D-二聚体、纤维蛋白原水平与急性缺血性脑卒中继发脑出血的关系.pdf

临床医学研究与实践2023 年 9 月第 8 卷第 26 期Relationship between D-dimer,fibrinogen levels and cerebralhemorrhage secondary to acute ischemic strokeWANG Jianfeng1,LIU Huali2*,ZHANG Li3(1.the First Affiliated Hospital of Xian Jiaotong University,Xian 710061;2.Shaanxi Kangfu Hospital,Xian 710065;3.Xian International Medical Center Hospital,Xian 710100,China)ABSTRACT:Objective To investigate the relationship between D-dimer(D-D),fibrinogen(Fib)levels andcerebral hemorrhage secondary to acute ischemic stroke(AIS).Methods A total of 153 patients with AISreceived thrombolytic therapy from January 2018 to January 2022 were selected as the study subjects.According to whether hemorrhagic lesions were found within 24 h after thrombolysis or brain computedtomography(CT)when clinical symptoms deteriorated,the patients were divided into bleeding group(39 cases)and non-bleeding group(114 cases).The related indexes were evaluated and measured,and the influencingfactors of cerebral hemorrhage secondary to AIS were analyzed.Results The National Institutes of HealthStroke Scale(NIHSS)score,white blood cell count,hemoglobin,D-D and Fib levels of patients after thrombolysiswere lower than those before thrombolysis(P0.05).The univariate analysis results showed that there werestatistically significant differences in stroke location,large area infarction and time from onset to thrombolysisbetween the two groups(P0.05);before thrombolysis,the NIHSS score of the bleeding group was higher thanthat of the non-bleeding group(P0.05);after thrombolysis,the NIHSS score of the bleeding group washigher than that of the non-bleeding group,while the D-D and Fib levels were lower than those of the non-bleeding group(P0.05).Logistic regression analysis results showed that large area infarction,prolonged timefrom onset to thrombolysis and high NIHSS score before and after thrombolysis were risk factors for cerebralhemorrhage secondary to AIS,and high levels of D-D and Fib after thrombolysis were protective factors forcerebral hemorrhage secondary to AIS(P0.05).Conclusion The levels of D-D and Fib after thrombolysisare closely related to cerebral hemorrhage secondary to AIS,and the high levels of D-D and Fib afterthrombolysis are protective factors of cerebral hemorrhage secondary to AIS.D-二聚体、纤维蛋白原水平与急性缺血性脑卒中继发脑出血的关系王建峰1，刘花利2*，张礼3（1.西安交通大学第一附属医院，陕西 西安，710061；2.陕西省康复医院，陕西 西安，710065；3.西安国际医学中心医院，陕西 西安，710100）摘要：目的 探讨 D-二聚体（D-D）、纤维蛋白原（Fib）水平与急性缺血性脑卒中（AIS）继发脑出血的关系。方法 选取 2018 年 1 月至 2022 年 1 月接受溶栓治疗的 153 例 AIS 患者为研究对象，依据溶栓后 24 h 内或在出现临床症状恶化时颅脑计算机断层扫描（CT）复查是否发现出血性病灶将其分为出血组（39 例）和非出血组（114 例）。评价及测定相关指标，分析 AIS 继发脑出血的影响因素。结果 溶栓后患者的美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分、白细胞计数、血红蛋白、D-D、Fib 水平低于溶栓前（P约0.05）。单因素分析结果显示，两组的脑卒中部位、大面积梗死、发病至溶栓时间比较，差异具有统计学意义（P约0.05）；溶栓前，出血组的 NIHSS 评分高于非出血组（P约0.05）；溶栓后，出血组的 NIHSS 评分高于非出血组，D-D 和 Fib 水平低于非出血组（P约0.05）。Logistic 回归分析结果显示，大面积梗死、发病至溶栓时间延长、溶栓前后NIHSS评分高是 AIS 继发脑出血的危险因素，溶栓后 D-D、Fib 水平高是 AIS 继发脑出血的保护因素（P约0.05）。结论 溶栓后 D-D、Fib 水平与 AIS 继发脑出血密切相关，溶栓后 D-D、Fib 水平高是 AIS 继发脑出血的保护因素。关键词：急性缺血性脑卒中；脑出血；D-二聚体；纤维蛋白原；美国国立卫生研究院卒中量表中图分类号：R743.3文献标志码：A文章编号：2096-1413(2023)26-0001-04DOI:10.19347/ki.2096-1413.202326001基金项目：西安国际医学中心医院院级科研课题（No.KY20210711）。作者简介：王建峰（1970），男，副主任医师，硕士。研究方向：立体定向放射外科相关。*通讯作者：刘花利，E-mail:.预防医学1-临床医学研究与实践2023 年 9 月第 8 卷第 26 期KEYWORDS:acute ischemic stroke;cerebral hemorrhage;D-dimer;fibrinogen;National Institutes of HealthStroke Scale急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke,AIS）是临床常见的脑卒中类型，我国约 70%的脑卒中属于 AIS，该病不仅发病率高，且存在较高的致残率、致死率和复发率1。溶栓和脑保护是临床治疗 AIS的主要方案，虽然被循证医学证实为最为安全有效的治疗血管类疾病的方案之一2，但溶栓后血流再灌注可能会致使血管壁损伤性出血，容易引发继发性脑出血3，增加患者残疾和死亡风险4。故需掌握 AIS 继发脑出血的危险因素，以指导临床及早预防。D-二聚体（D-dimer,D-D）、纤维蛋白原（fibrino原gen,Fib）均是临床研究较多的与机体纤溶和凝血状态有关的生化指标，已有研究指出，D-D、Fib 水平与 AIS 和脑出血发生发展密切相关5-6，但尚缺少两者与 AIS 继发脑出血相关性的报道。本研究以接受溶栓治疗的 AIS 患者为研究对象，旨在探究 D-D、Fib 水平与 AIS 继发脑出血的相关性，以期为继发脑出血风险的早期识别和准确治疗提供参考，现将具体内容报道如下。1 资料与方法1.1 一般资料选取 2018 年 1 月至 2022 年 1 月接受溶栓治疗的 153 例 AIS 患者为研究对象，依据溶栓后 24 h 内或在出现临床症状恶化时颅脑计算机断层扫描（computed tomography,CT）（东芝 Aquilion 64 排螺旋 CT）复查是否发现出血性病灶将其分为出血组（梗死病灶边缘出现点状或片状出血，或出现边界清晰均匀的高密度血肿7，39 例）和非出血组（114 例）。出血组患者中，男性 26 例，女性 13 例；年龄 50耀80岁，平均年龄（66.38依7.12）岁；吸烟 16 例；合并症：高血压 25 例，糖尿病 14 例。非出血组患者中，男性 58例，女性 56 例；年龄 49耀82 岁，平均年龄（65.59依7.62）岁；吸烟 40 例；合并症：高血压 58 例，糖尿病 25 例。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P跃0.05）。本研究经医院伦理委员会审批；患者家属均知晓本研究内容，并签署知情同意书。1.2 纳入及排除标准纳入标准：符合 中国急性缺血性脑卒中诊治指南 20181中 AIS 的相关诊断标准；首次发病，且在发病后 6 h 内接受溶栓治疗；溶栓前接受颅脑 CT检查并排除出血；临床资料完整。排除标准：合并动静脉畸形、颅脑肿瘤或近半年内有重大颅脑外伤史；接受其他方式治疗；合并血液系统或免疫系统疾病；近3个月内接受过抗凝治疗。1.3 方法患者均接受注射用阿替普酶（厂家：BoehringerIngelheim Pharma GmbH&Co.KG；注册证号：国药准字 SJ20160054）静脉溶栓治疗，0.9 mg/kg，剂量最大不超过 90 mg，起初 1 min 内注射 10%，剩余部分在 1 h 内滴注完成。1.4 观察指标溶栓前和溶栓后 2 h（溶栓后）采用美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health StrokeScale,NIHSS）评价患者的神经功能损伤程度，总分0耀42 分，评分越高表示患者的神经功能损伤越严重8；采用HB7501 五分类血细胞分析仪测定患者的白细胞计数；采用酶联免疫吸附试剂盒测定患者的血红蛋白、Fib 水平；采用免疫比浊法测定患者的D-D 水平，同时记录患者的脑卒中部位、大面积梗死（梗死病灶累及 2 个及以上解剖部位主干血管供血区，梗死面积跃3.0 cm2）9情况、发病至溶栓时间。1.5 统计学方法采用 SPSS22.0 统计学软件分析数据，计数资料用 n/%表示，用 字2检验，计量资料用x 軃依泽 表示，用 t 检验，影响因素用 Logistic 回归分析，以 P约0.05 为差异具有统计学意义。2 结果2.1 溶栓前、后患者的 NIHSS 评分、白细胞计数、血红蛋白、D-D、Fib 水平比较溶栓后，患者的 NIHSS 评分、白细胞计数、血红蛋白、D-D、Fib 水平低于溶栓前（P约0.05，表 1）。2.2 影响 AIS 继发脑出血的单因素分析单因素分析结果显示，两组的脑卒中部位、大面积梗死、发病至溶栓时间比较，差异具有统计学意义（P约0.05）；溶栓前，出血组的 NIHSS 评分高于非出血组（P约0.05）；溶栓后，两组的 NIHSS 评分、白细胞计数、血红蛋白、D-D 和 Fib 水平均降低，差异具有统计学意义（P约0.05）；溶栓后，出血组的 NIHSS 评分高于非出血组，D-D 和 Fib 水平低于非出血组，差异具有统计学意义（P约0.05）。见表 2。2-临床医学研究与实践2023 年 9 月第 8 卷第 26 期表 2影响 AIS 继发脑出血的单因素分析注：与同组溶栓前比较，*P约0.05。时间溶栓前非出血组11453/6137/32.46173.39依57.0612.81依2.69出血组3927/1225/64.10212.05依54.1716.74依3.45t6.02312.0753.6997.314P0.0140.0010.0000.000NIHSS 评分（x 軃 依泽，分）溶栓后8.93依2.81*13.08依3.95*7.1310.000白细胞计数（x 軃 依泽，伊109/L）溶栓前溶栓后7.68依2.406.28依2.01*8.47依2.556.65依1.65*1.7471.7900.0830.075大面积梗死（n/%）发病至溶栓时间（x 軃 依泽，min）例数脑卒中部位（前循环/后循环，n）血红蛋白（x 軃 依泽，g/L）D-D（x 軃 依泽，mg/L）Fib（x 軃 依泽，g/L）溶栓前溶栓后溶栓前溶栓后溶栓前溶栓后132.44依28.6898.96依26.07*5.27依1.424.14依1.25*4.09依0.512.60依0.54*139.51依26.02105.00依31.69*5.68依1.243.11依1.02*3.81依0.602.14依0.70*1.3611.1791.6024.6451.7494.6450.1760.2400.1110.0000.0820.000时间非出血组出血组tP例数11439项目茁SEWald字2脑卒中部位0.6980.3673.617大面积梗死0.6920.3374.217溶栓后 Fib-0.5270.2584.172P0.0650.0360.041OR（95%CI）2.010（0.842耀13.121）1.998（1.319耀6.434）0.590（0.244耀0.849）溶栓后 NIHSS 评分0.8510.3197.1170.0082.342（1.548耀7.499）溶栓后 D-D-1.1410.4735.8190.0160.319（0.146耀0.661）发病至溶栓时间0.0570.0264.7190.0301.059（1.006耀1.115）溶栓前 NIHSS 评分0.8120.3276.1660.0132.252（1.475耀7.020）表 3影响 AIS 继发脑出血的 Logistic 回归分析表 1溶栓前、后患者的 NIHSS 评分、白细胞计数、血红蛋白、D-D、Fib 水平比较（x軃依泽）时间例数NIHSS 评分（分）白细胞计数（伊109/L）溶栓前15313.81依3.367.89依2.45溶栓后1539.99依3.316.44依2.03t12.5056.570P0.0000.000血红蛋白（g/L）134.24依28.12100.50依27.6312.0630.000D-D（mg/L）Fib（g/L）5.37依1.393.99依0.603.88依1.272.47依0.6210.11623.2070.0000.0002.3 影响 AIS 继发脑出血的 Logistic 回归分析以是否继发脑出血为因变量 Y（赋值：否=0，是=1），以 2.2 中差异具有统计学意义的项目为自变量 X（赋值：脑卒中部位为后循环=0，前循环=1；大面积梗死为否=0，是=1；其余计量资料以原始数据带入）。Logistic 回归分析结果显示，大面积梗死、发病至溶栓时间延长、溶栓前后 NIHSS 评分高是 AIS 继发脑出血的危险因素，溶栓后 D-D、Fib 水平高是AIS 继发脑出血的保护因素（P约0.05，表 3）。3 讨论AIS 已成为全球公共卫生问题，有临床研究显示，国内住院 AIS患者发病 3 个月内致死/致残率高达34.5%耀37.1%1。机体血小板激活、血流动力学和纤溶/凝血状态改变、氧化炎症损伤等均是 AIS 发生发展的病理学机制10。溶栓是临床用于疏通血管、恢复血流的主要措施，其虽可有效缓解机体缺血症状和脑损伤程度，改善患者近期预后4，但仍有部分患者因缺血再灌注损伤而出现梗死区域继发脑出血，导致病情恶化3。了解AIS 继发脑出血的危险因素对于其防治具有重要意义。本研究就此展开，以期为临床提供参考。本研究结果显示，两组的大面积梗死、发病至溶栓时间比较，差异具有统计学意义（P约0.05）；大面积梗死、发病至溶栓时间延长是 AIS 继发脑出血的危险因素（P约0.05）。分析原因，大面积梗死者存在脑实质区域供血中断现象，神经组织会高度缺氧，阿替普酶溶栓后易加重血管壁损伤，从而导致侧支循环血液反流至梗死区；同时，患者心源性栓子结构较3-临床医学研究与实践2023 年 9 月第 8 卷第 26 期疏松，易在静脉溶栓过程中脱落，导致再灌注损伤，引发血管破裂出血，这些均会增加继发脑出血的发生率11。随着脑梗死时间的延长，坏死区域会向周边扩大，加重对脑屏障的破坏，导致溶栓后血液再灌注时透过血脑屏障的风险增大，更易引发继发脑出血。溶栓前后 NIHSS 评分高是 AIS 继发脑出血的危险因素（P约0.05），与杭小芳等12研究结果相似。分析原因可能为，NIHSS 评分是判断AIS 患者病情严重程度的重要评分，评分越高即梗死面积越大，梗死部位越关键，梗死部位经阿替普酶溶栓后，血流再灌注会造成血管损伤和新生侧支循环外漏，故易出现继发出血。D-D 是纤维蛋白单体交联水解所形成的特异性产物，水平升高常见于继发性纤维蛋白溶解亢进患者体内；Fib 主要由肝细胞合成分泌，可参与机体血小板活化、炎症反应及血栓形成等病理生理过程13-14。以往研究证实，AIS 患者体内 D-D 和 Fib 水平明显高于健康人群15。但目前尚缺少 AIS 患者阿替普酶溶栓后 D-D、Fib 水平与继发脑出血相关性的详细报道。本研究结果显示，溶栓后，出血组的 D-D 和Fib水平低于非出血组，差异具有统计学意义（P约0.05）；溶栓后 D-D、Fib 水平高是 AIS 继发脑出血的保护因素（P约0.05）。分析原因在于，阿替普酶溶栓机制是直接作用于纤维蛋白酶原，将其转化为纤溶酶，纤溶酶将血栓中的纤维蛋白溶解为纤维蛋白碎片，后者进入远端血管，从而达到疏通血管的效果。溶栓前，AIS 表现为机体血液流速减缓，血小板、凝血因子被激活，纤溶/凝血机制失衡，局部内源性抗凝物质过度释放，形成大量凝血酶，机体处于高凝状态，D-D和 Fib 处于均高水平16。AIS 窗口期及时选用阿替普酶溶栓，刺激机体产生组织纤维溶酶原激活物，溶解局部纤维蛋白，抑制血小板聚集，减少凝血因子，促使机体纤溶/凝血失衡状态得到改善，导致 D-D、Fib水平明显下降，血液黏度下降，血液流速增大，渗透作用增强，易渗透至梗死区域，增加继发脑出血风险4。溶栓后 D-D、Fib 水平低会影响机体血小板聚集、局部纤维蛋白网形成和凝血系统激活，从而引发轻微凝血功能障碍；加之在缺血缺氧和缺血再灌注损伤作用下，缺血部位血管内皮功能受损，血管通透性增大，从而导致存在轻微凝血功能障碍者容易在受损部位出现继发脑出血；而高水平的 D-D、Fib 有助于血小板聚集和纤溶-凝血系统激活，促进血液凝固，进而平衡阿替普酶的溶血作用，预防继发脑出血的发生。综上所述，溶栓后 D-D、Fib 水平与 AIS 继发脑出血密切相关，溶栓后 D-D、Fib 水平高是 AIS 继发脑出血的保护因素，临床应密切监测 粤陨杂 患者的阅原阅、云ib 水平，预防继发性脑出血的发生。参考文献：1 中华医学会神经病学分会,中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南 2018J.中华神经科杂志,2018,51(9):666-682.2 柳文科,杨霄鹏.估算的肾小球滤过率、血尿酸和纤维蛋白原与缺血性脑卒中溶栓后脑出血转化的关系及对结局的预测价值J.中国动脉硬化杂志,2022,30(3):248-254.3 郭华峰,王晓男,杨璐.多层螺旋 CT 联合 MRI 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