HER2低表达乳腺癌的临床病理特征及HER2表达状态评估研究进展.pdf

网络出版时间：网络出版地址：综述 低表达乳腺癌的临床病理特征及 表达状态评估研究进展熊连军，杨悦，王花丽摘要：人表皮生长因子受体 （）既是乳腺癌的独立预后因子，也是其精准治疗的重要靶点。随着新型抗 抗体药物耦联物的面世，蛋白表达状态的评估由二分类进入三分类（即阴性、阳性和低表达）时代。该文较为全面地总结了 低表达乳腺癌的现状、治疗进展、分子和临床病理学特征及检测判读，为乳腺癌的诊断和预后提供参考。关键词：乳腺肿瘤；基因；低表达；抗体药物耦联物；精准治疗；文献综述中图分类号：文献标志码：文章编号：（）：接受日期：作者单位：大连医科大学附属第一医院病理科，大连 大连医科大学附属第三医院检验科，大连 作者简介：熊连军，男，主管技师。：王花 丽，女，博 士，副 主 任 医 师，通 讯 作 者。：国际癌症研究机构（，）最新数据显示，年乳腺癌的发病率位居全球首位，严重威胁中国女性的健康 。人表皮生长因子受体 （，）基因定位于染色体 ，编码蛋白相对分子量为 ，具有酪氨酸激酶活性，属于人表皮生长因子受体家族（，）成员，主要参与肿瘤生长、浸润及转移等相关基因的调控 。近年来随着 等新型抗 抗体药物偶联物的发展，低表达乳腺癌成为一种新的乳腺癌亚型。本文对 低表达乳腺癌的现状、治疗进展、临床病理学特征及检测判读进行总结，为乳腺癌的诊断和预后提供参考。乳腺癌 表达状态评估研究表明 的乳腺癌存在 基因扩增或蛋白过表达 。一方面该类乳腺癌浸润性强，患者无瘤生存期短、预后差；另一方面，抗 靶向药物如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、拉帕替尼和恩美曲妥珠单抗等的上市改变了这类患者的生存及预后 。目前，的阳性标准来自曲妥珠单抗的临床研究。评估 表达状态常规采用免疫组织化学（，）结合原位杂交（，）进行。虽然从最早期临床试验 到 版 及 版美国临床肿瘤学会（，）美国病理学家学会（，）指南 ，均将 或 且 阳性定义为 阳性，但阳性界值一直在不断调整。例如，版 指南中 阳性定义为 （的浸润癌细胞呈现强、完整的细胞膜棕褐着色）或 扩增（或 拷贝数 细胞 ），而 版 指南 更新为 的浸润癌细胞呈现强、完整、均匀的细胞膜染色，扩增定义为 或 拷贝数 细胞 。版 指南对 版内容进行补充，检测结果做了更加细化的分层评估，取消了 检测结果的“不确定”项 。年中国抗癌协会制定的中国乳腺癌 检测指南（版）（图 、）补充了相关领域的更新内容，以提高 检测的准确性和可重复性，更有效地评估乳腺癌患者预后，同时选择适合抗 靶向治疗的患者 。综上，由于临床实践经验的积累和新的临床试验证据的出现，指南推荐的 阳性界值也在随之改变。低表达乳腺癌长期以来，临床研究表明仅 基因扩增 蛋白过表达的乳腺癌才能从曲妥珠单抗的治疗中获益 。基于这一理论基础，临床医师在考虑到 时采用了二元治疗决策，主要关注 是否为阳性。同时病理医师也一直致力于将 阳性与 阴性乳腺癌区分开来，版 指南加强了这种二分法评估 。研究表明，的乳腺癌癌细胞表面存在 多万个 受体分子，而 和 的乳腺癌细胞膜上也存在 万 万个 受体分子 ，提示 和 的乳腺癌患者仍有从抗 治疗获益的潜能。近年来，新型治疗药物尤其是抗体药物偶联物（，）陆续上市。类药物是通过连接子将小分子细胞毒性药物连接到单克隆抗体，利用单克隆抗体作为载体将细胞毒性药物靶向运输至目标肿瘤细胞中，从而实现定向杀伤肿瘤细胞、减少药物对全身的损害 。临床与实验病理学杂志 ；（）图 检测判断标准图 双探针原位杂交判断标准 是首个获批上市的针对 阳性乳腺癌的 类药物，由曲妥珠单抗和美坦新组成 。目前该药用于 低表达患者的数据有限。与 相比，新一代 类药物曲妥珠单抗德鲁替康（，）在结构和功能上更具优势。具有更高的细胞膜通透性，可以穿透被杀死的肿瘤细胞，并继续杀死周边的肿瘤细胞，发挥旁观者效应；并且 的药物抗体比（，）高达 ，即每个单抗可偶联 个有效载荷（所携带的细胞毒性药物），高于 的 ，使得其具有更高的肿瘤杀伤能力，保证即使在 低表达肿瘤中也具有较好的疗效。因此 不仅可用于 阳性乳腺癌，对 低表达患者也有显著疗效 。例如 期临床试验中，既往 例经标准治疗无效的“低表达”转移性乳腺癌患者，接受 治疗后，独立中心评估的总体缓解率为 ，中位缓解期为 个月 。此外，针对 还相继开展了 的系列研究（：），覆盖了乳腺癌各期和各亚型。其中，、进一步探索 低表达晚期乳腺癌患者的 疗效安全性。年 月 日，试验重磅宣布达到主要研究终点，结果显示，与化疗方案相比，无论激素受体状态如何，在 无 进 展 生 存 期（，）、总生存期（，）方面均取得显著改善 。作为新一代 药物，其治疗扩展到 低表达乳腺癌患者，改变了乳腺癌治疗领域的格局，颠覆了 表达的传统定义，诞生了 低表达这一新分类，使得 表达从二分类（阴性和阳性）转变到三分类范畴（阳性、阴性、低表达）。目前尚无 低表达乳腺癌的正式定义。版中国临床肿瘤学会（，）乳腺癌诊疗指南将 低表达定义为：或 且 阴性 ，但具体界值仍不十分明确。低表达乳腺癌的分子和临床病理特征 低表达乳腺癌作为新的乳腺癌亚型，进一步了解其分子和临床病理特征尤为必要。等 分析 个独立数据库中 例 阴性乳腺癌患者的临床病理和 数据，发现 阳性乳腺癌中 低表达比例（）显著高于三阴型乳腺癌临床与实验病理学杂志 ；（）（）（）。与 分肿瘤相比，低表达乳腺癌患者的原发肿瘤体积更大、淋巴结受累数目更多，且中位年龄更高。例 内在亚型分析结果显示，分和 低表达在内在亚型分布上存在差异。在 阳性肿瘤中，与 分组相比，和 亚型在 低表达乳腺癌中的发生率较低，亚型发生率较高；而三阴型乳腺癌中内在亚型分布差异无显著性。研究者们同时在 例有 和个体基因表达数据患者中观察到：个基因中有 个基因在 分和 低表达之间存在差异。具体来说，低表达乳腺癌中有 个基因（包括增殖相关基因、基底样相关基因、酪氨酸激酶受体等）显著下调，个基因（包括 相关基因和 个 特征基因）显著上调。同时，他们还发现 低表达与 阳性乳腺癌、三阴型乳腺癌的总生存率无关。等 对癌症基因组图谱（，）数据集中 例原发性乳腺癌进行分析，发现 例 低表达乳腺癌中绝大部分（）是 阳性肿瘤。在 内在亚型分布上，阴性肿瘤中 低表达和 分之间有差异，在 阳性肿瘤中两者间的差异无统计学意义，这与 等的研究不同。并且如预期所料，无论 状态如何，低表达乳腺癌中都有少部分 亚型。在 和 肿瘤中 是 最 具 代 表 性 亚 型（分 别 为 和 ）。等未观察到 亚型（和）与非 亚型（即 、）在无疾病间隔期（，）、无进展间隔期（，）和 等方面差异有统计学意义，但总体而言 肿瘤比 肿瘤表现出更好的 和 。等 评估了 例 非扩增原发性乳腺癌患者，他们在四项前瞻性新辅助临床试验中（，；，；，；，）接受了新辅助联合化疗。研究发现标准化的 可以鉴别 低表达乳腺癌，并且 低表达乳腺癌在 状态、组织学分级、肿瘤细胞增殖指数以及对新辅助化疗的反应等方面均与 分的乳腺癌显著不同。此外，研究者还发现，在双变量和多变量分析中，阴性乳腺癌中 低表达乳腺癌患者的生存率高于 分患者。综上所述，低表达乳腺癌与 分的乳腺癌之间存在不同的分子特征和内在亚型分布，且两组临床病理特征也存在不同，这提示我们在临床病理工作中要将 低表达乳腺癌区别对待。低表达的检测与判读规范、精准的 检测与判读是筛选 低表达乳腺癌的先决条件。目前 、等常规的 检测技术因自身的不足和 号染色体异倍体等局限性而无法满足一些患者的 检测需求，因此需要不断发展和评估新的检测技术。众所周知，可以反映基因的转录水平，因此评估 的 水平可能是评估 状态的另一个选择。例如 、等新的检测方法均已应用于 检测中，但在临床实践中并未广泛应用，可能与其尚无明确的参数有关。相比于 的半定量和可变性，水平检测技术的优点是客观且为定量分析。同时，在 水平检测 低表达存在假阴性结果。首先，石蜡包埋组织中 不可避免的降解导致空间信息的丢失是体外 检测的主要缺点之一；其次，低表达乳腺癌的时间、空间异质性更加明显，也是困扰其检测的最大挑战 。病理医师长期以来更注重 及 的判读，而对 低表达中 与 的区分关注度欠缺。人工智能（，）是近年来病理领域特别关注的热点问题，利用计算机图像分析或 有利于提高 判读的准确性和可重复性 。年欧洲肿瘤内科学会（，）大会公布的一项基于 技术探索 表达水平和病理学特征用于预测 治疗获益人群的临床研究 ，结果显示，使用人工 评分筛选的 阳性和 阴性患者的客观缓解率（，）分别为 和 （），而 技术可测定伴 胞质阳性乳腺癌细胞中完整的 胞膜阳性细胞，比人工 评分识别出更多的 阳性患者（），并且 辅助筛选的患者 显著增高（）。等 在最近的一项研究中提出一种 辅助显微镜来提高 评估的准确性和可靠性，结果显示，辅助显微镜能显著提高 判读的一致性和准确性，尤其提高了 和 评估的精确度，确保 病例及时进行 检测及最终 结果的评估；且所有病理学家对 的平均接受率为 ，表明病理学家同意大多数 评分结果。因此，在 判读中具有广阔应用前景。此外，低表达的判读也受到许多检测前和检测中因素的影响。低表达的检测更易受组织处理不佳的影响，提示检测前规范的组织处理至关重要。在检测中环节，不同 抗体对 低表达检测的敏感性可能存在差异，相较而言 （）的准确率更高。因此检测前标本的规范化处理及检测流程的标准化需要更加关注。结语新型 类药物的诞生改变了乳腺癌患者的治疗格局，使 由二分类转向三分类。与此同时也给病理医师带来更大的挑战，例如要求病理医师尽量准确区分 和，重视判读的精准化；改变了病理医师阅片习惯及关注重点；需要全面设立 、对照组等。随着 的应用以及新检测技术的发展，将更好界定 低表达乳腺临床与实验病理学杂志 ；（）癌人群。同时随着更多的 低表达肿瘤研究结果的公布，将为这一群体提供更多帮助。参考文献：刘宗超，李哲轩，张阳，等 全球癌症统计报告解读 肿瘤综合治疗电子杂志，（）：杜江，刘小超，康文婷，等 乳腺癌 基因荧光原位杂交及其临床病理关系 临床与实验病理学杂志，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：乳腺癌 检测指南 编写组乳腺癌 检测指南（版）中华病理学杂志，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：，（）：中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会人表皮生长因子受体 阳性乳腺癌临床诊疗专家共识（版）中华医学杂志，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，：，：姜辰希，董枫，傅琪钲，等基于人工智能全自动显微镜的 阳性乳腺癌诊断系统的构建与应用 中国数字医学，（）：，（）：，（）：，？，（）：临床与实验病理学杂志 ；（）