Toll样受体介导的中枢神经炎性反应在谵妄中的作用.pdf

:./.综述与讲座 样受体介导的中枢神经炎性反应在谵妄中的作用陈莉 史惠文 袁媛项目来源:甘肃省自然科学基金(编号:)作者单位:兰州市甘肃中医药大学第一临床医学院(陈莉、史惠文)甘肃省人民医院重症医学一科(陈莉、史惠文、袁媛)通讯作者:袁媛:.【摘要】谵妄是一种急性脑功能障碍可导致住院时间及住 时间延长并是导致长期认知障碍的独立危险因素给患者及其家属、医院和公共资源带来巨大负担 近年来对谵妄的研究越来越成为医学研究的热点目前对于谵妄的研究主要集中在谵妄发生的危险因素、药物干预、非药物干预等方面对于其病理生理机制尚未有一个完整理论可以充分解释但是大量的研究表明中枢神经炎性在谵妄的发生发展中至关重要现有一些研究提示 样受体通过介导中枢炎性反应从而影响神经递质传递、神经元凋亡等过程进而导致谵妄的发生 这种基于分子基础的研究可能为探索谵妄的病理生理机制及防治提供新思路【关键词】谵妄 样受体中枢神经炎症反应信号转导途径【中图分类号】【文献标识码】【文章编号】().【】.().【】谵妄是一种急性脑功能衰竭综合征它的特征是急性发作并不断波动的注意力不集中和认知障碍(在短时间内发展并趋于波动)因患者自身和周围环境而异谵妄在老年患者及 患者中患病率极高 谵妄的发生导致死亡风险增加、住院时间延长引起高达 的获得性痴呆严重影响患者的预后并增加家庭及社会负担 目前对于谵妄的药物选择有限所以有必要进一步了解其病理生理学基础 样受体()是一类模式识别受体在中枢神经系统中不同的 主要在小胶质细胞和星形胶质细胞中表达其与相应配体结合可以活化下游多种信号通路除了 外几乎所有的 可以激活核因子()从而诱导各种促炎细胞因子的产生参与中枢神经炎性反应 研究显示 的激活在产生神经炎性免疫反应中起着至关重要的作用 而目前研究认为中枢神经系统炎性反应是谵妄发生的重要机制由此我们推测作为中枢神经炎性反应的重要上游蛋白调控因子可能是预防及治疗谵妄的靶点值得我们进一步研究本文就 的结构与功能以及其在谵妄发生中的作用进行综述 样受体的结构和功能及其信号转导途径 基因最早是在 年被发现是果蝇胚胎的背腹极性表达所需的基因而随后发现的哺乳类中的同源物称为迄今为止已鉴定出 种人和 种鼠类 亚型 是型跨膜识别受体蛋白包含 个结构域:细胞外富含亮氨酸重复()基序、跨膜结构域和细胞内细胞质/白细胞介素 受体()结构域 是具有 个细胞外亮氨河北医药 年 月 第 卷 第 期 酸富集的重复序列用于识别激活下游信号转导通路而 域与各种下游适配器相互作用并启动信号转导 信号转导包括至少 种不同的途径:依赖通路和 非依赖通路其中、和 介导的通路属于 依赖型信号通路而 使用 作为适配器属于 非依赖型信号通路 则同时利用了 依赖性和 非依赖性途径 依赖通路是最主要的 信号通路 在其 端具有 结构域在其 端具有死亡结构域 受到刺激后 通过两分子死亡结构域的相互作用将 受体激酶()招募到 中 家族的两个成员 受体相关激酶()和 被磷酸化激活并与肿瘤坏死因子受体相关因子()结合 与泛素结合酶形成复合物从而通过双重活化途径来传导信号一条途径是 途径另一条为激活 途径这两条途径均调控炎性因子的转录 这种信号通路被称为“依赖通路”对于炎性细胞因子基因(包括、和)和共刺激分子的表达至关重要 非依赖性途径也被称为 依赖的信号通路 使用 作为适配器来激活下游通路通过各种配体的结合以及 的 区与 区衔 接 蛋 白()、和 相关衔接蛋白()的相互作用从而激活 而在 信号转导中 则是通过 依赖性和 非依赖性途径激活 而 的激活则诱导各种促炎细胞因子的产生最终发生炎性反应 在所有先天免疫细胞上表达包括巨噬细胞、细胞、和循环白细胞如单核细胞和中性粒细胞以及适应性免疫细胞如 和 淋巴细胞以及非免疫细胞(如内皮细胞、上皮细胞和成纤维细胞)人们发现 也存在于中枢和外周神经系统在脑内小胶质细胞、星形胶质细胞、神经元和神经前体细胞等都有研究报道存在 的表达 作为模式识别受体位于小胶质细胞表面的 可以识别大量的保守结构序列进一步招募、等适配器蛋白启动下游信号通路最终导致 活化以及大量的促炎性细胞因子表达从而参与中枢神经炎性反应 谵妄的神经炎症机制 谵妄是一种神经行为综合征近年来人们提出了许多理论试图解释导致谵妄发展的过程然而迄今为止对谵妄的病理生理机制的理解仍然有限 文献中报道了多种病理生理机制与谵妄有关如:神经炎症机制、氧化应激、神经递质失衡、神经内分泌紊乱、神经老化、生物节律失调、神经网络连接障碍、色氨酸通路紊乱和肠道菌群失衡等 这些理论中的大多数是互补的部分机制互相重叠最终导致出现谵妄症状 而神经炎性机制在这些机制中占有重要位置神经炎性假说提出急性外周炎症刺激如感染、手术、创伤等诱导促炎细胞因子水平升高如、反应蛋白炎性因子的释放使机体产生炎性级联反应该级联反应伴随血脑屏障的损坏导致脑实质细胞的激活包括小胶质细胞和星形胶质细胞从而在中枢神经系统中释放大量炎性介质而中枢神经炎症级联反应会导致神经元和突触功能障碍最终损害认知功能导致谵妄的发生 在针对谵妄的临床研究中有报道称许多炎性细胞因子和不同的趋化因子在谵妄患者的血清、血浆和脑脊液中大幅增加 一项对谵妄患者脑脊液检测的研究发现脑脊液中的炎性细胞产物新蝶呤是增高的并与谵妄相关另外有报道提示接受抗炎药物治疗的患者术后谵妄风险显著降低 这些研究进一步佐证了谵妄的神经炎症这一重要机制 介导的中枢神经炎性反应在谵妄中的作用 中枢神经炎症是中枢神经系统()的复杂免疫反应在中枢神经系统的无菌性和传染性炎症性疾病下都可以看到神经炎症的过程 一方面中枢神经炎症导致多种神经系统疾病的进展另一方面全身炎症也会诱发中枢神经炎症从而改变神经传递以及认知和运动功能 大脑中的炎症信号涉及神经、体液和免疫三条途径 在神经途径中外周产生病原体相关的分子模式和细胞因子通过迷走神经末梢上表达的细胞因子受体激活激活后迷走传入神经将刺激传递到大脑进而激活初级和次级大脑投射区域导致大脑功能和行为的变化在免疫途径中外周炎性通常与黏附在激活的脑内皮细胞上的免疫细胞有关它可以刺激脑实质内释放并激活大脑中的常驻免疫细胞(例如星形胶质细胞、小胶质细胞)从而释放改变神经传递和行为的炎性介质(例如细胞因子)而体液途径涉及循环的病原体相关分子模式在脉络膜丛和室周器官的水平病原体相关分子模式诱导表达 的巨噬细胞样细胞产生和释放促炎细胞因子细胞因子对脑内皮细胞的激活是脑信号转导和疾病行为发展的重要步骤 在体液途径中具有多个配体的 河北医药 年 月 第 卷 第 期 可被病原体相关分子模式(如脂多糖)和损伤相关分子模式(如)激活以引发炎症炎性介质广泛分布于人体组织和细胞是中枢神经炎症发生的重要途径 等的一项研究中让大鼠接受盲肠结扎和穿刺()手术以模拟体内脓毒性脑损伤目的是评估 抑制对细胞死亡途径和神经炎症的影响结果表明抑制 会调节脓毒性脑损伤中的神经元细胞死亡途径和神经炎症 等的研究结果表明行脾切除后的老年大鼠其 被激活从而触发、等炎性介质释放引起中枢神经炎性反应因此我们认为 的激活在产生神经炎性反应中起着至关重要的作用且有学者表示 依赖性和 非 依 赖 性 信 号 通 路 都 会 产 生 神 经炎症 随着 体介导的中枢神经炎性反应研究的逐步深入其在谵妄发生发展中的作用也逐渐被认识有学者通过蛋白质组学测定和蛋白质印迹验证行单侧髋关节置换术的老年患者谵妄和非谵妄组潜在的差异表达蛋白并建立老年小鼠术后谵妄模型测定/信号通路结果表明谵妄患者术后外周血 和/信号通路高于非谵妄患者说明/信号通路介导术后谵妄的发生 也有的研究表明 和谵妄中的认知障碍有关联 等通过对敲除或不敲除 的小鼠进行手术和麻醉并测试他们的学习和记忆能力得出 有助于手术引起的神经炎症和认知障碍 等的研究证明 在手术后的神经炎症和认知功能障碍中有很大作用 等的研究表明细胞外 在小鼠肾切除术后的学习和记忆功能障碍中发挥了作用 等的研究表明/信号通路抑制剂可以改善体外循环大鼠术后认知功能障碍 还有研究发现牙龈卟啉单胞菌脂多糖诱导认知功能障碍由神经元炎症通过激活小鼠的 信号通路介导 等的研究 基因敲除小鼠在 个月大时会出现认知能力下降并在 个月时表现出局部脑血流量减少、长期增强抑制和血脑屏障通透性增加 尽管 在脑内的表达与认知功能障碍有关已被普遍认可但是其机制未能明确阐明 在 等的一篇综述性文章中提出慢性小胶质细胞 激活对神经元有不利影响/激活的小胶质细胞通过激活/炎性体和/通路的哺乳动物靶标触发神经元损伤由此导致的氮氧化应激增加和炎性介质会产生持续的神经炎症状态类似于正常衰老期间在大脑中观察到的状态大脑衰老的特征是慢性和进行性免疫激活和炎症主要是 介导的其特点是神经元完整性和功能的进行性丧失临床表现为情绪改变、自主和非自主运动功能的轻度至重度损害当然还有认知能力受损 等的研究表明 和 存在于成人神经干细胞()上并且在体外和体内的 增殖和分化中具有相反的功能通过调节 的自我更新从而影响认知 被发现作为神经轴突生长抑制剂和神经元凋亡诱导剂的新作用 以上均提示 介导中枢神经反应在以注意力不集中和认知障碍为表现的谵妄的发生中占有重要作用 展望 谵妄是导致长期认知障碍及增加病死率的独立危险因素已成为日益受关注的公共卫生问题其最主要的挑战在于谵妄症状的波动性和研究人群的异质性因此进一步从分子水平去研究其机制具有极其重要的理论意义和临床价值 介导的中枢炎性反应在谵妄发生过程中具有重要作用 等天然免疫受体及其配体可能是潜在的临床防治谵妄及其他认知障碍性疾病的重要靶点给我们临床防治谵妄发生带来新的思路但在目前研究中大多为动物研究有关人的信号通路的临床研究较少有待于我们进一步的研究与发现且 的体内激活和调控机制非常复杂即使选择性 激动剂和拮抗剂已经开发出来并且正在针 对 癌 症、炎 症 和 自 身 免 疫 疾 病 进 行 临 床 试验但其在预防谵妄发生及改善认知功能方面的临床应用中的研究仍需进一步深入参考文献汤铂 王小亭 陈文劲等.重症患者谵妄管理专家共识.中华内科杂志():.:.():.李艳艳原大江 李小雅等.患者谵妄及谵妄持续时间的危险因素分析.中华危重病急救医学():.:.():.:.:.:.():.():.河北医药 年 月 第 卷 第 期 .:.():.:.():.:.():.():.?.():.:.():.:.:.():.:.():.:.:.():.:.:.:.():.林飞./信号通路在术后认知功能障碍和缺血再灌注肺损伤中的作用及其调控机制.广西医科大学.():.:.()():.胡玉懿 陈朴.髓样分化因子 多态性的研究进展.检验医学():.:.()():.():.():.():.():.():.():./.:.中华医学会神经病学分会神经心理与行为神经病学学组.综合医院谵妄诊治中国专家共识().中华老年医学杂志():.:.():.:.():.():.()():.:.():.?.():.():.:.():.():.:.():.河北医药 年 月 第 卷 第 期 .():.:.():.()():.():.():.():.():.:.()():.:.():.:.():.():.:.:.():./.()():.():.:.:./.:./.():.:.:.():.():.:.():.:.():.(收稿日期:)(上接 页)./.():./.()():./.():.():.():.():.:.():.():.():.():.():.(收稿日期:)河北医药 年 月 第 卷 第 期