UGT1A1基因多态性与小细胞肺癌患者使用伊立替康所致毒性和生存期之间的相关性分析.pdf

论 著 基因多态性与小细胞肺癌患者使用伊立替康所致毒性和生存期之间的相关性分析侯文洁 周秋云 张宇 王洁 丁红梓 张亮 【摘要】目的 评估使用伊立替康()的小细胞肺癌()患者中尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶 ()的多态性与临床结局的关联性 方法观察 例初治 患者接受 铂双药治疗评估指标的血液毒性、胃肠道毒性、缓解率和总生存期 使用非扩增荧光原位杂交法检测 和 的基因型分类为纯合野生型、杂合突变体 或纯合突变体 结果在 名患者中位点多态性的频率为 名()纯合野生型 名()杂合突变型 名()纯合突变体对于 例()纯合野生型 例()杂合突变型 例()纯合突变体 存在突变会使严重(级)腹泻和粘膜炎出现的更频繁 在多变量逻辑回归分析中 的突变状态是与粘膜炎和严重腹泻相关的唯一变量 发生突变的患者 更好在多变量 比例风险分析中 的发生突变与更好的 独立相关而无影像学改善、中度/重度吸烟和年龄增加与较差的 相关 结论 在使用 治疗的 患者中 和 的基因多态性分别与胃肠道毒性增加和 改善相关【关键词】小细胞肺癌尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶 伊立替康毒性生存期 ./【】()().(/)(/)(/).()()()()()().()./.【】:./.基金项目:江苏省研究型医院学会精益化用药 石药专项科研基金(.)南京市医学科技发展项目(.)南京市医学科技发展项目(.)作者单位:江苏 南京南京市胸科医院/南京医科大学附属脑科医院.药学部.呼吸内科通信作者:张亮 :.临床肺科杂志 年 月 第 卷第 期 肺癌是当前死亡率最高的癌种其中小细胞肺癌()约占 铂类联合伊立替康()是 化疗的方案之一 是喜树碱类似物体内须转化为 起效而 也是引起化疗毒性的物质 它可被尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶 ()代谢为 排出体外 因此 代谢能力差异与不良反应之间可能存在相关性 是最常见的突变位点突变后对 的代谢能力下降除 以外 在亚裔人群中也是关键位点 依据患者基因型拟定给药剂量理论上可以避免或减轻不良反应 当前同类研究几乎都是在肠癌中开展的而肠癌和肺癌的治疗方案与剂量不同所以研究结论不一定适用于肺癌 本文采用前瞻性研究方法探讨 中 和 多态性与 治疗的临床事件相关性为该领域的临床实践提供参考资料与方法 一、样本收集和研究设计 收集 年 月至 年 月于我院使用伊立替康化疗方案的不同分期的 患者 例患者均经病理和(或)细胞学证实为 预计生存期 个月无严重心、肝、肾及血液系统疾病无黄疸及消化道梗阻未伴发急性感染所有患者均为广泛期且经历过一线化疗后发生进展 排除标准:()合并其他原发性肿瘤者()伴有严重感染者在基线时评估患者的全血细胞计数、肾功能检查、肝功能检查、胸片和胸部增强计算机断层扫描()研究记录所有患者的人口统计学特征(包括年龄、性别和体能状态)、组织学类型、疾病阶段和吸烟状况的详细信息 累积吸烟暴露量是通过吸烟指数计算的该指数定义为一天内吸烟的数量乘以吸烟年数 还对吸烟者的戒烟状态进行了评估 在第一个化疗周期的第 天进行全血细胞计数检查此外在每个化疗周期之前和最后一个化疗周期后 周还进行了肾功能和肝功能复查 化疗后的不良反应分为 级其中 级以上属于严重不良反应 所有 级的不良反应用“不分级”表示只纳入 级以上的不良反应用“严重”表示 本研究经所在医院伦理委员会审查批准()二、化疗方案 研究中的治疗方案是伊立替康 加顺铂 分别在每 周的第 天和第 天 按照研究所遵循的步骤化疗期间每 周进行一次评估 依据实体肿瘤临床疗效评价标准 版(版)对肿瘤负荷的改变进行评价 根据常见毒性标准 版记录并分类不 良 事 件()然后进行相应的处理 化疗期间是每 周进行一次评估其余每隔 个月进行一次随访 总生存期()从化疗开始日期到死亡日期或最后一次随访日期计算 年 月 日作为 分析的截止日期 三、基因多态性检测 检测方法 非扩增荧光原位杂交 检测仪器 全 自 动 荧 光 检 测 仪(型 号)检测方法 取 全血加入 溶液中静止 后 离心 弃去上清液保留离心管底部沉淀下的白细胞 加入 耀金保试剂后混匀再吸取 加入对应的耀金分试剂中上机检测 四、数据分析 使用 统计软件(版)分析数据 描述性数据以平均数 标准差()表示 使用分类变量的卡方检验(的 比较精确检验)和连续变量的非配对 检验(非正态分布数据的 检验)进行组间比较 对与毒性发生相关的因素进行逻辑回归分析并以 置信区间()计算比值比 是从治疗开始到最后一次随访或死亡日期计算的 绘制生存曲线采用 法计算中位 采用时序检验比较组间差异使用单变量和多变量 比例风险回归分析和计算 的风险比来评估影响 的因素 对于所有分析 被认为有显著性差异结 果 一、基因分型和频率 共 名患者的 多态性分布如下:例()患者为纯合野生型(/)例()患 者 为 杂 合 突 变 型(/)例()患者为纯合突变体(/)基因多态性的分布如下:名()为纯合野生型(/)名()为杂合突变型(/)以及 名()是纯合突变体(/)由于纯合临床肺科杂志 年 月 第 卷第 期突变体型病例较少故将/和/的病例结合起来作为突变组(/)与/组进行比较 名患者同时存在 /和/二、人口特征 在研究期间计划纳入 名患者接受以伊立替康为基础的化疗并提供相应标本进行基因分析其中 名患者最终未接受化疗被排除在研究之外(图)名患者中男 例女 例平均年龄()岁 分级为广泛期居多(期为()例期为()例 名 患 者()是 局 限 性 病 灶 名 患 者()出现胸腔外转移 依据东部肿瘤协作组()的 评分标准 人()分人()分 人()分 吸烟背景调查显示该队列中 ()有吸烟史其中 人()在 被 诊 断 后 仍 在 吸 烟 人()在过去 月内已经戒烟 人()戒烟超过 个月 根据吸烟指数()名()为重度吸烟者(包年)名()为轻度吸烟者(包年)名()为中度吸烟者(包年 包年)(见表)图 研究流程图表 和 多态性的分布及与人口特征变量 /()变量研究人群()野生型()突变型()/值 野生型()突变型()/值年龄(岁).性别.男(.)(.)(.)(.)(.)女(.)(.)(.)(.)(.)吸烟史.无(.)(.)(.)(.)(.)有(.)(.)(.)(.)(.)不吸烟的时间.个月(.)(.)(.)(.)(.)依然在吸(.)(.)(.)(.)(.)吸烟指数(包年).(.)(.)(.)(.)(.)包年)、无影像学改善的 值 为危险因素与较差的 相关 突变状态(/)、女性、中性粒细胞减少(严重)、白细胞减少(严重)的 值 与较好的 相关 本研究引入了两个多变量模型进行分析以提升结果的准确性和可靠性一个模型除了纳入基因型变量外还包括单变量分析中显示的有显著差异的基线人口统计学特征变量(.(.).(.).肿瘤分期 .(.).胸腔外转移 无 有.(.).评分 .(.).白细胞减少 不分级 严重(级).(.).(.).中性粒细胞减少 不分级 严重(级).(.).(.).影像学改善 有()无().(.).(.).存率()独立相关另一方面 突变体(/)状态的存在与严重腹泻和粘膜炎的发生独立相关 所以笔者认为 突变状态可能是 的有效预后标志物而 突变状态是 患者接受伊立替康 铂类化疗后出现严重腹泻和粘膜炎的有效预测标志物 近些年相对于肺癌其他领域 的治疗进展并不多可选择的药物有限(铂类联合依托泊苷或铂类联合伊立替康)依托泊苷方案需要连续 天给药而伊立替康方案仅需要 天给药可以缩短住院周期治疗的便捷性更好因此具备一定优势 需要注意的是本研究中 患者的人口学特征(包括平均年龄、性别和体重指数分布)与近些年报道的一般流行病学特征基本符合 本研究队列中的 患者主要由当前/既往吸烟者和中度/重度吸烟者构成()此外 评分在 分以上的患者在本研究中所占的比例较大接近(这些患者通常会被排除在随机对照试验之外所以本研究可能与真实世界的情况更接近)等韩国学者的研究发现 多态性与严重的中性粒细胞减少症、严重腹泻以及较短的无进展生存期和 相关 肖等中国学者对 名广泛期 患者进行了研究发现严重的中性粒细胞减少症和腹泻与 基因多态性以及严重血小板减少症与 基因多态性有关联 除了 这些基因多态性也在非小细胞肺癌中也进行了评估 等人在一项北美研究中报告了严重中性粒细胞减少症与 基因多态性相关另外有一项日本研究发现在接受依托泊苷 铂类治疗的日本患者中临床肺科杂志 年 月 第 卷第 期 和 纯合多态性状态与严重的中性粒细胞减少症相关 本研究对象是国内人群研究目的是对接受伊立替康联合顺铂化疗的 患者中 基因的多态性状态进行评估有足够的样本量具有一定代表性 在这个 患者群体中突变状态与更好的 有关 单变量分析认为 的突变状态不是严重腹泻发生的危险因素但多变量分析却显示是危险因素其中可能有其他混杂因素干扰需要进一步研究 明确的关联性已经表明基因的状态确实可以发挥预后和预测作用 然而没有发现 基因多态性与血细胞减少症(包括严重的中性粒细胞减少症和白细胞减少症)的发生有任何相关性 对此笔者认为有如下几种可能性:首先之前缺乏来自亚裔人群的关于 基因多态性以及在此背景下种族差异的数据因此人群种族与不同毒性的关联性可能存在着显著差异其次已发表研究中大多数患者使用的伊立替康和顺铂的剂量强度分别为 和低于世界其他地区之前研究中使用的数据 在明确以上结论之后需要探讨在实施伊立替康为基础的化疗之前是否应常规检查 的突变状态以实施个体化给药 回顾性分析了 名接受伊立替康化疗的日本肺癌患者其中一半在治疗开始前接受了 基因多态性检测结果没有发现通过检测并没有降低不良反应的发生率研究者强调早期识别和治疗不良反应可能更为重要 等人的研究也认为即使存在 的基因多态性发生严重不良反应的可能性也与使用的伊立替康剂量有关 等人提出 在具有 基因突变型的患者中如果减少 的剂量可能会使化疗药物产生的不良反应更少但疗效相似且 多态性与严重腹泻的关联仅在结直肠癌患者中明显但在接受伊立替康剂量低于前者的肺癌患者中不明显 需要注意本研究具有的局限性:()样本量相对较少尤其是突变率较低的 突变型仅 例 因受制于低突变率和样本量限制可能不足以发现部分关键因素还有待更多研究来进一步确认()本研究结果不能推广到优先接受基于依托泊苷方案的 患者中 如果目前的研究以随机试验的形式开展(其中对照组接受了依托泊苷 铂类)那么 多态性的预后和预测价值可能会得到更准确的验证 本研究表明 基因多态性(尤其是 和 )可能会影响接受伊立替康化疗的 患者的临床结局(分别增加胃肠道毒性和改善总生存期)基于本研究的结论和其他先前发表的研究结果可能需要进行一项前瞻性随机对照试验在基线状态下检测 基因多态性来评估安全性和疗效 通过随机对照试验也有助于验证 基因多态性对 的预后作用并排除其他基因组的干扰参考文献 .:.():.:.():.().().():.?.():.():.:.():.:.():.():.():.(下转第 页)临床肺科杂志 年 月 第 卷第 期预防为主对症治疗为辅但早期心肌损害的及时治疗也是有必要 心内科医生认为引起 的生物学机制包括氧化应激、损伤、凝血酶激活、内皮细胞功能紊乱等地尔硫卓作为一种钙离子拮抗剂药物其对心脏保护作用已被大量研究证实本研究发现其对于早期心肌损害患者具有一定疗效可缓解或逆转心肌损伤改善患者转归减少不良心血管事件的发生 但此次研究由于是单中心研究且样本量较少结果可能有一定偏差在今后的研究中采用多中心大样本综上所述伽玛刀射线放射治疗中晚期肺癌过程中随着放射剂量的不断增加心肌细胞呈不同程度损害继而出现心电图及心肌酶谱改变 放疗过程中密切监测心电图和各项心肌酶谱有利于及时发现心肌损害并采取相应救治工作防止出现严重的心肌损害提高放疗的安全性参考文献 常春禹.非小细胞肺癌放疗致放射性心脏损伤的研究进展.检验医学与临床 ():.陈情 李越 颜若难.调强放疗对肺癌患者心电图心肌酶谱及 型利钠肽的影响.中国肿瘤临床 ():.梁巧媚 郑报 王娅玲.肺癌患者放疗期间的心理弹性水平及其影响因素的研究.中国当代医药 ():.:.():./.:/./.宋筱海.肺癌调强放疗后动态心电图的变化及其影响因素分析.微创医学 ():.王松 何津祥 李兴川.胸部肿瘤放射性心脏损伤的系统评价和 分析.中国临床研究 ():.国家卫生健康委办公厅.原发性肺癌诊疗指南(年版).协和医学杂志 ():.:():.王婷 寇锋军.肺癌放疗对心电图与心肌酶谱影响的研究.实用癌症杂志 ():.蒋桂芳 魏月 张巍 等.放疗对肺癌患者心电图和心肌酶谱的影响.中国肿瘤临床与康复 ():.收稿日期:(上接第 页).:.():.:.():.():.():.:.():.():.():./.:.().():.收稿日期:临床肺科杂志 年 月 第 卷第 期