EGFR m%5E%286%29A修饰参与肺动脉高压发病机制的研究进展.pdf

收稿日期:基金项目:国家自然科学基金(;)作者简介:赵帅帅(),男,硕士研究生,主要从事心胸外科的研究.通信作者:吴起才,教授,主任医师,E m a i l:w q c c o m;周学亮,副主任医师,E m a i l:D r_z h o u x l i a n g c o m.E G F RmA修饰参与肺动脉高压发病机制的研究进展赵帅帅,颜诺,李晓贵,吴起才,周学亮(南昌大学第一附属医院心脏大血管外科,南昌 )摘要:肺动脉高压(p u l m o n a r yh y p e r t e n s i o n,P H)是一种严重的心血管疾病,其发病机制尚不十分明确.N 甲基腺苷(N m e t h y l a d e n o s i n e,mA)修饰是真核生物mR NA最普遍的内部修饰,mA通过调节mR NA的转录、翻译和降解,调控多种生物过程.最近的研究表明,mR NA mA修饰与P H的形成有关,同时,mA结合蛋白Y TH D F 在该过程中发挥重要作用.Y THD F 通过调控表皮生长因子受体(e p i d e r m a lg r o w t hf a c t o rr e c e p t o r,E G F R)mR NA的稳定性和转录水平,影响P H的发病过程.文章以mA修饰、Y THD F 和E G F R的关系为切入点,对近期P H领域相关研究成果进行综述.关键词:肺动脉高压;甲基化修饰;m A;Y THD F;E G F RmR NA中图分类号:R 文献标志码:A文章编号:()D O I:/j c n k i l c s y P r o g r e s s i nE G F RmA M o d i f i c a t i o n i nP a t h o g e n e s i so fP u l m o n a r yH y p e r t e n s i o nZ H A OS h u a i s h u a i,Y A NN u o,L IX i a o g u i,WUQ i c a i,Z H O UX u e l i a n g(D e p a r t m e n t o fC a r d i a ca n dM a c r o v a s c u l a rS u r g e r y,t h eF i r s tA f f i l i a t e dH o s p i t a lo fN a n c h a n gU n i v e r s i t y,N a n c h a n g ,C h i n a)A B S T R A C T:P u l m o n a r yh y p e r t e n s i o n(P H)i sas e v e r ec a r d i o v a s c u l a rd i s e a s e,a n d i t sp a t h o g e n e s i s r e m a i n se l u s i v e A s t h em o s tp r e v a l e n t i n t e r n a lm o d i f i c a t i o ni ne u k a r y o t i cmR NA,N m e t h y l a d e n o s i n e(mA)m o d i f i c a t i o np l a y s ac r u c i a l r o l e i nv a r i o u sb i o l o g i c a l p r o c e s s e s t h r o u g hr e g u l a t i n gmR NAt r a n s c r i p t i o n,t r a n s l a t i o na n dd e g r a d a t i o n R e c e n ts t u d i e sh a v ed e m o n s t r a t e dt h ei n v o l v e m e n t o fmR NAmAm o d i f i c a t i o n i nP Hp a t h o g e n e s i s,w i t hap i v o t a l r o l ep l a y e db y t h emAb i n d i n gp r o t e i nY THD F Y THD F m o d u l a t e s t h ep a t h o g e n e s i so fP Hb yr e g u l a t i n g t h e s t a b i l i t ya n dt r a n s c r i p t i o n a l a c t i v i t yo fe p i d e r m a lg r o w t hf a c t o rr e c e p t o r(E G F R)mR NA T h i sp a p e rr e v i e w s t h er e c e n t r e s e a r c ho nP Hb a s e do nt h ec o r r e l a t i o n sb e t w e e nmA m o d i f i c a t i o n,Y THD F a n dE G F RK E Y WO R D S:p u l m o n a r yh y p e r t e n s i o n;m e t h y l a t i o nm o d i f i c a t i o n;mA;Y THD F;E G F RmR NA肺动脉高压(p u l m o n a r yh y p e r t e n s i o n,P H)是由肺动脉压力进行性升高所引起的一系列严重的心血管疾病,其发病率在全球范围内逐年上升 .P H的发病机制与遗传、环境和生物学等多个因素有关,然而,P H的病因尚未被完全阐明.因此,探索P H发病的细胞基础和分子机制,探索新的治疗靶点对其临床治疗具有重大的意义.随着R NA修饰领域的研究不断取得进展,代谢和表观遗传学之实用临床医学 年第 卷第期P r a c t i c a lC l i n i c a lM e d i c i n e,V o l ,N o间的串扰在基因表达、细胞增殖和分化中起的关键作用逐渐清晰.特别是N 甲基腺苷(mA)修饰因其在调控基因表达和细胞命运决定过程中发挥的重要作用受到了人们的广泛关注.R NA mA修饰可能与P H的形成有关,并且mA结合蛋白Y TH D F 在该过程中发挥了重要的调控作用.为了更好地 认 识 这 些 新 发 现,本 综 述 将 对mA修 饰、Y THD F 和E G F R在P H发病机制中的作用进行系统性的介绍和探讨.P H的研究现状P H的主要组织病理学特征是血管壁的重塑,包括内膜增生、中膜肥厚、外膜纤维化和细胞外基质沉积,这些变化综合导致了肺动脉管腔进行性狭窄、闭塞,肺动脉内皮细胞(p u l m o n a r ya r t e r i a l e n d o t h e l i a l c e l l s,P A E C s)、肺动脉平滑肌细胞(p u l m o n a r ya r t e r i a l s m o o t hm u s c l ec e l l s,P A S MC s)在该病理过程中具有重要作用,P A S MC s的过度增殖是肺动脉重构的主要特征.P H的发病机制复杂,涉及多种生物学过程,包括血管活性分子分泌、离子通道调节、凋亡抵抗、氧化应激反应、炎症和免疫失调等.目前正在被研究的参与P H疾病发生的信号通路包括MA P K/MK 通路、H i p p o YA P/P I K/AK T通路、N F B/T N F 通路、S r c/E G F R/NO X 通路、AK/H I F 通路、E G F R/E R K通路、S E D T/ME T T L 通路、ME T T L/Y THD F/P T E N通 路 和N o t c h通 路等 .P H的治疗方案包括一般治疗、药物治疗和手术治疗.其中,一般治疗主要指活动和康复指导,抗凝药物、利尿剂和心血管活性药物治疗,氧气治疗,改善贫血和补铁治疗以及社会心理支持等.药物治疗则包括钙通道阻滞剂(c a l c i u mc h a n n e lb l o c k e r s,C C B)、内皮素受体拮抗剂(e n d o t h e l i nr e c e p t o ra n t a g o n i s t s,E R A)、磷酸二酯酶抑制剂、鸟苷酸环化酶激动剂(g u a n y l a t ec y c l a s es t i m u l a t o r s,s G C)、前列环素类似物和前列环素受体激动剂.以上药物虽然可以改善P H患者的症状,但其长期预后仍然较差,病死率较高.因此,新药物和治疗方案的研发成为P H研究中的重点领域.E G F R在P H中的作用表皮生长因子受体(e p i d e r m a lg r o w t hf a c t o rr e c e p t o r,E G F R)是一种酪氨酸激酶受体,由细胞外配体结构域、跨膜结构域和细胞内酪氨酸激酶受体结构域组成,对包括细胞增殖和血管生成在内的多种生物过程起重要调节作用.有研究表明人肺微血管内皮细胞(h u m a np u l m o n a r ym i c r o v a s c u l a re n d o t h e l i a l c e l l s,h PMV E C s)增殖依赖于E G F R的激活.增殖的PMV E C s释放多种生长因子和趋化因子,包括精氨酸酶(a r g i n a s e ,A r g )、血小板源 性 生 长 因 子(p l a t e l e t d e r i v e d g r o w t hf a c t o r,P D G F)、趋化因子(C X Cc h e m o k i n e l i g a n d ,C X C L )、成纤维细胞生长因子(f i b r o b l a s tg r o w t hf a c t o r,F G F)、巨噬细胞迁移抑制因子(m a c r o p h a g em i g r a t i o n i n h i b i t o r y f a c t o r,M I F)和内皮素(e n d o t h e l i n ,E T ),这 些 因 子 共 同 促 进P A S MC s增殖和肺血管重构.另有研究 证明来自P H患者的P A S MC s比来自健康人的对生长因子 更 敏 感,E G F R过 度 表 达 是 导 致P H患 者P A S MC s过度增殖的重要原因.同时,免疫组织化学实验检测到在缺氧和野百合碱(m o n o c r o t a l i n e,MC T)诱导的P H模型中的肺血管壁E G F R表达增加,主要分布在P A S MC s中.有研究表明 E G F R促进泡沫细胞转化,并加速以平滑肌细胞和巨噬细胞积累为特征的动脉粥样硬化病变.有研究者 证实缺氧导致了核蛋白亚细胞分布的改变,显著促进了E G F R信号的激活,E G F R的磷酸化修饰增强了血管细胞对C a的敏感性,导致血管收缩作用增强以及肺血管重构发生发展.而注射E G F R抑制剂可以改善MC T诱导的P H大鼠的肺动脉重构 .上述研究结果表明E G F R的异常激活是P A S MC s、PMV E C s增殖、迁移和存活的重要原因,因此,E G F R信号通路的正常转导对肺血管功能的维持十分重要,也是治疗P H的潜在靶点.E G F R可以激活下游细胞外信号调节激酶(e x t r a c e l l u l a rs i g n a l r e g u l a t e dk i n a s e,E R K),E R K是丝裂原活化蛋白激酶(m i t o g e n a c t i v a t e dp r o t e i nk i n a s e,MA P K)家族成员,E R K/MA P K信号通路已被证明对多种细胞的生存和增殖过程至关重要.缺氧处理诱导E G F R激活导致E R K的磷酸化,从而促进细胞增殖.同时磷酸化的E R K可以激活缺氧诱导因子(H y p o x i a i n d u c i b l ef a c t o r ,H I F),H I F 是一种由亚基和亚基组成的异二聚体转录因子.激活后的H I F 亚基积累并转移到细胞核,与H I F 结合形成异源二聚体,激活并转录与能量代谢、细胞增殖、凋亡和细胞外基质重组实用临床医学 年第 卷第期P r a c t i c a lC l i n i c a lM e d i c i n e,V o l ,N o有 关 的 基 因.H I F 的 过 表 达 也 将 促 进P A S MC s增殖和肺血管重构.综上所述,E G F R激活是P A S MC s增殖和肺血管重构过程中的关键信号.mA修饰及其结合蛋白调节m R N A的稳定性R NA修饰包括甲基化、磷酸化、乙酰化等化学修饰,N 甲基腺苷(mA)修饰是真核生物mR NA中最丰富的碱基修饰,mR NA的mA修饰与多种细胞过程密切相关.mA主要分布于mR NA的开放阅读框(O R F)、非翻译区(UT R s)和终止密码子附近.mR NA甲基化修饰受甲基转移酶、去甲基化酶以及甲基化结合蛋白的动态调控以维持基因的正常表达,其中所涉及的调控因子有:甲基转移酶复合物ME T T L/ME T T L /WT A P,其中ME T T L 是 核 心 酶,ME T T L 在 体 内 与ME T T L 形 成 稳 定 的 异 二 聚 体,WT A P可 以 与ME T T L 和ME T T L 形成复合物重新组装成泛甲基转移酶复合物,共同催化mA甲基化.去甲基化酶A L K B H 和F TO负责催化去甲基化作用,mA结合蛋白识别mR NA的目标区域并与之结合以实现相应的功能(详见表).mA结合蛋白的Y TH结构域由 个氨基酸组成,Y TH结构域蛋白包括Y THD F、Y TH D F、Y THD F、Y THD C 和Y THD C,Y THD C蛋白通常局限于细胞核,而Y THD F蛋白主要存在于细胞质中,已有证据 表明它们调控mR NA的加工、翻译和降解过程.Y THD F 通过与翻译起始因子和核糖体相互作用来增强翻译;Y THD F 通过与靶mR NA结合,促进其降解;Y THD F 与Y TH D F 和Y THD F 相互作用,协助调控mR NA的翻译和降解.mA结合蛋白相互作用,共同控制细胞内R NA的稳定、剪切和翻译,从而影响基因表达调节和相关疾病的发生.mA的失调可导致肿瘤、免疫系统疾病、心血管疾病和代谢性疾病的发生和发展,如何维持上述分子表达和功能水平处于稳态,是预防血管异常增生和血压升高的关键.表mA调节因子在R N A代谢中的功能分类名称作用mA写入器ME T T L 催化mA甲基化ME T T L 在体内与ME T T L 形成稳定的二聚体,催化mA甲基化ME T T L 催化mA甲基化R BM 结合mA复合物并将其招募到特定的mR NA位点WT A P辅助ME T T L ME T T L 异源二聚体定位于核位点Z C H 稳定WT A P和R BM 之间的相互作用,结合R BM 并调控mA修饰mA读取器Y THD F 增强mR NA翻译Y THD F 促进mR NA降解Y THD F 通过与Y THD F 和Y THD F 相互作用,增强mR NA翻译和降解Y THD C 调控mR NA剪接和转录Y THD C 增强靶RNA的翻译,降低靶R NA的丰度HN R N P C介导mR NA剪接mA清除器F T O促进mA去甲基化A L K B H 促进mA去甲基化 mA结合蛋白Y T H D F 对E G F Rm R N A的调控mA修饰在细胞中的作用是通过多种机制介导的,通过影响mR NA的转运、降解、翻译和代谢,参与多种病理生理过程.在干细胞中,mA修饰通过改变mR NA的稳定性,调节干细胞的分化.已有研究,证明mA修饰影响P H病理生理过程中多个特定基因的表达水平,ME T T L、ME T T L 参与调节P A S MC s增殖和肺血管重构.在哺乳动物Y TH蛋白家族中,Y THD F 已被证明通过C C R NOT复合物的去烯基化,或HR S P R N a s e P/MR P 复 合 物 来 破 坏mR NA稳 定性,从而影响细胞的自我更新和分化过程.在细胞质 内,Y THD F 在 正 常 和 应 激 条 件 下 促 进 了mA依赖的mR NA的降解.近期研究 表明mA及其结合蛋白Y TH D F 均参与P H的发生发展,并影响E G F R mR NA水平,进而影响疾病进展.值得注意的是,mA结合蛋白Y THD F 可以选择性地识别和结合mA修饰的R NA,并对相关基因的mR NA转录和降解发挥 关 键 作 用.在Y THD F 的 干 预 下,E G F R实用临床医学 年第 卷第期P r a c t i c a lC l i n i c a lM e d i c i n e,V o l ,N omR NA的转录水平和稳定性发生了变化,这影响了P H的发病过程.L I等 的研究也表明mA介导了E G F R mR NA降解,从而导致血管内皮细胞功能障 碍.另 有 一 项 肝 癌 研 究 的 数 据 也 显 示Y THD F 通过结合E G F R UT R的mA修饰位点,加速E G F R的降解来抑制E R K/MA P K通路和细胞增殖,影响肝癌的进展.研究已 经 表 明 在P H模 型 的P A S MC s、PM V E C s中E G F R过表达,E G F R mR NA的稳定性受mA级联反应的调控.笔者的研究团队据此推测,E G F R mR NA在PMV E C s的胞质中生成并获得mA修饰,在缺氧环境中Y THD F 表达上调,影响E G F RmR NA的稳定性,而E G F R磷酸化后可以激活E R K/MA P K通路,诱使H I F 转移到细胞核与H I F 结合形成异源二聚体,通过旁分泌方式分泌细胞因子促进P A E C s增殖,并促使P A E C s分泌E T ,E T 被P A S MC s摄入并内化后,通过调控其细胞内C a浓度和下游靶基因mR NA和蛋白的表达,调控P A S MC s的增殖、凋亡等细胞过程,参与P H的病理变化(机制流程示意见图).图Y T H D F 通过调控E G F Rm R N A影响P H发展的机制假设总结与展望P H是一种进行性加重的心血管疾病,严重影响患者的生活质量,目前无法根治.R NA的mA修饰参与了P H发病机制的调控,Y THD F 作为mA“读取器”蛋白家族的主要成员之一,通过调控E G F RmR NA的稳定性和转录水平来影响P H的发生和发展,因此,探讨mA结合蛋白Y THD F 对E G F RmR NA的调控机制对P H治疗有着重要的意义.P A S MC s和P A E C s的过度增殖和凋亡抵抗直接导致了P H患者的肺血管重构,E G F R在其中的作用不可忽视.Y THD F/E G F R参与调控细胞凋亡、增殖、迁移等过程,很可能通过与E R K/MA P K、H I F 、E T 、C a等因子相互作用,构成了一个多通路、多层次的复杂调控网络,介导了肺血管重构的发生.关于E G F R在各种疾病中作用的研究仅揭开了其机制的冰山一角,而对P H中E G F R角色的研究才刚刚开始.参考文献:S I MONN E AU G,MON T AN ID,C E L E RMA J E R DS,e ta l H a e m o d y n a m i cd e f i n i t i o n s a n du p d a t e dc l i n i c a l c l a s s i f i c a t i o no fp u l m o n a r yh y p e r t e n s i o nJ E u r R e s p i rJ,():中华医学会呼吸病学分会肺栓塞与肺血管病学组,中国医师协会呼吸医师分会肺栓塞与肺血管病工作委员会,全国肺栓塞与肺血管病防治协作组,等中国肺动脉高压诊断与治疗指南(版)J中华医学杂志,():Z HOUXL,HUAN GFJ,L IY,e t a l S E D T/ME T T L m e d i a t e dm A m e t h y l a t i o na w a k e n i n gc o n t r i b u t e st oh y p o x i a i n d u c e dp u l m o n a r ya r t e r i a lh y p e r t e n s i o n i nm i c eJ A g i n g(A l b a n yNY),():S HA F I Q M,J A GAV E L UK,I Q B A LH,e t a l I n h i b i t i o no fm i t o g e n a c t i v a t e dp r o t e i nk i n a s e(MA P K)a c t i v a t e dp r o t e i nk i n a s e(M k)i sp r o t e c t i v e i np u l m o n a r yh y p e r t e n s i o nJ H y p e r t e n s i o n,():Z UO W Y,L I U N,Z E NGY H,e ta l L u t e o l i na m e l i o r a t e se x p e r i m e n t a lp u l m o n a r ya r t e r i a lh y p e r t e n s i o n v i as u p p r e s s i n gh i p p o YA P/P I K/AK Ts i g n a l i n gp a t h w a yJ F r o n tP h a r m a c o l,:NO R TONCE,S HE AKJR,YANSM,e t a l A u g m e n t e dp u l m o n a r yv a s o c o n s t r i c t o rr e a c t i v i t ya f t e rc h r o n i ch y p o x i ar e q u i r e ss r ck i n a s ea n de p i d e r m a lg r o w t hf a c t o rr e c e p t o rs i g n a l i n gJ AmJR e s p i rC e l lM o lB i o l,():L I U W Y,WAN GL,L A IYF H e p c i d i np r o t e c t sp u l m o n a r ya r t e r yh y p e r t e n s i o n i nr a t sb ya c t i v a t i n gN F B/T N F p a t h w a yJE u rR e vM e dP h a r m a c o l S c i,():WU J AK M,V E I TH C,WU C Y,e ta l A d e n y l a t ek i n a s e ak e yr e g u l a t o ro fp r o l i f e r a t i o na n d m e t a b o l i cs h i f ti nh u m a np u l m o n a r ya r t e r i a ls m o o t h m u s c l ec e l l sv i aA k ta n d H I F s i g n a l i n gp a t h w a y sJI n t JM o lS c i,():WH I T EHA,J I NY,C H I C O I N ELG,e t a l H y p o x i c p r o l i f e r a t i o nr e q u i r e sE G F R m e d i a t e dE R Ka c t i v a t i o ni nh u m a np u l m o n a r ym i c r o v a s c u l a re n d o t h e l i a l c e l l sJ AmJP h y s i o lL u n gC e l lM o lP h y s i o l,():L L Q I N Y H,Q I A O Y,L ILQ,e ta l T h emA m e t h y l t r a n s f e r a s eM E T T L p r o m o t e sh y p o x i cp u l m o n a r ya r t e r i a lh y p e r t e n s i o nJL i f eS c i,:Z HAN G Y,HE R NAN D E Z M,GOWE RJ,e ta l J A G G E D NO T C H s i g n a l i n g i nv a s c u l a r r e m o d e l i n g i np u l m o n a r ya r t e r i a lh y p e r t e n s i o nJS c iT r a n s lM e d,():e a b l HUM B E R TM,K O V A C S G,HO E P E R M M,e ta l E S C/实用临床医学 年第 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la t h e r o g e n i cr e s p o n s e st od i s t u r b e df l o wi nm i c eJE l i f e,:e K I NO S H I T A D,S H I S H I D O T,T AKAHA S H I T,e ta l G r o w t hf a c t o rm i d k i n ea g g r a v a t e sp u l m o n a r ya r t e r i a lh y p e r t e n s i o nv i as u r f a c en u c l e o l i nJS c iR e p,():NO R T ONCE,WE I S EC R O S SL,AHMA D I ANR,e t a l A l t e r e dl i p i dd o m a i n sf a c i l i t a t ee n h a n c e dp u l m o n a r yv a s o c o n s t r i c t i o na f t e r c h r o n i ch y p o x i aJ AmJR e s p i rC e l lM o l B i o l,():C H E NB,J I NY,P O O LCM,e t a l H y p o x i cp u l m o n a r ye n d o t h e l i a lc e l l sr e l e a s ee p i d e r m a lg r o w t hf a c t o rl e a d i n gt ov a s c u l a rs m o o t hm u s c l e c e l l a r g i n a s e e x p r e s s i o na n dp r o l i f e r a t i o nJP h y s i o lR e p,():e C HE N GCC,C H IPL,S HE N M C,e ta l C a f f e i ca c i dp h e n e t h y l e s t e rr e s c u e sp u l m o n a r ya r t e r i a lh y p e r t e n s i o nt h r o u g ht h ei n h i b i t i o n o f AK T/E R K D e p e n d e n t P D G F/H I F i nv i t r oa n di nv i v oJI n t JM o lS c i,():D E N G H Y,T I ANXX,S UN H N,e ta l C a l p a i n m e d i a t e sv a s c u l a rr e m o d e l l i n ga n df i b r o s i sv i a H I F i nh y p o x i a i n d u c e dp u l m o n a r yh y p e r t e n s i o nJJC e l lM o lM e d,():S M I TH KA,WAY P AGB,D UD L E YVJ,e t a l R o l eo fh y p o x i a i n d u c i b l e f a c t o r s i nr e g u l a t i n gr i g h t v e n t r i c u l a r f u n c t i o na n dr e m o d e l i n gd u r i n gc h r o n i ch y p o x i a i n d u c e dp u l m o n a r yh y p e r t e n s i o nJ AmJR e s p i rC e l lM o lB i o l,():R I E SRJ,Z A C C A RAS,K L E I NP,e ta l mAe n h a n c e st h ep h a s es e p a r a t i o np o t e n t i a lo fmR NAJ N a t u r e,():HUAN G H L,WE N G H Y,Z HOU K R,e ta l H i s t o n eH t r i m e t h y l a t i o na t l y s i n e g u i d e smARNAm o d i f i c a t i o nc o t r a n s c r i p t i o n a l l yJ N a t u r e,():L IZR,Q I A NPX,S HA OWQ,e t a l S u p p r e s s i o no fmAr e a d e rY t h d f p r o m o t e sh e m a t o p o i e t i c s t e mc e l l e x p a n s i o nJC e l lR e s,():K ESD,A L EMU E A,ME R T E N SC,e ta l A m a j o r i t yo fmAr e s i d u e sa r e i nt h e l a s t e x o n s,a l l o w i n gt h ep o t e n t i a l f o rUT Rr e g u l a t i o nJ G e n e sD e v,():HELE,L IHY,WUAQ,e t a l F u n c t i o n so fN m e t h y l a d e n o s i n ea n d i t s r o l e i nc a n c e rJ M o l C a n c e r,():Z A C C A R AS,J A F F R E YSR Au n i f i e dm o d e l f o r t h e f u n c t i o no fY TH D Fp r o t e i n si nr e g u l a t i n gmA m o d i f i e dm R N AJ C e l l,():e L IJF,X I E H Y,Y I N G YF,e ta l Y THD F m e d i a t e st h emR NAd e g r a d a t i o no f t h e t u m o r s u p p r e s s o r s t o i n d u c eAK Tp h o s p h o r y l a t i o ni n N m e t h y l a d e n o s i n e d e p e n d e n t w a yi np r o s t a t ec a n c e rJ M o lC a n c e r,():F AN GRP,C HE NX,Z HAN GSC,e ta l E G F R/S R C/E R K