2型糖尿病患者血浆miR-146a和miR-223的表达研究.pdf

作者简介:杨喜永(1 9 8 9),本科,主管技师,主要从事临床免疫学检测工作。通信作者,E-m a i l:3 9 6 1 5 2 5 6 7q q.c o m。论著临床研究2型糖尿病患者血浆m i R-1 4 6 a和m i R-2 2 3的表达研究杨喜永,徐雪勤,张爱荣,赵小燕,代建宇,郑锡铭(驻马店市中心医院:1.检验科;2.内分泌科,河南 驻马店 4 6 3 0 0 0)摘 要 目的 探讨2型糖尿病(T 2 DM)患者血浆m i R-1 4 6 a和m i R-2 2 3的表达水平,并探讨其对T 2 DM的临床诊断价值。方法 选取2 0 2 0年6月至2 0 2 1年6月该院住院的T 2 DM患者1 2 6例作为T 2 DM组,另随机选取在该院体检中心同期进行健康体检者6 0例作为健康对照组。收集2组受试者外周血,采用实时荧光定量聚合酶链反应检测血浆m i R-1 4 6 a和m i R-2 2 3的表达,采用P e a r s o n法分析m i R-1 4 6 a和m i R-2 2 3与患者监测指标之间的关系,采用受试者操作特征曲线(R O C曲线)评价其对T 2 DM的诊断价值。结果 与健康对照组相比,T 2 DM组患者血浆m i R-1 4 6 a的表达量升高,m i R-2 2 3的表达量降低,差异有统计学意义(P0.0 1)。相关性分析显示,血浆m i R-1 4 6 a和m i R-2 2 3的表达存在一定的相关性(r=0.4 4 5,P0.0 5),同时m i R-1 4 6 a与病程、三酰甘油(T G)、胆固醇(T C)、低密度脂蛋白胆固醇(L D L-C)和空腹血糖(F P G)呈正相关(P0.0 5);m i R-2 2 3与病程呈正相关(P0.0 5),与T G、T C、L D L-C和F P G 呈负相关(P0.0 5)。R O C曲线分析显示,血浆m i R-1 4 6 a和m i R-2 2 3诊断T 2 DM曲线下面积分别为0.7 9 2和0.8 3 2,联合检测的曲线下面积为0.9 1 7。结论 血浆m i R-1 4 6 a和m i R-2 2 3在T 2 DM患者中存在差异表达,可以作为诊断T 2 DM潜在的生物学标志物。关键词 m i R-1 4 6 a;m i R-2 2 3;2型糖尿病;实时荧光定量聚合酶链反应 D O I:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 0 0 9-5 5 1 9.2 0 2 3.1 7.0 1 3中图法分类号:R 4 4 6.1文章编号:1 0 0 9-5 5 1 9(2 0 2 3)1 7-2 9 4 1-0 4文献标识码:AT h e e x p r e s s i o n o f m i R-1 4 6 a a n d m i R-2 2 3 i n p l a s m a o f p a t i e n t s w i t h t y p e 2 d i a b e t e sY ANG X i y o n g,XU X u e q i n,ZHANG A i r o n g,ZHA O X i a o y a n,DA I J i a n y u,ZHENG X i m i n g(1.D e p a r t m e n t o f L a b o r a t o r y;2.D e p a r t m e n t o f E n d o c r i n o l o g y,Z h u m a d i a n C e n t r a l H o s p i t a l,Z h u m a d i a n,H e n a n 4 6 3 0 0 0,C h i n a)A b s t r a c t O b j e c t i v e T o i n v e s t i g a t e t h e e x p r e s s i o n l e v e l s o f m i R-1 4 6 a a n d m i R-2 2 3 i n p l a s m a o f p a-t i e n t s w i t h t y p e 2 d i a b e t e s m e l l i t u s(T 2 DM),a n d t o e x p l o r e t h e i r c l i n i c a l d i a g n o s t i c v a l u e f o r T 2 DM.M e t h o d s A t o t a l o f 1 2 6 T 2 DM p a t i e n t s h o s p i t a l i z e d i n t h e h o s p i t a l f r o m J u n e 2 0 2 0 t o J u n e 2 0 2 1 w e r e s e l e c t e d a s t h e T 2 DM g r o u p,a n d 6 0 h e a l t h y s u b j e c t s w h o u n d e r w e n t p h y s i c a l e x a m i n a t i o n i n t h e p h y s i c a l e x a m i n a t i o n c e n t e r o f t h e h o s p i t a l d u r i n g t h e s a m e p e r i o d w e r e r a n d o m l y s e l e c t e d a s t h e h e a l t h y c o n t r o l g r o u p.T h e p e r i p h-e r a l b l o o d o f t h e t w o g r o u p s w a s c o l l e c t e d,a n d t h e e x p r e s s i o n o f p l a s m a m i R-1 4 6 a a n d m i R-2 2 3 w a s d e t e c t e d b y r e a l-t i m e f l u o r e s c e n c e q u a n t i t a t i v e p o l y m e r a s e c h a i n r e a c t i o n.P e a r s o n m e t h o d w a s u s e d t o a n a l y z e t h e r e l a-t i o n s h i p b e t w e e n m i R-1 4 6 a a n d m i R-2 2 3 a n d t h e m o n i t o r i n g i n d e x e s o f p a t i e n t s.T h e r e c e i v e r o p e r a t i n g c h a r-a c t e r i s t i c c u r v e(R O C c u r v e)w a s u s e d t o e v a l u a t e i t s d i a g n o s t i c v a l u e f o r T 2 DM.R e s u l t s C o m p a r e d w i t h t h e h e a l t h y c o n t r o l g r o u p,t h e e x p r e s s i o n o f m i R-1 4 6 a i n t h e p l a s m a o f p a t i e n t s w i t h T 2 DM i n c r e a s e d,a n d t h e e x-p r e s s i o n o f m i R-2 2 3 d e c r e a s e d(P0.0 1).C o r r e l a t i o n a n a l y s i s s h o w e d t h a t t h e e x p r e s s i o n o f m i R-1 4 6 a a n d m i R-2 2 3 i n p l a s m a h a d a c e r t a i n c o r r e l a t i o n(r=0.4 4 5,P0.0 5),a n d m i R-1 4 6 a w a s p o s i t i v e l y c o r r e l a t e d w i t h t h e c o u r s e o f d i s e a s e,t r i a c y l g l y c e r o l(T G),t o t a l c h o l e s t e r i n(T C),l o w d e n s i t y l i p o p r o t e i n c h o l e s t e r o l(L D L-C)a n d f a s t i n g p l a s m a g l u c o s e(F P G)(P0.0 5).M i R-2 2 3 w a s p o s i t i v e l y c o r r e l a t e d w i t h t h e c o u r s e o f t h e d i s-e a s e,a n d n e g a t i v e l y c o r r e l a t e d w i t h T G,T C,L D L-C a n d F P G(P0.0 5).R O C c u r v e a n a l y s i s s h o w e d t h a t t h e a r e a u n d e r t h e c u r v e o f p l a s m a m i R-1 4 6 a a n d m i R-2 2 3 i n d i a g n o s i n g T 2 DM w a s 0.7 9 2 a n d 0.8 3 2,r e s p e c t i v e-l y,a n d t h e a r e a u n d e r t h e c u r v e o f c o m b i n e d d e t e c t i o n w a s 0.9 1 7.C o n c l u s i o n P l a s m a m i R-1 4 6 a a n d m i R-2 2 3 a r e d i f f e r e n t i a l l y e x p r e s s e d i n p a t i e n t s w i t h T 2 DM,w h i c h c a n b e u s e d a s p o t e n t i a l b i o m a r k e r s f o r t h e d i a g n o s i s o f T 2 DM.K e y w o r d s M i R-1 4 6 a;M i R-2 2 3;T y p e 2 d i a b e t e s;R e a l-t i m e f l u o r e s c e n c e q u a n t i t a t i v e p o l y m e r-a s e c h a i n r e a c t i o n1492现代医药卫生2 0 2 3年9月第3 9卷第1 7期 J M o d M e d H e a l t h,S e p t e m b e r 2 0 2 3,V o l.3 9,N o.1 7 2型糖尿病(T 2 DM)是一种慢性自身性免疫代谢性疾病,随着经济的发展和物质生活水平的提升,近年发病率越来越高。目前,糖尿病已成为我国主要的公共卫生问题之一1-2。T 2 DM是一组以胰岛素抵抗和胰岛素敏感性下降导致高血糖水平为特征的代谢综合征,在疾病的发生、发展过程中多有遗传因素、环境多因素的参与,综合病因错综复杂,同时多伴胰岛细胞功能衰退和胰岛素抵抗。同时,随着病情的进展,高血糖可带来包括心脏病、脑卒中、糖尿病视网膜病变、肾脏衰竭,甚至四肢血流不畅而需要截肢等严重的并发症3。m i R NA作为内源性的非编码的微小R NA,可以通过作用于特异性序列抑制靶基因转录、在翻译后水平来调控机体蛋白表达,参与多种炎性和自身免疫性疾病的发病过程4。有研究表明,在T 2 DM患者外周血中存在差异表达的m i R NA5-6,这些差异表达的m i R NA提示其可能作为T 2 DM患者一种潜在的生物学诊断标志物7。由于T 2 DM为非胰岛素依赖型糖尿病,常起病隐匿,病程持续时间长,在早期多无典型的临床表现,如能在机体出现血糖代谢异常的早期和糖尿病前期及时进行饮食干预或药物治疗,可以极大地改善患者胰岛功能,减少患者对胰岛素的抵抗,从而延缓T 2 DM的发生、发展进程,所以寻找一种特异性的生物学标志物对T 2 DM的早期诊断具有重要的临 床 意 义2。本 研 究 通 过 检 测m i R-1 4 6 a和m i R-2 2 3在6 0例健康对照组及1 2 6例T 2 DM患者血浆中的表达水平,以探讨二者对T 2 DM患者的临床诊断价值。1 资料与方法1.1 一般资料 选取2 0 2 0年6月至2 0 2 1年6月本院住院的T 2 DM患者1 2 6例作为T 2 DM组,诊断均符合 中国2 型糖尿病防治指南 中T 2 DM的诊断标准8,其中男6 6例,女6 0例;年龄1 47 8岁,平均(4 7.6 39.3 6)岁。另选取在本院体检中心同期进行健康体检者6 0例作为健康对照组,其中男3 0例,女3 0例;年龄1 67 5岁,平均(4 6.2 18.1 3)岁。选取的研究对象均排除其他可能影响机体m i R NA表达的疾病及异常情况,同时本组研究获得医院医学伦理委员会的批准,所有参与者均知情同意。1.2 仪器与试剂1.2.1 实时荧光定量聚合酶链反应(q R T-P C R)所有受试者入组后均采集乙二胺四乙酸(E D T A)抗凝静脉血3 m L,3 0 0 0 r/m i n离心1 0 m i n,取上层血浆置于-8 0 冰箱备用。使用S m a l l R NA提取试剂盒经反转录合成c D NA后保存备用。按照q R T-P C R荧光定量试剂盒操作说明进行荧光定量检测,设置平行复孔,检测结果取平均值。1.2.2 常规生化指标检测方法 记录2组受试者身高、体重,计算体重指数(BM I)。入院空腹81 2 h于次日晨抽取肘静脉血3 m L检测,采用贝克曼A u-5 8 0 0全自动生化分析仪检测静脉血空腹血糖(F P G)、糖化血红蛋白(H b A 1 c)、总胆固醇(T C)、三酰甘油(T G)、低密度脂蛋白胆固醇(L D L-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HD L-C)的表达水平,以上所有检测操作严格按照检测仪器及配套试剂检测说明书进行。1.3 统计学处理 采用S P S S 2 2.0统计软件进行数据分析,符合正态分布的计量资料xs表示,采用两独立样本非参数检验和独立样本t检验。对各检测指标的相关性进行P e a r s o n相关分析。采用受试者操作特征曲线(R O C曲线)评价其对T 2 DM的诊断价值。P0.0 5为差异有统计学意义。2 结 果2.1 2组受试者一般情况及常规生化指标比较 T 2 DM组患者BM I、T G、T C、L D L-C、F P G 和H b A 1 c均高于健康对照组,差异有统计学意义(P0.0 5)。见表1。表1 2组受试者一般情况及常规生化指标比较(xs)组别n病程(年)年龄(岁)BM I(k g/m2)T G(mm o l/L)T C(mm o l/L)健康对照组6 04 7.6 39.3 62 3.2 53.0 11.4 40.4 13.9 90.4 1T 2 DM组1 2 68.4 82.8 74 6.2 18.1 32 8.7 73.8 42.5 30.6 55.2 30.8 5t0.5 8 38.8 7 81 0.6 0 39.3 1 1P0.8 7 5 0.0 0 1 0.0 0 1 0.0 0 1组别nL D L-C(mm o l/L)HD L-C(mm o l/L)F P G(mm o l/L)H b A 1 c(%)健康对照组6 03.1 20.2 11.4 40.4 15.1 90.5 64.5 90.7 6T 2 DM组1 2 64.8 50.7 71.3 30.3 58.8 41.2 51 0.3 51.7 8t1 2.3 7 80.8 6 51 5.4 3 11 8.8 7 2P 0.0 0 10.9 0 1 0.0 0 1 0.0 0 1 注:表示无此项。2.2 血浆m i R-1 4 6 a及m i R-2 2 3的表达分析 与健康对照组相比,血浆m i R-1 4 6 a在T 2 DM组患者中的表达量明显升高,而血浆中m i R-2 2 3的表达量明显降低,差异均有统计学意义(P0.0 5)。见表2。2.3 血浆m i R-1 4 6 a、m i R-2 2 3与T 2 DM患者临床常见监测指标的相关性分析 P e a r s o n相关分析显示,2492现代医药卫生2 0 2 3年9月第3 9卷第1 7期 J M o d M e d H e a l t h,S e p t e m b e r 2 0 2 3,V o l.3 9,N o.1 7m i R-1 4 6 a和m i R-2 2 3在T 2 DM患者血浆中存在一定的正相关关系(r=0.4 4 5,P0.0 5)。m i R-1 4 6 a与病程、T G、T C、L D L-C和F P G 呈 正 相 关(r=0.5 9 7、0.6 5 6、0.6 7 6、0.7 7 3、0.7 3 5,P0.0 5)。m i R-2 2 3与病程呈正相关(r=0.4 8 2,P0.0 5),与T G、T C、L D L-C和F P G 呈 负 相 关(r=-0.5 4 5、-0.7 3 5、-0.8 3 1、-0.5 6 5,P0.0 5)。见表3。表2 2组受试者血浆m i R-1 4 6 a及m i R-2 2 3表达量 比较(xs)组别nm i R-1 4 6 am i R-2 2 3健康对照组6 03.9 1 E+0 9 1.3 0 E+0 99.7 0 E+0 7 3.1 2 E+0 7T 2 D M组1 2 66.0 7 E+0 9 2.0 2 E+0 95.6 4 E+0 7 2.4 1 E+0 7t1 7.7 7 27.0 2 3P 0.0 0 10.0 0 9 注:表示无此项。表3 血浆m i R-1 4 6 a、m i R-2 2 3与T 2 DM患者临床 指标相关性分析临床指标m i R-1 4 6 arPm i R-2 2 3rP病程0.5 9 70.0 1 3 0.4 8 20.0 2 2BM I0.4 2 50.0 6 50.1 9 80.4 1 2T G0.6 5 60.0 3 7-0.5 4 50.0 4 1T C0.6 7 60.0 1 6-0.7 3 50.0 0 2L D L-C0.7 7 30.0 1 3-0.8 3 10.0 0 1HD L-C0.3 1 60.1 1 60.4 7 80.1 0 1F P G0.7 3 50.0 2 3-0.5 6 50.0 3 8H b A 1 c0.3 3 70.1 0 90.2 1 20.2 1 42.4 血 浆m i R-1 4 6 a及m i R-2 2 3的R O C曲 线 分析 为评估患者血浆m i R-1 4 6 a及m i R-2 2 3对T 2 DM患者的诊断价值,对其血浆m i R-1 4 6 a及m i R-2 2 3表达量进行R O C曲线分析,结果见表4。血浆m i R-1 4 6 a c u t o f f值 为5.8 51 09时,诊 断 灵 敏 度 为7 2.5%,特异度为7 3.3%;血浆m i R-2 2 3 c u t o f f值为9.2 61 07时,诊 断 灵 敏 度 为7 0.0%,特 异 度 为8 0.0%;血浆m i R-1 4 6 a联合m i R-2 2 3检测诊断灵敏度和特异度分别为8 5.8%、8 3.3%,见图1。表4 T 2 DM患者血浆m i R-1 4 6 a、m i R-2 2 3的 R O C曲线分析项目AU C9 5%C I灵敏度(%)特异度(%)Pm i R-1 4 6 a0.7 9 20.7 8 90.8 7 37 2.57 3.30.0 3 3m i R-2 2 30.8 3 20.7 7 40.8 9 07 0.08 0.00.0 3 0联合检测0.9 1 70.8 7 60.9 5 78 5.88 3.30.0 2 1 注:AU C为曲线下面积;9 5%C I为可信区间。图1 血浆m i R-1 4 6 a、m i R-2 2 3 R O C曲线3 讨 论T 2 DM是一组以胰岛细胞功能衰退和胰岛素抵抗为主要病理生理特征的高血糖代谢综合征。在T 2 DM发病过程中可出现m i R NA的表达失调,异常表达的m i R NA通过影响患者机体对胰岛素的敏感性、胰岛素的产生与分泌、胰岛细胞的发育和胰岛素信号传导途径,继而改变葡萄糖代谢过程,导致机体产生胰岛素抵抗和T 2 DM的发生、发展2,9。同时T 2 DM 的发病与机体炎症因子的异常表达密切相关,不同的炎症因子能够通过多条信号通路诱导胰岛细胞结构与功能的变化,促进机体胰岛素抵抗,进而诱导T 2 DM的发病1 0。m i R-1 4 6 a通过T o l l样受体信号和细胞因子反应来调节先天性免疫反应,与诸多慢性炎症性疾病密切相关1 1。各种导致核因子-B(N F-B)活化的途径均可引起胰岛细胞凋亡,而m i R-1 4 6 a对炎症因子的转录调控依赖于N F-B的活化,因而 可推测m i R-1 4 6 a参与胰岛细胞凋亡1 2-1 3。R OG G L I等1 4对炎症介导的胰岛细胞凋亡过程中m i R NA进行研究发现,m i R-1 4 6 a在胰岛组织中的表达水平上升,因此m i R-1 4 6 a与胰岛细胞的凋亡关系密切。胰岛素抵抗是T 2 DM发病的基础病理机制,研究表明,白细胞介素-6(I L-6)、肿瘤坏死因子(T N F-)等多种细胞因子参与了T 2 DM慢性炎症过程,使外周胰岛素靶器官对胰岛素的敏感性下降,产生胰岛素抵抗1 5。慢性炎症反应激活T o l l样受体信号通路可导致m i R-1 4 6 a的表达上调,上调的m i R-1 4 6 a又可以通过抑制I R AK l和T R A F 6来调控多种炎症因子引起的胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足,从而通过负反馈调节通路影响糖尿病的发生和发 展1 6。本研 究数据显 示,血 浆m i R-1 4 6 a在T 2 DM患者中的表达量高于健康人群。既往研究显示,m i R-2 2 3与糖尿病的发生、发展及炎症因子的表达有着密切联系。m i R-2 2 3靶基因主要存在于胞浆和核浆中,可以参与细胞对胰岛素刺激的反应,m i R-2 2 3可通过P R KA C B调控胰岛素分泌1 7。m i R-2 2 3的表达和炎症因子的表达呈负相关,m i R-2 2 3 表达的下调能够激活N F-B信号通路,促进炎症因子的表达,形成慢性炎症反应,引起胰岛素抵3492现代医药卫生2 0 2 3年9月第3 9卷第1 7期 J M o d M e d H e a l t h,S e p t e m b e r 2 0 2 3,V o l.3 9,N o.1 7抗和胰岛素分泌。Z AMP E T AK I等1 8研究发现,在T 2 DM患者中m i R-2 2 3的表达水平降低,徐菁等1 9研究发现在肥胖与妊娠糖尿病孕妇外周血中m i R-2 2 3与m i R-1 5 5的表达水平显著降低。L U等2 0研究表明,m i R-2 2 3在T 2 DM患者血清中的表达显著降低,其在心肌细胞与脂肪细胞中可以靶向调控通过葡萄糖转运体4(G L UT 4)调节心肌细胞葡萄糖的代谢。本组研究数据显示,血浆m i R-2 2 3在T 2 DM患者中的表达量显著低于对照组,与上述报道数据一致。对于T 2 DM患者,血脂、血糖的异常在疾病的发生、发展过程中发挥着重要的致病作用。有研究表明,H b A 1 c水平越高,受检者静脉血F P G、T G、T C、L D L-C水平也会更高,HD L-C则更低,这主要是由于H b A 1 c是红细胞中血红蛋白与血清中糖类相结合所得的产物,若受检者长期处于血糖较高状态,则会导致H b A 1 c的生成,致其糖化水平显著上升2 1。同时,由于胰岛素对T G与糖间的转变有抑制、促进作用,因而若胰岛素分泌过少或生理功能受损,则会影响T G转变为葡萄糖,同时人体内葡萄糖含量、血糖检测值过高,则同样会抑制T G的转变,进而导致受检者出现T G、T C、L D L-C水平升高,HD L-C水平下降等症状。对本研究检测数据进行相关性分析显示,血浆m i R-1 4 6 a的表达水平与患者的病程及患者T G、T C、L D L-C和F P G的表达水平呈正相关,与BM I、HD L-C和H b A 1 c的表达无相关性。血浆m i R-2 2 3的表达水平 与 患 者 病 程 呈 正 相 关,与 患 者 血 浆T G、T C、L D L-C和F P G的表达水平呈负相关,与BM I、HD L-C和H b A 1 c无相 关性。提示患 者 血 浆m i R-1 4 6 a、m i R-2 2 3参与T 2 DM的发病进程。同时,本组研究还发现,血浆m i R-1 4 6 a和m i R-2 2 3在T 2 DM的诊断中具有高灵敏度和特异度。血浆m i R-1 4 6 a诊断AU C为0.7 9 2,当诊断临界值为5.8 51 09时其诊断灵敏度和特异度分别为7 2.5%和7 3.3%。血浆m i R-2 2 3诊断AU C为0.8 3 2,当诊断临界值为9.2 61 07时其诊断灵敏度和特异度分别为7 0.0%和8 0.0%;联合检测诊断AU C为0.9 1 7,其诊断灵敏度和特异度分别为8 5.8%和8 3.3%,以上结果表明血浆m i R-1 4 6 a和m i R-2 2 3的表达水平可以作为T 2 DM临床诊断的潜在生物学标志物,但是因为本研究样本检测的数量限制和地域性限制,还需要对上述结果进一步进行大样本量的验证。总之,本研究数据表明,T 2 DM患者血浆m i R-1 4 6 a和m i R-2 2 3表达存在显著差异,可以作为临床诊断T 2 DM的一种新的潜在生物学标志物。参考文献1 吴海花,柯贵宝,胡金波,等.2型糖尿病患者h s-C R P与H b A 1 c的相关性研究J.现代医药卫生,2 0 2 0,3 6(1 6):2 4 9 8-2 5 0 0.2 袁俊菲,林杰,李晓军.m i R NA:2型糖尿病潜在的新型生物标志物J.临床检验杂志,2 0 1 9,3 7(6):4 2 3-4 2 6.3 王成潘,游晓蓉,冉柳,等.2型糖尿病合并贫血患者血脂水平变化的临床意义J.现代医药卫生,2 0 2 1,3 7(1 2):2 0 6 2-2 0 6 4.4YA R I B E Y G I H,KAT S I K I N,B EHNAM B,e t a l.M i c r o R NA s a n d t y p e 2 d i a b e t e s m e l l i t u s:M o l e c u l a r m e c h a n i s m s a n d t h e e f f e c t o f a n t i d i a-b e t i c d r u g t r e a t m e n tJ.M e t a b o l i s m,2 0 1 8,8 7:4 8-5 5.5 张一平,靳思思,李金生.血浆m i R-2 0 a 和m i R-2 0 b 对型糖尿病肾病的诊断价值J.中国中西医结合肾病杂志,2 0 2 0,2 1(3):2 3 3-2 3 6.6 许薇,姚少侠,苟小林.血清m i 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