半枝莲抗胶质瘤微血管生成的研究进展.pdf

环球中医药 2023 年 8 月第 16 卷第 8 期摇 Global Traditional Chinese Medicine,August 2023,Vol郾 16,No郾 81701摇综述基金项目:国家自然科学基金(81873288);陕西省中西医结合临床协作创新项目(2020鄄ZXY鄄007);国家重点研发计划(2017YFC1703500,2017YFC1703502);陕西省重点研发计划(2019ZDLSF04鄄06鄄01);陕西省中医脑病临床医学研究中心建设项目(201704);陕西中医药大学学科创新团队建设项目(2019鄄YL15)作者单位:712000摇 咸阳,陕西中医药大学第一临床医学院唐笛笛(硕士研究生)、薄晗(硕士研究生)、张梦洁(硕士研究生)、孙雯(硕士研究生)、陈紫莹(硕士研究生);陕西中医药大学附属医院脑外科(赵晓平、范小璇);苏州市中西医结合医院脑外科(于娟)作者简介:唐笛笛(1995-),2021 级在读硕士研究生。研究方向:中西医结合临床神经外科疾病的基础与临床研究。E鄄mail:T通信作者:赵晓平(1963-),硕士,主任医师,教授,博士生导师。研究方向:中西医结合神经外科疾病的基础与临床研究。E鄄mail:zxp9918 半枝莲抗胶质瘤微血管生成的研究进展唐笛笛摇 赵晓平摇 范小璇摇 薄晗摇 张梦洁摇 孙雯摇 陈紫莹摇 于娟揖摘要铱摇 半枝莲为唇形科黄芩属植物半枝莲的全草,其提取物在动物体内外实验中均有抗胶质瘤作用,抗肿瘤有效成分主要有黄酮类、二萜类、多糖、生物碱及甾体等,分离黄酮类成分包括野黄芩苷、黄芩苷、野黄芩素、木犀草素、芹菜素、汉黄芩素、柚皮素等,半枝莲及其有效成分具有多途径、多靶点的抗胶质瘤特性。微血管生成是胶质瘤发生、发展的必要条件,现代研究表明,半枝莲在抗胶质瘤微血管生成中起着重要作用。本文主要综述了半枝莲及其有效成分对脑胶质瘤微血管生成的血管生成相关因子、基质金属蛋白酶类和血管生成信号通路的影响,总结出半枝莲抗脑胶质瘤微血管生成的作用机制主要是通过抑制血管内皮生长因子、缺氧诱导因子、基质金属蛋白酶的表达和促进基质金属蛋白酶组织抑制物的表达,调控 Notch、PI3K/Akt/mTOR、JAK2/STATs 信号通路的相互作用,抑制血管生成网络机制的形成,发挥抗胶质瘤发生和发展的作用。揖关键词铱摇 半枝莲;摇 胶质瘤;摇 微血管生成;摇 抗肿瘤;摇 研究进展揖中图分类号铱摇 R285摇 揖文献标识码铱摇 A摇 doi:10.3969/j.issn.1674鄄1749.2023.08.044Research progress on anti鄄glioma microangiogenesis of Scutellaria barbataTANG Didi,ZHAO Xiaoping,FAN Xiaoxuan,BO Han,ZHANG Mengjie,SUN Wen,CHEN Ziying,YU JuanThe First Clinical Medical College of Shaanxi University of Traditional Chinese Medicine,Xianyang712000,ChinaCorresponding author:ZHAO Xiaoping,E鄄mail:zxp9918 揖Abstract铱摇 Scutellaria barbata is the whole plant of Scutellaria genus in the Labiatae family.Theanti鄄glioma effects were demonstrated in vivo and in vitro experiments.The main anti鄄tumor componentswere flavonoids,diterpenoids,polysaccharides,alkaloids and steroids,and the isolated flavonoids includedscutellarin,baicalin,scutellarein,luteolin,apigenin,wogonin and naringin.The anti鄄glioma properties ofScutellaria barbata and its active constituents are multi鄄pathway and multi鄄target.Microangiogenesis is anecessary condition for the occurrence and development of glioma.Modern studies have shown thatScutellaria barbata play an important role in anti鄄glioma microangiogenesis.This paper mainly reviews theeffects of Schistoplast and its active components on angiogenic鄄related factors,matrix metalloproteinases andangiogenesis signaling pathways of microangiogenesis in glioma.It is concluded that the mechanism of anti鄄microangiogenesis effect of Scutellaria barbata on glioma is mainly through inhibiting the expression ofvascular endothelial growth factor,hypoxia鄄inducing factor,matrix metalloproteinase and promoting theexpression of matrix metalloproteinase tissue inhibitor.It regulates the interaction of Notch,PI3K/Akt/1702摇环球中医药 2023 年 8 月第 16 卷第 8 期摇 Global Traditional Chinese Medicine,August 2023,Vol郾 16,No郾 8mTOR and JAK2/STATs signaling pathways,inhibits the formation of angiogenic network mechanism,andplays an anti鄄glioma role in the occurrence and development.揖Key words铱摇 Scutellaria barbata;摇 glioma;摇 microangiogenesis;摇 antitumor;摇 research progress摇 摇 胶质瘤是最常见的原发性颅内肿瘤,占恶性脑肿瘤的 81%,具有高发病率和高死亡率的特点1。脑胶质瘤的发病率约占所有中枢神经系统肿瘤总发病率的 23.3%,约占原发恶性脑肿瘤总发病率的78.3%,在吸烟、饮酒、环境致癌物、遗传等因素的影响下,近年来呈上升趋势2。新生血管是胶质瘤细胞浸润性生长的重要途径,血管生成是胶质瘤发生、发展的标志。在胶质瘤微环境中,血管生成的过程中会释放促血管生成的因子及酶类,血管内皮细胞激活、增殖、迁移,基底膜与细胞外基质降解,内皮细胞重塑及与周围细胞相互作用而形成管腔样结构,胶质瘤的缺氧微环境可进一步诱导产生异常丰富的血管网络,参与胶质瘤的侵袭及转移,与胶质瘤的发生发展密切相关3。越来越多的证据表明,直接或间接靶向干预胶质瘤微环境的药物均不理想,由于血管生成因子、通路网络的复杂性和肿瘤异质性,靶向治疗如贝伐珠单抗等靶点单一,很难彻底改善胶质瘤微环境,而半枝莲可多靶点抑制胶质瘤微血管生成,从而抗胶质瘤的发生和发展。半枝莲药用始载于明代外科正宗,又名狭叶韩信草、牙刷草、并头草、金挖耳等,为唇形科黄芩属植物半枝莲(Scutellaria barbata D.Don)的干燥全草,性辛、苦、寒,具有清热解毒、活血化瘀、消肿止痛等功效。半枝莲的主要成分有黄酮类、萜类、生物碱、甾醇类、多糖类、有机酸类等化合物4。杜义龙等5报道半枝莲的黄酮类成分主要有野黄芩素、木犀草素、野黄芩苷、芹菜素、汉黄芩素、黄芩苷、柚皮素等。近年来研究表明半枝莲及其有效成分具有明显的抗胶质瘤作用,其提取物已用于抗胶质瘤的机制研究,其中半枝莲碱 B 是从半枝莲中提取的二萜生物碱类化合物,可呈剂量依赖性抑制人胶质瘤细胞的生长,从而抗胶质瘤的侵袭和转移6。吕鹏等7报道野黄芩苷(scutellarin,SCU)呈剂量相关地抑制人脑胶质瘤细胞的增殖,其药理机制为 SCU通过降低人脑胶质瘤细胞中抗凋亡蛋白 Bcl鄄2 的表达,从而提高人脑胶质瘤细胞中 Bcl鄄2 相关 X 蛋白(Bcl鄄2鄄Associated X Protein,bax)/B 淋巴细胞瘤鄄2(B鄄cell lymphoma鄄2,Bcl鄄2)比值而促进细胞凋亡,发挥抑制胶质瘤侵袭和转移的作用。此外,木犀草素可通过降低血管内皮生长因子的表达,抑制内皮细胞的血管生成,从而抗胶质瘤的迁移和侵袭。半枝莲抗胶质瘤微血管生成作用已经证实,但其作用机制尚未进行详细的论述,本文对半枝莲及其有效成分抗胶质瘤血管生成机制进行总结,以期为胶质瘤新药研发提供参考。1摇 半枝莲通过对血管生成相关因子的影响抑制脑胶质瘤微血管生成的研究1.1摇 血管内皮生长因子血管生成因子调控胶质瘤微血管生成,当血管生成促进因子的作用大于抑制因子的作用时,形成新生 血 管,其 中 血 管 内 皮 生 长 因 子(vascularendothelial growth factor,VEGF)在胶质瘤血管生成中起 着 关 键 作 用8。VEGF 及 其 受 体(vascularendothelial growth factor receptor,VEGFR)在血液和淋巴管的发育和维持中发挥重要作用,VEGF 家族包括 VEGF鄄A、VEGF鄄B、VEGF鄄C、VEGF鄄D 和胎盘生长因子(placental growth factor,PLGF),其受体由VEGFR鄄1、VEGFR鄄2 和 VEGFR鄄3 等组成9。其中血管内皮细胞的受体 VEGFR1、VEGFR2 由 VEGFA和 PlGF 激 活,通 过 抑 制 VEGFR1 表 达 和 阻 断VEGFR2 介导的信号通路,可减少血管生成,抗胶质母细胞瘤的发生、发展10。而淋巴管内皮细胞中的受体 VEGFR3 能结合 VEGFC、VEGFD,其中 VEGFC在胶质母细胞瘤中表达,同时其对应的 VEGFR3 在淋巴内皮细胞中表达,因此通过抑制 VEGFR3 表达,可减少 VEGFC 与 VEGFR3 结合,从而影响胶质瘤内皮细胞的增殖和迁移,发挥抗胶质瘤微血管生成的作用11。韩春辉等12运用网络药理学分析表明,半枝莲可能通过介导 VEGF 和 MAPK 信号通路来抑制肿瘤内皮细胞小管样结构形成,抗人胶质瘤细胞迁移、侵袭。陈侠等13体外实验探究木犀草素与替莫唑胺联用对 U87 脑胶质瘤细胞的影响,对比治疗前后肿瘤 VEGF 的变化,发现木犀草素联合化疗药物可降低肿瘤 VEGF 的表达,抑制胶质瘤组织中血管的生成,并能增敏脑胶质瘤的化疗效果。Dorra 等14观察木犀草素对 U87 胶质母细胞瘤细胞的影响,发现木犀草素具有抑制 U87 胶质母细胞瘤细胞 迁 移、侵 袭 和 内 皮 细 胞 血 管 生 成(humanmicrovascular endothelial cells,HMEC鄄1)的能力。石环球中医药 2023 年 8 月第 16 卷第 8 期摇 Global Traditional Chinese Medicine,August 2023,Vol郾 16,No郾 81703摇锐等15通过探究半枝莲提取物对肿瘤的 VEGF 等指标的影响,发现半枝莲提取物呈剂量依赖性抑制肿瘤 VEGF 的表达,减少血管生成,证实半枝莲提取物可通过降低 VEGF 的表达,从而抑制肿瘤血管的生成。此外,半枝莲多糖类活性成分也可影响肿瘤细胞 VEGF 及一氧化氮(nitric oxide,NO)等指标的表达,降低血管生成,起到抗肿瘤发生和发展的作用16。因此,半枝莲及其主要成分通过调控 AMPK信号通路,抑制 VEGF 的表达,减少内皮细胞小管样结构的形成,达到抗胶质瘤发生、发展的作用。1.2摇 缺氧诱导因子缺氧诱导因子(hypoxia鄄inducible factor,HIF)是最重要的与缺氧有关的转录因子。其中 HIF鄄1琢 在神经胶质瘤的缺氧区中呈高表达,HIF鄄1琢 介导糖酵解开关,其通过上调胶质瘤细胞葡萄糖转运蛋白和参与乳酸合成的糖酵解途径关键酶的表达,响应缺氧的代谢开关,增加糖酵解,加快血管新生,促进胶质瘤的发生、发展17。靳宪芳等18观察半枝莲乙醇提取物对胶质瘤细胞的 HIF鄄1琢 等指标的影响,发现半枝莲乙醇提取物可通过降低 HIF鄄1琢 的表达,减少内皮细胞的增殖和迁移,从而抑制胶质瘤侵袭、转移。芹菜素可通过降低 HIF鄄1琢 介导的葡萄糖转运蛋白 1(glucose transporter 1,GLUT1)和丙酮酸激酶同工酶 M2 型(pyruvate kinase isozyme type M2,PKM2)蛋白的表达,减少糖酵解,抑制血管生成,从而起到抗胶质瘤细胞迁移、侵袭和增敏放疗的作用19。因此表明半枝莲及其有效成分通过抑制HIF鄄1琢 的表达,降低 GLUT1 和 PKM2 等蛋白的表达,减少糖酵解,抑制胶质瘤微血管生成。HIF鄄1琢 高表达诱导新生血管生成在胶质瘤侵袭和转移过程中具有至关重要的作用。以低氧环境为介质,通过 HIF鄄1琢 的介导可上调 VEGF 的表达,此外,缺氧还能诱导 MMP鄄2、MMP鄄9 的表达,从而促进胶质瘤内皮细胞的增生,增加胶质瘤微血管的生成20。Shiau 等21实验显示半枝莲可通过抑制肿瘤细胞 HIF鄄1琢 和 VEGF 的表达,从而降低缺氧条件下内皮细胞的增殖和迁移,有效抑制肿瘤血管的生成。Song X 等22实验显示汉黄芩素可通过降低 HIF鄄1琢 表达并减少 VEGF 分泌,从而抑制肿瘤的血管生成,证实汉黄芩素可降低血管生成因子的表达,发挥抑制肿瘤发生、发展的作用。因此,半枝莲及其 有 效 成 分 通 过 抑 制 HIF鄄1琢 的 表 达,降 低VEGF、MMP鄄2 和 MMP鄄9 的表达,减少血管生成,从而抗胶质瘤发生、发展。2摇 半枝莲通过对基质金属蛋白酶类的影响抑制脑胶质瘤微血管生成的研究2.1摇 基质金属蛋白酶基 质 金 属 蛋 白 酶(matrixmetalloproteinase,MMPs)在神经胶质瘤的诊断中是重要的指标23。胶质瘤发生侵袭、转移的关键因素是细胞外基质(extracellular matrix,ECM)降解,ECM 的降解是级连蛋白水解过程。缺氧微环境诱导胶质瘤细胞MMPs 的分泌,降解 ECM,导致胶质瘤的进展24。MMP鄄2 和 MMP鄄9 是 MMPs 家族中的重要成员,MMP鄄2 主要在星形胶质细胞表达,MMP鄄9 则主要在神经细胞的髓鞘纤维束表达,而抑制 MMP鄄2 和MMP鄄9 的表达,可减少血管生成,从而抗胶质瘤的发生、发展25。孟辉等26实验显示半枝莲提取物(extracts from Scutellaria barbata,ESB)可抑制胶质瘤 U25l 细胞的生长,证实 ESB 抗胶质瘤发生、发展的作用。肖庆保等27观察芹菜素对 U87 脑胶质瘤细胞 MMP鄄2、MMP鄄9 等指标的影响,对比芹菜素治疗前后 MMP鄄2、MMP鄄9 的含量变化,发现芹菜素可降低 MMP鄄2、MMP鄄9 的表达,从而抑制脑胶质瘤的侵袭和转移。Ravena 等28观察黄酮类化合物中的柚皮素对胶质瘤的 MMP鄄2、MMP鄄9 等指标的影响,对比柚皮素治疗前后 MMPs 的含量变化,发现MMPs 的表达下调,证实柚皮素对胶质瘤的侵袭和转移有抑制作用。Chen 等29观察芹菜素对 U87 人胶质瘤细胞的生长的影响,发现芹菜素能通过抑制MMP鄄9 的表达,发挥抗胶质瘤的发生、发展。因此,半枝莲及其有效成分通过抑制 MMP鄄2 和 MMP鄄9 的表达,促进基底膜和细胞外基质降解,达到抗胶质瘤的发生、发展作用。2.2摇 基质金属蛋白酶组织抑制物基质金属蛋白酶组织抑制物(tissue inhibitor ofmetallo proteinase,TIMPs)也是诊断神经胶质瘤的重要指标23。TIMP鄄1、TIMP鄄2 是 TIMP 家族的主要成员,不仅可参与细胞生长的调控,还可通过影响基质金属蛋白酶的降解来影响新生血管的生成。因此,在胶质瘤发生发展过程中,通过提高 TIMP鄄1 和TIMP鄄2 的表达,可减少基底膜和细胞外基质降解,抑制微血管生成,从而抗胶质母细胞瘤侵袭和转移30。张洪石等31报道半枝莲总黄酮可降低MHCC97鄄H 肿瘤细胞的转移能力,发现半枝莲总黄1704摇环球中医药 2023 年 8 月第 16 卷第 8 期摇 Global Traditional Chinese Medicine,August 2023,Vol郾 16,No郾 8酮通过下调 MMP,上调 TIMP 的表达,从而达到抑制肿瘤的作用。王强等32观察木犀草素对胶质母细胞瘤增殖、迁移和侵袭的影响,发现木犀草素可提高 TIMP鄄1 和 TIMP鄄2 蛋白表达,而同时其能明显抑制 MMP鄄2 和 MMP鄄9 的表达,证明木犀草素可调节MMP/TIMP 的比例,通过调控 MMP/TIMP 平衡,从而起到抗胶质母细胞瘤细胞的增殖和侵袭作用。另外,半枝莲总黄酮可通过降低 VEGF、MMP 表达,同时提高 TIMP 表达,从而减少血管生成,达到抑制肿瘤细胞的增殖和转移作用33。由此表明,半枝莲及其有效成分通过降低 VEGF、MMP鄄2 和 MMP鄄9 的表达,提高 TIMP鄄1 和 TIMP鄄2 表达,减少基底膜和细胞外基质降解,抑制血管生成,从而抗胶质瘤发生、发展。3摇 半枝莲通过对血管生成信号通路的影响抑制脑胶质瘤微血管生成的研究3.1摇 Notch 信号通路Notch 通路与胶质瘤血管生成关系密切,其家族由 Dll1、Dll3、Dll4、Jagged1、Jagged2 五个配体和Notch-1、-2、-3、-4 四个受体组成。在胶质母细胞瘤中,VEGF 可促进内皮细胞 Dll4 的表达,Dll4 与受体结合后可通过负反馈作用抑制 VEGF 受体的表达,防止胶质瘤微血管的过度分支;而胶质母细胞瘤表达的 Jagged1 能激活内皮细胞的 Notch 通路,促进胶质母细胞瘤微血管生成34。Zhang 等35实验显示半枝莲对各种癌症具有强大的抗癌作用,发现半枝莲氯仿部分可降低 Bcl鄄2、Notch1/2 和 Jagged1表达水平,阻断内皮细胞的迁移和小管形成,从而抗胶质瘤的发生、发展。曾志青等36观察汉黄芩素对 U87 胶质瘤细胞增殖和侵袭的影响,发现汉黄芩素能通过诱导细胞的凋亡,减少微血管的生成,从而抑制胶质瘤的生长和侵袭,并能使化疗增敏,提高化疗效果,证实半枝莲能抑制胶质瘤微血管的生成,达到抗胶质瘤的侵袭和转移作用。因此考虑半枝莲及其有效成分通过降低 Bcl鄄2、Notch1、Notch2和 Jagged1 表达,阻断内皮细胞的迁移和小管形成,发挥抗胶质瘤发生、发展的作用。3.2摇 PI3K/Akt/mTOR 通路PI3K/Akt/mTOR 信号通路在脑胶质瘤的发生和发展过程中起着关键作用。PI3K/Akt 通路活化,可加速胶质瘤细胞的生长,促进血管生成,并参与脑胶质瘤的侵袭和转移。其中雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)位于 PI3K/Akt/mTOR 信号通路的下游,一方面接受上游的信息,如细胞外生长因子的刺激;另一方面将信息传递给下游位点,调控细胞周期,加速细胞增殖37。陈明等38观察半枝莲总黄酮对肿瘤细胞 PI3K/Akt/mTOR 通路的影响,对比半枝莲总黄酮治疗前后 PI3K/Akt/mTOR 通路活性的变化,发现 PI3K/Akt/mTOR 通路的活性明显降低,表明半枝莲总黄酮可通过影响 PI3K/Akt/mTOR 通路,从而发挥抗肿瘤发生、发展的作用。Huang 等39运用网络药理学分析表明,木犀草素可通过抑制 PI3K/Akt 信号通路的活化来抗胶质瘤的发生、发展;体外实验显示木犀草素有抗胶质瘤的作用,且阐明其作用机制是通过干预 PI3K/Akt 信号通路。另外,mTOR 抑制剂能对内皮生长因子产生影响,通过下调内皮生长因子的表达,可抑制胶质瘤微血管的生成。因此表明半枝莲及其有效成分通过调控 PI3K/Akt 信号通路相关蛋白表达,抑制 PI3K/Akt/mTOR 通路的活化,从而减少胶质瘤微血管的生成,抗胶质瘤发生、发展。3.3摇 JAK2/STATs 通路JAK2/STATs 信号通路活化是胶质瘤侵袭和转移的重要因素,其中 STAT3 在血管生成中发挥着关键作用。STAT3 在胶质瘤中调控 VEGF 和 HIF鄄1 的表达,而抑制 STAT3 信号通路活化可下调 VEGF 和HIF鄄1 的表达,抗胶质瘤血管生成40。Xue 等41实验显示 JAK/STAT3 通路抑制剂可通过下调 VEGF、VEGFR 基因的 mRNA 水平,抑制内皮细胞的迁移,减少血管生成。曾志青等42观察汉黄芩素对 U87胶质瘤细胞侵袭相关的指标如 VEGF、HIF鄄1琢 等的影响,发现汉黄芩素可诱导胶质瘤细胞周期停滞,促进细胞凋亡,减少血管生成,从而起到抗胶质瘤细胞侵袭和转移的作用。因此考虑半枝莲及其有效成分可通过抑制 STAT3 的活化,下调 VEGF、VEGFR 和 HIF鄄1琢 的表达,从而抗胶质瘤的侵袭、转移。STAT3 活化后还可调控 MMP鄄2 和 MMP鄄9 的表达从而抑制胶质瘤的血管生成。因此,在胶质瘤侵袭和转移中,MMP鄄2 和 MMP鄄9 是其预测指标43。王婷婷等44观察黄芩苷对脑胶质瘤细胞的 MMP鄄2、MMP鄄9 等指标的影响,发现黄芩苷可剂量和时间相关地抑制 JAK/STAT3 信号通路活性,下调 MMP鄄2、MMP鄄9 的表达,证明黄芩苷可有效地抗胶质瘤的侵环球中医药 2023 年 8 月第 16 卷第 8 期摇 Global Traditional Chinese Medicine,August 2023,Vol郾 16,No郾 81705摇袭、转移。因此,半枝莲及其有效成分可通过抑制STAT3 的活化,下调 MMP鄄2、MMP鄄9 的表达,从而发挥抗胶质瘤的发生、发展作用。4摇 结语胶质瘤是一种以广泛血管生成为特征的高度血管化肿瘤,其丰富的微血管生成和难以抑制的血液供应是临床治疗的难点之一45。半枝莲的功效为清热解毒、化瘀利尿,其主要成分是黄酮类化合物、二萜类化合物、生物碱、甾体以及多糖等成分,具有抑制肿瘤细胞生长和抗血管生成的作用46。胶质瘤微环境中的新生血管为胶质瘤生长提供营养和氧气,胶质瘤细胞亦能借助于血管内皮细胞进行迁移进而在脑实质中扩散。胶质瘤微血管生成的过程中血管内皮细胞在血管生成因子和血管生成信号通路的刺激下增殖、迁移和分化,促进胶质瘤的侵袭和转移47。研究已证实半枝莲及其有效成分具有抗胶质瘤微血管生成的作用。综上所述,目前对半枝莲抗胶质瘤微血管生成的作用机制研究尚存在不足:(1)半枝莲抗胶质瘤的具体有效成分仍不十分清楚,半枝莲中黄酮类、二萜类、多糖类等多种有效成分的抗胶质瘤微血管生成作用,需进一步实验证明,以期为抗胶质瘤的新药研发提供更多的选择。(2)当前报道中可见半枝莲及其有效成分通过调控不同的血管生成因子及信号通路等发挥抗胶质瘤微血管生成的作用。对半枝莲及其有效成分抗胶质瘤微血管生成的相关细胞因子和信号通路进行综述,以期为进一步实验研究及临床应用提供可信的基础数据,促进临床转化,更好地防治胶质瘤。参考文献1摇 Ostrom Q T,Bauchet L,Davis F G,et al.The epidemiology ofglioma in adults:A“state of the science冶 reviewJ.NeuroOncol,2014,16(7):896鄄913.2摇Sung H,Ferlay J,Siegel R L,et al.Global Cancer Statistics2020:GLOBOCANEstimatesofIncidenceandMortalityWorldwide for 36 Cancers in 185 CountriesJ.CA Cancer JClin,2021,71:209鄄249.3摇 Ahir B K,Engelhard H H,Lakka S S.Tumor development andangiogenesis in adult brain tumor:Glioblastoma J.MolNeurobiol,2020,57(5):2461鄄2478.4摇 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