TNNI3基因突变致儿童扩张型心肌病1例并文献复习.pdf

收稿日期:基金项目:河南省医学科技攻关计划联合共建项目()作者简介:姚晓利(),女,硕士,主治医师,主要从事心血管儿科方面的研究.通信作者:王芳洁,副主任医师,E m a i l:W a n g f a n g j i e c o m.T NN I基因突变致儿童扩张型心肌病例并文献复习姚晓利,郭俊,王芳洁,李巍(郑州大学附属儿童医院、河南省儿童医院、郑州儿童医院心血管内科,郑州 ;国家儿童医学中心,首都医科大学附属北京儿童医院,北京市儿科研究所出生缺陷遗传学研究室,北京 )摘要:目的报告个罕见的扩张型心肌病(D CM)致病基因突变位点,探讨其基因型与临床表型的关系.方法对例TNN I基因突变致D CM患儿的临床资料进行回顾性分析,采集患儿及其父母外周血基因组D NA,进行全外显子测序.对D CM相关文献进行复习.结果患儿,女,岁零个月起病,急性期主要表现为纳差、精神萎靡伴少尿,活动量少.心脏彩超提示左心室、左心房明显扩大,左室射血分数,左室缩短率,临床诊断为D CM,无阳性家族史.核心家系全外显子测序结果显示,患儿在TNN I基因存在c GA(p M e t I l e)杂合错义突变,且为新生突变,其父母均不携带该突变.目前仅例肥厚型心肌病报道过该突变.结论TNN I基因的c GA(p M e t I l e)突变为D CM的可能致病突变,可能产生进行性的心衰表型.关键词:扩张型心肌病;TNN I基因;新生突变中图分类号:R 文献标志码:A文章编号:()D O I:/j c n k i l c s y D i l a t e dC a r d i o m y o p a t h yC a u s e db yT NN IG e n eM u t a t i o n i nC h i l d r e n:aC a s eR e p o r tY A OX i a o L i,G U OJ u n,WA N GF a n g J i e,L IW e i(D e p a r t m e n t o fC a r d i o v a s o l o g y,C h i l d r e nsH o s p i t a lA f f i l i a t e dt oZ h e n g z h o uU n i v e r s i t y,H e n a nC h i l d r e nsH o s p i t a l,Z h e n g z h o uC h i l d r e nsH o s p i t a l,Z h e n g z h o u ,C h i n a;B e i j i n gK e yL a b o r a t o r yf o rG e n e t i c s o fB i r t hD e f e c t s,B e i j i n gC h i l d r e nsH o s p i t a l,C a p i t a lM e d i c a lU n i v e r s i t y,N a t i o n a lC e n t e r f o rC h i l d r e nsH e a l t h,B e i j i n g ,C h i n a)A B S T R A C T:O b j e c t i v e T or e p o r tar a r eg e n em u t a t i o ns i t e i nd i l a t e dc a r d i o m y o p a t h y(D CM),a n dt o i n v e s t i g a t e t h er e l a t i o n s h i pb e t w e e n i t sg e n o t y p ea n dc l i n i c a l p h e n o t y p e M e t h o d s C l i n i c a ld a t ao f a c h i l dw i t hD CMc a u s e db yTNN Ig e n em u t a t i o nw e r e r e t r o s p e c t i v e l ya n a l y z e d T h ep e r i p h e r a l b l o o dw a sc o l l e c t e df r o mt h ec h i l da n dh e rp a r e n t s,a n dt h eg e n o m i cD NAw a se x t r a c t e df o rw h o l e e x o ns e q u e n c i n g L i t e r a t u r e s r e l a v a n t t oD CM w e r e c o l l e c t e da n d r e v i e w e d R e s u l t s T h eg i r lw i t ho n s e ta tt h ea g eo f y e a ra n d m o n t ho l dm a i n l yp r e s e n t e da n o r e x i a,f a t i g u e,o l i g u r i aa n dh y p o a c t i v i t y T h ec o l o rD o p p l e ru l t r a s o u n ds h o w e dt h e l e f tv e n t r i c l ea n da t r i u me n l a r g e m e n tw i t ha l e f tv e n t r i c u l a re j e c t i o nf r a c t i o no f a n da l e f tv e n t r i c u l a rs h o r t e n i n gr a t eo f T h ec h i l dw a s c l i n i c a l l yd i a g n o s e dw i t hD CMa n dh a dn op o s i t i v e f a m i l yh i s t o r y T h e t r i o w h o l e e x o m es e q u e n c i n gr e s u l t ss h o w e dt h a ts h eh a dad en o v oh e t e r o z y g o u sm i s s e n s ev a r i a n tc GA(p M e t I l e)i nTNN Ig e n es i n c en e i t h e ro fh e rp a r e n t sc a r r i e dt h em u t a t i o n T h i sv a r i a n th a sb e e nr e p o r t e d i no n l yc a s e s o f h y p e r t r o p h i c c a r d i o m y o p a t h y C o n c l u s i o n T h ev a r i a n t c GA实用临床医学 年第 卷第期P r a c t i c a lC l i n i c a lM e d i c i n e,V o l ,N o(p M e t I l e)i nTNN Ig e n em a yb eap a t h o g e n i cm u t a t i o nf o rD CM,w h i c hm a yr e s u l t i nap r o g r e s s i v eh e a r t f a i l u r ep h e n o t y p e K E Y WO R D S:d i l a t e dc a r d i o m y o p a t h y;TNN Ig e n e;d en o v ov a r i a n t扩张型心肌病(D CM)是以左心室或双侧心室扩大伴心室收缩功能障碍为主要特征的一种原发性心肌病,该病预后差,是导致心力衰竭和心源性猝死的主要原因.目前已发现超过 种基因突变与该病相关,其中包括肌钙蛋白I(TNN I)基因中的多种突变,该基因编码肌小节中的一种调节蛋白,对心肌细胞的收缩功能而言意义重大.已有国外研究 报道TNN I突变热点区域位于号和号外显子,外显率为 且临床异质性大,以肥厚型心肌病多见,而我国对TNN I基因的研究仍较少.本文对例TNN I基因突变致D CM患儿的临床资料进行回顾性分析,研究其基因型表型关系,以期为D CM的临床诊疗提供参考.临床资料患儿,女,岁零个月,因“纳差个月,d前加重伴精神状态差、呕吐”于 年月就诊于河南省儿童医院心内科.患儿个月前无诱因地出现纳差,进食量和活动量减少,d前纳差明显加重,出现精神状态差,伴呕吐、少尿、腹胀.曾于当地医院行心脏彩超检查示全心增大,以左心增大为主,左心功能减弱,左室壁搏动明显减弱,二尖瓣及三尖瓣关闭不全.心脏功能为级.患儿为第胎第产,足月剖宫产出生,出生体重k g.生长发育可,平素活动后多汗.个人史及家族史无特殊.入 院 体 格 检 查:脉 搏 次 m i n,呼 吸 次m i n,血 压/mmH g(mmH g k P a),体重 k g.反应慢、痛苦面容,口唇无发绀,鼻翼扇动,呼吸急促,三凹征阳性.左侧心界扩大,心音低钝,呈奔马律,心尖区闻及/级收缩期杂音.肝脏肋下c m,质中,余未见异常.辅助检 查:谷 丙 转 氨 酶 UL(正 常 值 UL),谷草转氨酶 UL(正常值 UL),B型钠尿肽前体 p gm L,肌钙蛋白T n gm L.血常规:血红蛋白 gL(正常值 gL).血气分析、乳酸、血氨、血糖、肾功能、电解质(钙、钾、氯、镁、磷)、甲状腺功能、同型半胱氨酸以及血、尿有机酸代谢筛查均无异常.心脏彩超示左心大,左室收缩功能减低,左心室舒张末内径 mm,左心室射血分数(正常值 ),左心室短轴缩短率(正常值 ),二尖瓣重度反流,三尖瓣中度反流,主动脉瓣少量反流(图).腹部B超示左肾囊肿.心电图提示:窦性心律,P波改变,P R间期延长,室内传导延迟,左室肥大,S T T改变(图).动态心电图提示窦性心动过速,全程可见S T T改变,未见早搏,h心率突变性降低.采用S u r e S e l e c tH u m a nA l lE x o m eV 全外显子基因捕获试剂盒(美国A g i l e n t公司)对患儿及父母进行全外显子测序,结果显示患儿TNN I基因存在c GA(p M e t I l e)杂合错义突变,为新生突变(d en o v o),其父母均不携带该突变(图).患儿既往无心肌炎等病史,排除继发性疾病,最终诊断为“扩张型心肌病,心力衰竭,肺炎,左肾囊肿”.BAA:左心室明显增大;B:左室壁运动幅度减低,欠协调.左心室舒张末期内径(L V D d)mm,射血分数(E F),左心室缩短分数(F S).图心脏彩超实用临床医学 年第 卷第期P r a c t i c a lC l i n i c a lM e d i c i n e,V o l ,N oP波改变,P R间期延长,P R m s,S T T改变.图患儿 h心电图患儿患儿父亲患儿母亲患儿TNN I基因存在杂合突变c GA(p M e t I l e),患儿父亲及母亲均不携带此突变.图患儿及其父母S a n g e r测序给 予 地 高 辛 口 服 液 维 持 剂 量(每 次gk g,次 h)强心,卡托普利片(m gk gd)防止心肌重构,静脉注射盐酸奥普力农(gk gm i n)扩张血管改善心功能,并进行利尿等对症治疗.住院治疗 d后,患儿病情好转出院.出院后继续规律使用强心利尿类药物.年 月随访,患儿岁时因心肌病伴反复感染死于心力衰竭.文献复习心肌病是以心肌组织病变为主要表现的一类异质性疾病,是儿童时期非常严重的心脏疾病,常表现为不适当心室扩张或肥厚,伴心肌机械和/或心电活动障碍,可导致进行性心力衰竭和心源性猝死,病死率高,预后差.目前尚无儿童心肌病发病率的确切数据,相关国外流行性病学资料 显示小儿原发性心肌病年发病率为()/万,D CM是最常见的原发性心肌病,约占其总数的.D CM是一类具有显著遗传倾向的心肌病,的特发性D CM患者发病与遗传因素相关.随着高通量基因测序的不断发展,目前已鉴定了超过 个D CM致病基因,遗传因素发病过程中发挥重要作用,但 存 在 明 显 的 遗 传 异 质 性.目 前 研 究 发现 ,T TN、LMNA、B A G、MYH、TNNT、MY B P C、MY PN、S CNA、P LN、R BM 等多个基因的致病突变主要影响D CM心脏表型,LMNA相关D CM表现为高外显率、显著的心律失常发病风险,而B A G相关D CM表现为显著心力衰竭表型.研究表明,大多数突变发生在编码细胞骨架结构蛋白、心肌细胞 肌节和核膜 蛋白的基因 中.TNN I基因编码肌小节中的调节蛋白,是近年被认识的、在心肌病病因学中发挥重要作用的一个基因.众多研究者已表明在各类心肌病患者中鉴定了几十种TNN I基因致病性突变,这些致病性突变常为功能丧失性突变,导致TNN I基因表达降低 ,提示TNN I基因表达降低在心肌病的发病过程中扮演重要角色,但具体机制尚不清楚.TNN I基因编码心肌特异性肌钙蛋白I(c T n I),位于染色体 p ,含有个外显子,编码 个氨基酸,在心脏组织中高度表达.心脏c T n I包含 个残基的N末端延伸,这个N端区域包含个相邻的丝氨酸残基,这些残基可被c AMP依赖性蛋白激酶(P KA)磷酸化修饰.TNN I的抑制功能区包含氨基酸残基 ,钙离子浓度低时,通过c AMP依赖的蛋白激酶C的磷酸化抑制肌动球蛋白的AT P酶活性.P KA使c T n l与细肌丝的结合力增加,加强其对收缩的抑制作用.c T n I磷酸化水平的改变被认为是心肌病发展中的重要一环,有研究 表明突变肌丝对C a的反应改变可能是心衰向D CM表型转变的重要因素.研究发 现,TNN I基 因 表 达 下 调 通 过 上 调实用临床医学 年第 卷第期P r a c t i c a lC l i n i c a lM e d i c i n e,V o l ,N oC a s p a s e 表达诱导心肌细胞凋亡,通过下调C y c l i nB 表达引起G 期阻滞抑制细胞增殖,破坏了心肌细胞凋亡增殖平衡,无法维持心脏组织形态的相对稳定,导致心肌病的发生.TNN I基因突变发生在不同的功能域位置,可导致出现不同的疾病表型,因而突变位点不同,患者的预后也不相同.国外研究 报道,TNN I突变热点区域位于号和号外显子,外显率为 且临床异质性大,临床表现以肥型型心肌病多见,目前TNN I基因自发性杂合突变的D CM报道少见.迄今为止,人类基 因 突 变 数 据 库(HGMD)已 收 录 了 个TNN I的致病突变,其中 个突变位点与D CM相关,包括p P r o T h r,p L y s G l n,p A r g P r o,p A l a T h r,p A l a G l y,p A r g G l y,p G l u L y s,p G l u L y s,p A s n L y s,p A s n L y s,p A r g L e u,c d e l C,分别分布在、号外显子及号内含子,与导致其他表型的突变位点在分布上没有明显差异.讨论本例患者为幼儿,平素活动后多汗,纳差、精神萎靡逐渐加重,有进行性心衰表现,结合心脏彩超结果,排除继发性疾病,D CM的临床诊断明确.患儿在TNN I基因存在c GA(p M e t I l e)杂合错义突变,为新生突变,位于第号外显子.患儿父亲、母亲在此位点均未见此突变,临床表型均正常,符合家系共分离.患儿有一姐姐,临床表型正常,但未收到其血液标本行突变位点验证.该突变在d b S N P、千人基因组、g n o mA D数据库中均未见收录,提示该等位基因突变人群频率极低.S I F T、M u t a t i o nt a s t e r、C A D D软件均预测该突变对编码蛋白功能有害,而P o l y P h e n 软件预测该突变为良性突变.HGMD收录了该突变,S ANTO S等 在例肥厚型心肌病患者中报道过该突变,但没有提供相关家系信息,致病性不明确.本例家系中患儿父母无D CM,也不携带该突变,提示为患儿新生突变.综上所述,笔者将TNN I基因的c GA(p M e t I l e)突变分级为可能致病突变.但要该突变位点与D CM的之间联系需要通过该位点突变的动物模型研究来证实.本例患儿最终于岁死于心力衰竭,可能提示该突变导致D CM病情进展加快,预后更差,此推测亦有待进一步研究.参考文献:T OWB I NJA,L OWEA M,C O L ANSD,e t a l I n c i d e n c e,c a u s e s,a n do u t c o m e s o f d i l a t e d c a r d i o m y o p a t h y i nc h i l d r e nJJ A MA,():S E D A GHA T HAME D AN IF,KAYVAN P OURE,TUG RU LOF,e ta l C l i n i c a lo u t c o m e sa s s o c i a t e dw i t hs a r c o m e r em u t a t i o n s i nh y p e r t r o p h i cc a r d i o m y o p a t h y:am e t a a n a l y s i so n i n d i v i d u a l sJC l i nR e sC a r d i o l,():S HAHS,YOGA S UN D A R AM H,B A S UR,e t a l N o v e l d o m i n a n t n e g a t i v em u t a t i o n i nc a r d i a ct r o p o n i nIc a u s e ss e v e r er e s t r i c t i v ec a r d i o m y o p a t h yJ C i r c H e a r tF a i l,():e 段丽琴,李琼,任毅,等TNN I基因pA r g G l n罕见纯合突变所致肥厚型心肌病一家系J中华心血管病杂志,():P AN T OU M P,GOUR Z IP,G KOU Z I OUT A A,e ta l Ac a s er e p o r to f r e c e s s i v er e s t r i c t i v ec a r d i o m y o p a t h yc a u s e db yan o v e lm u t a t i o ni nc a r d i a ct r o p o n i nI(TNN I)J BMC M e dG e n e t,():VA S I L E S C UC,O J A L A T H,B R I L HANT EV,e ta l G e n e t i cb a s i so f s e v e r e c h i l d h o o d o n s e t c a r d i o m y o p a t h i e sJJAmC o l lC a r d i o l,():KAYVAN P OURE,S E D A GHA THAME D AN IF,AMRA,e ta l G e n o t y p e p h e n o t y p e a s s o c i a t i o n s i nd i l a t e dc a r d i o m y o p a t h y:m e t a a n a l y s i so nm o r e t h a n i n d i v i d u a l sJ C l i nR e sC a r d i o l,():N U G E N TA W,D A U B E N E YPEF,C HO N D R O SP,e ta l T h ee p i d e m i o l o g yo f c h i l d h o o dc a r d i o m y o p a t h y i nA u s t r a l i aJ NE n g lJM e d,():L I P S HU L T ZSE,S L E E P E RLA,T OWB I NJA,e t a l T h e i n c i d e n c eo f p e d i a t r i c c a r d i o m y o p a t h y i n t w o r e g i o n s o f t h eU n i t e dS t a t e sJ NE n g l JM e d,():S AMMAN IA,KAYVAN P OURE,B O S MANLP,e t a l P r e d i c t i n gs u s t a i n e dv e n t r i c u l a r a r r h y t h m i a s i nd i l a t e dc a r d i o m y o p a t h y:am e t a a n a l y s i sa n ds y s t e m a t i cr e v i e wJ E S CH e a r tF a i l,():MC NA L L YEM,ME S T R ON ILD i l a t e d c a r d i o m y o p a t h y:g e n e t i cd e t e r m i n a n t sa n d m e c h a n i s m sJ C i r cR e s,():R E I C HA R T D,MA GNU S S E N C,Z E L L E R T,e ta l D i l a t e dc a r d i o m y o p a t h y:f r o me p i d e m i o l o g i ct og e n e t i cp h e n o t y p e s:at r a n s l a t i o n a l r e v i e wo fc u r r e n tl i t e r a t u r eJ JI n t e r n M e d,():WE I N T R AU BR G,S EM S A R I AN C,MA C D ONA L DP D i l a t e dc a r d i o m y o p a t h yJL a n c e t,():S OHN D W,K I M H K,K I M YJ,e ta l C a r d i o m y o p a t h i e sw i t hm i x e da n di n a p p a r e n tm o r p h o l o g i c a l f e a t u r e s i nc a r d i a ct r o p o n i nI m u t a t i o nJ K o r e a nC i r cJ,():贾丽娟,陈元颖,郝婵娟,等二例限制型心肌病患儿TNN I基因变异分析J中华医学遗传学杂志,():(下转第 页)实用临床医学 年第 卷第期P r a c t i c a lC l i n i c a lM e d i c i n e,V o l ,N o异型G B S谱系疾病的发病,与既往报道的经典型G B S发病有所差异.T N F 是由巨噬细胞和T细胞分泌的单核因子,在免疫系统的发育、免疫功能的调节和T细胞引起的组织损伤中起着重要作用.HU I Z I NGA等 研究发现,G B S患者血清T N F 水平明显升高,并且与病情严重程度密切相关(P),经免疫治 疗 后,血 清T N F 水 平 下 降(P ).R A DHAK R I S HNAN等 也发现,G B S患者血清T N F 水平高于对照组(P),经过静脉注射免疫球蛋白或血浆置换治疗后,血清T N F 的水平降低(P).本研究结果显示,变异型组血清T N F 水平高于对照组(P),与既往报道经典型G B S患者结果一致,进一步支持儿童变异型G B S谱系疾病免疫治疗有效.总之,本研究表明变异型G B S谱系疾病患儿存在细胞免疫及体液免疫功能紊乱,表现为C D 、C D、C D 水平下降,I L 、I L 、T N F 水平升高,I g G水平升高,与经典型G B S发病免疫机制有部分重叠,不同之处为血I L 、I L 水平升高.随着医学技术的发展,未来I L 、I L 等炎症因子抑制剂用于临床免疫性疾病的治疗值得期待.参考文献:I Q B A LR,A S A DMJ,S HAH MB,e t a l C l i n i c a l a n db i o c h e m i c a l p r o f i l eo fG u i l l a i nB a r r S y n d r o m ei nP a k i s t a nJ N e u r o s c i e n c e s(R i y a d h),():孟香沂吉兰巴雷综合征谱系疾病诊疗进展J国际儿科学杂志,():白艳梅,姚杰鹏,郭艳敏,等吉兰巴雷综合征研究进展J中国免疫学杂志,():,WAK E R L E YBR,UN C I N IA,YUK IN,e ta l G u i l l a i n B a r r a n dm i l l e r f i s h e rs y n d r o m e s n e wd i a g n o s t i cc l a s s i f i c a t i o nJN a tR e vN e u r o l,():D I MA C HK I E M M,B A R OHN RJ G u i l l a i n B a r r s y n d r o m ea n dv a r i a n t sJ N e u r o lC l i n,():WAK E R L E YBR,YUK IN M i m i c sa n dc h a m e l e o n s i nG u i l l a i n B a r r a n dM i l l e rF i s h e r s y n d r o m e sJP r a c tN e u r o l,():沈二霞流式细胞仪的原理和临床应用J现代医学仪器与应用,():中华医学会神经病学分会,中华医学会神经病学分会周围神经病协作组,中华医学会神经病学分会肌电图与临床神经电生理学组,等中国吉兰巴雷综合征诊治指南 J中华神经科杂志,():YO S H I IF,S H I NOHA RA YI m p a i r e di n t e r l e u k i n r e s p o n s eo fm o n o n u c l e a r c e l l s i nG u i l l a i n B a r r s y n d r o m eJE u r JN e u r o l,():B A G G I O L I N IM,WA L ZA,KUNK E LSL N e u t r o p h i l a c t i v a t i n gp e p t i d e /i n t e r l e u k i n,an o v e l c y t o k i n e t h a t a c t i v a t e sn e u t r o p h i l sJJC l i nI n v e s t,():S M I TH W B,GAMB L EJR,C L A R K L EW I SI,e ta l I n t e r l e u k i n i n d u c e s n e u t r o p h i l t r a n s e n d o t h e l i a lm i g r a t i o nJI m m u n o l o g y,():王福军,徐宝林,江新梅白细胞介素与吉兰巴雷综合征J中风与神经疾病杂志,():杨丹琪,吴云格林巴利综合征发病机制中相关细胞因子的作用J国际免疫学杂志,():HU I Z I N GAR,VANR I J S W,B A J R AMOV I CJJ,e ta l S i a l y l a t i o no fC a m p y l o b a c t e rj e j u n ie n d o t o x i np r o m o t e sd e n d r i t i c c e l l m e d i a t e dBc e l l r e s p o n s e s t h r o u g hC D d e p e n d e n tp r o d u c t i o no fI F N a n d T N F J JI mm u n o l,():RA DHAK R I S HNAN V V,S UM IM G,R E U B E NS,e ta l S e r u mt u m o u rn e c r o s i s f a c t o r a l p h aa n ds o l u b l et u m o u rn e c r o s i sf a c t o rr e c e p t o r sl e v e l si np a t i e n t sw i t h G u i l l a i n B a r r es y n d r o m eJ A c t aN e u r o lS c a n d,():(责任编辑:罗芳)(上接第 页)WUGX,L I UL W,Z HOUZY,e ta l E a s ta s i a n s p e c i f i cc o m m o nv a r i a n t i nTNN Ip r e d i s p o s e st oh y p e r t r o p h i cc a r d i o m y o p a t h yJC i r c u l a t i o n,():MUR P HYRT,MO G E N S E NJ,S HAW A,e ta l N o v e lm u t a t i o n i nc a r d i a ct r o p o n i nI i nr e c e s s i v ei d i o p a t h i cd i l a t e dc a r d i o m y o p a t h yJL a n c e t,():B I E S I A D E C K IBJ,T A C HAMP A K,YUANC,e ta l R e m o v a lo f t h ec a r d i a c t r o p o n i nIN t e r m i n a l e x t e n s i o ni m p r o v e sc a r d i a cf u n c t i o n i na g e dm i c eJJB i o lC h e m,():L IMX,WAN GX,L I N DHOUTDA,e t a l P h o s p h o r y l a t i o na n dm u t a t i o no fh u m a nc a r d i a ct r o p o n i nId e f e r e n t i a l l yd e s t a b i l i z et h e i n t e r a c t i o no f t h ef u n c t i o n a l r e g i o n so f t r o p o n i nIw i t ht r o p o n i nCJB i o c h e m i s t r y,():A RA D M,P E NA S L A D O M,MON S E R R ATL,e t a l G e n em u t a t i o n s i na p i c a lh y p e r t r o p h i cc a r d i o m y o p a t h yJ C i r c u l a t i o n,():张璐璐,郑春杨,刘红波,等肌钙蛋白基因表达下调对大鼠胚胎心肌细胞H C 生物学特性的影响J中华实用儿科临床杂志,():KHN I S C HJ,HE R B S TC,A LWAK E E LMA RQUA R DN,e ta l T a r g e t e dp a n e l s e q u e 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