象循证医学队列研究第22页暴露人群选择暴露人群选择 职业人群职业人群 特殊暴露人群特殊暴露人群 普通人群普通人群：代表性最好代表性最好,结果外推性好；结果外推性好；有组织人群有组织人群：便于有效搜集随访资料，便于有效搜集随访资料，易控制混杂原因。易控制混杂原因。暴露史明确，发病率高，暴露史明确，发病率高，易得出结果；易得出结果；循证医学队列研究第23页非暴露（对照）人群选择非暴露（对照）人群选择 内对照内对照 一群研究对象内部一群研究对象内部 如如Doll&Hill 吸烟与肺癌关系研究，选英国医生协会登记注吸烟与肺癌关系研究，选英国医生协会登记注册执业医师作为对照。册执业医师作为对照。外对照外对照 一群研究对象外部一群研究对象外部 如在染料厂研究联苯胺致膀胱癌作用，选择其它工厂工人作为如在染料厂研究联苯胺致膀胱癌作用，选择其它工厂工人作为对照。对照。普通人群对照普通人群对照 普通人群现成发病率或死亡率资料普通人群现成发病率或死亡率资料循证医学队列研究第24页四四 确定队列大小确定队列大小 v 非暴露人群或全人群中所研究疾病发病率非暴露人群或全人群中所研究疾病发病率P P0 0 v 暴露人群预计发病率暴露人群预计发病率P P1 1v 第一类错误概率第一类错误概率，通常取，通常取0.050.05或或0.010.01v 把握度把握度(power)1-1-，通常取通常取0.10.1循证医学队列研究第25页v公式法公式法样本大小计算样本大小计算条件条件 暴露组和对照组样本含量相等暴露组和对照组样本含量相等：两个发病率平均值两个发病率平均值两个发病率平均值两个发病率平均值P P1 1：暴露组预期发病率暴露组预期发病率暴露组预期发病率暴露组预期发病率P P0 0：对照组预期发病率对照组预期发病率对照组预期发病率对照组预期发病率循证医学队列研究第26页五五 资料搜集与随访资料搜集与随访 u 基线资料搜集基线资料搜集u 确定随访期确定随访期u 随访目标和方法随访目标和方法u 观察终点与终止时间观察终点与终止时间循证医学队列研究第27页 确定研究对象是否仍处于观察之中；确定研究对象是否仍处于观察之中；确定研究人群中结局事件；确定研究人群中结局事件；深入搜集相关暴露和混杂原因资料。深入搜集相关暴露和混杂原因资料。利用纪录或档案；利用纪录或档案；进行特殊安排随访；进行特殊安排随访；有时需对环境做调查与检测，以确证一项暴露。有时需对环境做调查与检测，以确证一项暴露。循证医学队列研究第28页（end-point）研究对象出现了预期结果研究对象出现了预期结果 整个研究工作截止时间整个研究工作截止时间 观察终点观察终点 观察终止时间观察终止时间 循证医学队列研究第29页v 调查员选择调查员选择vv 调查员培训调查员培训vv 制订调查员手册制订调查员手册vv 监监 督督六六 质量控制质量控制 循证医学队列研究第30页一一 基本整理表基本整理表二二 人时计算人时计算三三 率计算率计算四四 效应预计效应预计循证医学队列研究第31页一一 基本整理表基本整理表病例病例非病例非病例累计暴露组暴露组aba+b非暴露组非暴露组cdc+d累计a+cb+da+b+c+du暴露组发病率暴露组发病率=a/(a+b)u对照组发病率对照组发病率=c/(c+d)u假如二者差异显著，而且无显著偏倚，则暴露原因假如二者差异显著，而且无显著偏倚，则暴露原因与疾病之间有可能存在因果关系与疾病之间有可能存在因果关系循证医学队列研究第32页二二人时计算（人年）人时计算（人年）v 准确法准确法准确法准确法 最准确，但有时可能也是繁琐最准确，但有时可能也是繁琐vv 近似法近似法近似法近似法 最简单，但误差也大vv 寿命表法寿命表法寿命表法寿命表法 比较专业，同时兼顾有上述两种特点 动态队列动态队列 循证医学队列研究第33页三三 率计算率计算 v 累积发病率累积发病率 v 发病密度发病密度v 标化死亡比标化死亡比v 标化百分比死亡标化百分比死亡比比循证医学队列研究第34页改变范围改变范围 01适用条件适用条件 样本大，人口稳定，整齐资料样本大，人口稳定，整齐资料 u 累积发病率累积发病率(cumulative incidence)循证医学队列研究第35页u 发病密度发病密度(incidence density)改变范围改变范围 0 适用条件适用条件 观察时间长，人口不稳定，存观察时间长，人口不稳定，存 在失访，资料不很整齐在失访，资料不很整齐l 人时人时 是观察人数乘以随访单位时间积（人年）是观察人数乘以随访单位时间积（人年）循证医学队列研究第36页u 标化死亡比标化死亡比 (standardized mortality ratio,SMR)(standardized mortality ratio,SMR)改变范围改变范围 0 适用条件适用条件 样本量小，结局事件发生率比较低，样本量小，结局事件发生率比较低，不论观察时间长或短，都不宜直接计不论观察时间长或短，都不宜直接计 算率时算率时 循证医学队列研究第37页u 标化百分比死亡比标化百分比死亡比标化百分比死亡比标化百分比死亡比（standardized proportional mortality ratio,SPMRstandardized proportional mortality ratio,SPMR）改变范围改变范围 0 适用条件适用条件 不能得到历年人口资料，仅有不能得到历年人口资料，仅有 死亡人数、原因、日期和年纪死亡人数、原因、日期和年纪循证医学队列研究第38页四四 效应预计效应预计v 相对危险度相对危险度v 归因危险度归因危险度v 归因危险度百分比归因危险度百分比v 人群归因危险度人群归因危险度v 人群归因危险度百分比人群归因危险度百分比v 剂量反应关系剂量反应关系循证医学队列研究第39页u 相对危险度相对危险度 RR RR（relative risk）意义：意义：暴露组发病或死亡危险是非暴露组多少倍暴露组发病或死亡危险是非暴露组多少倍 RR值越大，暴露效应越大，暴露与结局关联值越大，暴露效应越大，暴露与结局关联 强度越大强度越大 I Ie e：暴露组发病率：暴露组发病率 I Io o：非暴露组发病率：非暴露组发病率 循证医学队列研究第40页RR与关联强度与关联强度RR关关联联强强度度0.91.01.01.1 无无0.70.81.21.4弱弱0.40.61.52.9中中0.10.33.09.9强强0.110很很强强循证医学队列研究第41页u 归因危险度归因危险度 AR AR (Attributable risk)意义：意义：暴露可使人群比非暴露时增加超额发病数量暴露可使人群比非暴露时增加超额发病数量 AR值越大，暴露原因消除后所降低疾病数量越大值越大，暴露原因消除后所降低疾病数量越大 或循证医学队列研究第42页 意义：意义：RR 吸烟对肺癌病因学意义较大吸烟对肺癌病因学意义较大 AR 戒烟对心血管疾病预防作用较大，戒烟对心血管疾病预防作用较大，即公共卫生意义较大即公共卫生意义较大 RR与与AR区分区分疾病疾病吸烟者吸烟者非吸烟者非吸烟者RRAR肺癌肺癌50.124.6910.745.43心血管疾病心血管疾病296.75170.321.7126.43（1/10万人年）万人年）循证医学队列研究第43页u 归因危险度百分比归因危险度百分比 AR%意义：意义：暴露人群中发病或死亡归因于暴露暴露人群中发病或死亡归因于暴露 部分占全部发病或死亡百分比。部分占全部发病或死亡百分比。或或（病因分值（病因分值 EF）循证医学队列研究第44页u 人群归因危险度人群归因危险度(population attributable risk,PAR)意义意义 全人群中因为暴露原因而造成疾病发生全人群中因为暴露原因而造成疾病发生 率增加大小率增加大小 PAR值越大，暴露原因消除后所降低值越大，暴露原因消除后所降低 疾病数量越大疾病数量越大 PAR=ItI0 I It t：总人群发病率：总人群发病率 I Io o：非暴露组发病率：非暴露组发病率 循证医学队列研究第45页u 人群归因危险度百分比人群归因危险度百分比 PAR%意义意义 PAR占总人群全部发病（或死亡）百分比占总人群全部发病（或死亡）百分比 或或 P Pe e：总人群暴露百分比：总人群暴露百分比（人群病因分值）（人群病因分值）循证医学队列研究第46页RR AR AR%PAR PAR%说明暴露原因对暴露人群生物说明暴露原因对暴露人群生物学效应，即暴露致病作用有多学效应，即暴露致病作用有多大；大；说明暴露对一个全人群危害程度，说明暴露对一个全人群危害程度，以及消除这个原因后可能使发病以及消除这个原因后可能使发病率或死亡率降低程度。率或死亡率降低程度。循证医学队列研究第47页分析方法分析方法 列出不一样暴露珠平下发病率列出不一样暴露珠平下发病率 以最低暴露珠平组为对照，计算各暴露珠平以最低暴露珠平组为对照，计算各暴露珠平 RR和和RD（AR）必要时，应对率改变作率趋势性检验必要时，应对率改变作率趋势性检验u 剂量反应关系剂量反应关系循证医学队列研究第48页 表表4-10 4059岁岁男子按初始血清胆固醇分男子按初始血清胆固醇分组组冠心病冠心病6年年发发生情况生情况结果结果 伴随血清胆固醇水平升高，其患冠心病伴随血清胆固醇水平升高，其患冠心病RR增大，增大，说明存在说明存在剂量效应关系。剂量效应关系。循证医学队列研究第49页u 选择偏倚选择偏倚u 失访偏倚失访偏倚u 信息偏倚信息偏倚u 混杂偏倚混杂偏倚循证医学队列研究第50页selection bias 研究人群在一些主要原因方面研究人群在一些主要原因方面与普通人群或待研究总体人群存在与普通人群或待研究总体人群存在差异。差异。循证医学队列研究第51页 产生原因产生原因 选择对象方法不妥选择对象方法不妥 最初选定参加研究对象中有些人拒绝参加最初选定参加研究对象中有些人拒绝参加 历史性队列研究中部分档案丢失或统计不全历史性队列研究中部分档案丢失或统计不全 志愿者队列志愿者队列 研究开始时未能发觉早期病人等研究开始时未能发觉早期病人等 预防为主，抽样方法正确，严格按要预防为主，抽样方法正确，严格按要求标准选择对象。求标准选择对象。控控 制制循证医学队列研究第52页lost to follow-up 研究对象因迁移、外出、死于非研究对象因迁移、外出、死于非终点疾病或拒绝继续参加观察而退终点疾病或拒绝继续参加观察而退出队列所引发偏倚。出队列所引发偏倚。循证医学队列研究第53页控控 制制 设计时设计时 选择便于随访人群选择便于随访人群 在计算研究样本基础上扩大在计算研究样本基础上扩大10%实施时实施时 加强对随访员管理加强对随访员管理 制订随访计划和监测办法制订随访计划和监测办法 期中分析期中分析 整理资料时整理资料时 对于有缺项或漏项对象进行补查对于有缺项或漏项对象进行补查 循证医学队列研究第54页information bias 在获取暴露、结局或其它信息时在获取暴露、结局或其它信息时所出现系统误差或偏差。所出现系统误差或偏差。循证医学队列研究第55页疾病、暴露标准不明确疾病、暴露标准不明确检验仪器不准确、检验技术不熟检验仪器不准确、检验技术不熟问询技巧不佳统计错误，造假等问询技巧不佳统计错误，造假等 产生原因产生原因 控控 制制提升临床诊疗技术、明确各项标准提升临床诊疗技术、明确各项标准选择准确稳定测量方法选择准确稳定测量方法事前调准仪器事前调准仪器严格试验操作规程严格试验操作规程同等对待每个研究对象同等对待每个研究对象培训调查员，提升技巧，统一标准培训调查员，提升技巧，统一标准 循证医学队列研究第56页confounding bias 与所研究原因和结局都有联络第三原因在暴露与所研究原因和结局都有联络第三原因在暴露组与对照组分布不均衡，混同了研究原因和结果间组与对照组分布不均衡，混同了研究原因和结果间真实联络。真实联络。循证医学队列研究第57页 研究设计阶段研究设计阶段 限制研究对象，匹配限制研究对象，匹配 分析阶段分析阶段 分层分析、标准化或多原因分析分层分析、标准化或多原因分析控控 制制循证医学队列研究第58页优优 点点v直接取得暴露组和非暴露组发病率或死亡率直接取得暴露组和非暴露组发病率或死亡率v直接预计危险度直接预计危险度v符合时间次序，验证病因能力较强符合时间次序，验证病因能力较强v取得一个暴露与各种结局关系取得一个暴露与各种结局关系v搜集资料完整可靠，不存在回想偏倚搜集资料完整可靠，不存在回想偏倚v可研究疾病自然史可研究疾病自然史 循证医学队列研究第59页缺缺 点点v不适于发病率很低疾病病因研究不适于发病率很低疾病病因研究 v易发生失访偏倚易发生失访偏倚 v耗时，耗人力、物力、财力耗时，耗人力、物力、财力 v设计要求严密，资料搜集和分析难度较大设计要求严密，资料搜集和分析难度较大 v随访过程中，已知变量改变或未知变量引入增加分随访过程中，已知变量改变或未知变量引入增加分析难度析难度循证医学队列研究第60页循证医学队列研究第61页