常见分子靶向药物治疗.pptx

肿瘤分子靶向治疗肿瘤分子靶向治疗楼海舟浙江大学从属邵逸夫医院肿瘤内科常见分子靶向药物治疗第1页一，分子靶向药品与一，分子靶向药品与肿瘤相关概论：肿瘤相关概论：常见分子靶向药物治疗第2页靶向药品优点靶向药品优点n对肿瘤细胞选择性杀伤作用n含有更高疗效n对肿瘤相关分子靶点特异性作用n对耐药性细胞杀伤作用常见分子靶向药物治疗第3页传统化疗缺点传统化疗缺点n n对肿瘤细胞非特异性杀伤n n肿瘤细胞耐药n n疗效提升不显著n n对一些类型肿瘤治疗力不从心n n毒副反应显著常见分子靶向药物治疗第4页靶向药品与化疗药品协同作用靶向药品与化疗药品协同作用n以化疗非选择性杀伤作用来杀灭缺乏特异靶点肿瘤细胞n杀灭对化疗药品不敏感或耐药细胞n去除微小残留病常见分子靶向药物治疗第5页从分子水平对疾病重新认识从分子水平对疾病重新认识不停提升诊疗技术和不停积累临床实践不停提升诊疗技术和不停积累临床实践未来肿瘤治疗模式：以分子生物学诊疗为基础综合性未来肿瘤治疗模式：以分子生物学诊疗为基础综合性靶向治疗靶向治疗对疾病深入认识:分子生物学创建引发肿瘤治疗模式改变肿瘤部位（实体）肿瘤部位（实体）肿瘤组织肿瘤组织分子生物学分子生物学肿瘤基因类型肿瘤基因类型常见分子靶向药物治疗第6页TARGETSANDINHIBITORS常见分子靶向药物治疗第7页HER tyrosine-kinase inhibitorsTargetingDysregulatedPathwaysWithNovelAgentsApoptosisRas signalingVEGF signallingHER signalingTPApoptotic agentsFarnesyl-transferaseinhibitorsAnti-HER1/2 MAbsTumor-activatedchemotherapyAnti-VEGF MAbsVEGF-R tyrosine kinase inhibitors常见分子靶向药物治疗第8页TheAngiogenesisHypothesis1-2 mmAngiogenic SwitchSmall tumor Nonvascular“Dormant”Larger tumor Vascular Metastatic potential常见分子靶向药物治疗第9页Tumor CellSoluble FactorsVEGFPDGFFGFEtc.Growth FactorsEGFCOX2Etc.HIF1a aRECMIntegrinsMMPsRegulationofAngiogenesis 常见分子靶向药物治疗第10页Adapted from Poon RT,et al.J Clin Oncol;19:120725新生血管生成在肿瘤发展过程不一样阶段所饰演角色恶变前期前期恶性性肿瘤瘤肿瘤生瘤生长血管侵血管侵袭微微转移移处于于休眠状休眠状态显著著转移移(肿瘤无血管肿瘤无血管)(血管新生开始血管新生开始)(肿瘤形成血管肿瘤形成血管)(肿瘤细胞进入血管内肿瘤细胞进入血管内)(远道种植远道种植)(再次形成新生血管再次形成新生血管)新生血管生成参加肿瘤形成生长转移全程常见分子靶向药物治疗第11页Tumour angiogenesisTumour4.Appearance of new tumour vasculature1.Secretion ofangiogenicfactors3.Endothelial cell proliferation and migration2.Proteolyticdestruction of extracellular matrixSprouting capillary常见分子靶向药物治疗第12页各种靶向治疗药品在中国上市时间美罗华美罗华 MabTheraMabThera 希罗达希罗达 XelodaXeloda 赫赛汀赫赛汀 HerceptinHerceptin 格列卫格列卫 GlivecGlivec 易瑞沙易瑞沙 IressaIressa 特罗凯特罗凯 TarcevaTarceva 爱必妥爱必妥 ErbituxErbitux 恩度恩度EndostatinAvastin常见分子靶向药物治疗第13页Molecular-targeted agents under investigation in lung cancerPhaseIPhaseIIPhaseIIIApprovedGefitinibTarcevaAZD2171BortezomibVandetanibMotesanibSorafenibAvastinMatuzumabCetuximabBexaroteneImatinibAZD6244TipifarnibTalabostatPF-3512676CelecoxibSunitinibAS1404VEGFTRAPLapatinibRAD001CP-751871ABT-751VatalanibPanitumumabAngiogenesisinhibitorsEGFR/HERinhibitorsOthermolecular-targetedtherapiesHKI-272常见分子靶向药物治疗第14页肿瘤治疗中新细胞/分子靶向及药品n nTP(TP(TP(TP(胸腺嘧啶核苷磷酸化酶胸腺嘧啶核苷磷酸化酶胸腺嘧啶核苷磷酸化酶胸腺嘧啶核苷磷酸化酶)激活激活激活激活n n希罗达希罗达希罗达希罗达 (Xeloda(Xeloda(Xeloda(Xeloda ,Capecitabine),Capecitabine),Capecitabine),Capecitabine)n n抗血管生成抑制剂抗血管生成抑制剂抗血管生成抑制剂抗血管生成抑制剂n nendostatinendostatinendostatinendostatin，沙利度胺，沙利度胺，沙利度胺，沙利度胺n n抗血管生成抗血管生成抗血管生成抗血管生成RNARNARNARNA组成酶组成酶组成酶组成酶 (Angiozyme)(Angiozyme)(Angiozyme)(Angiozyme)抗体：抗体：抗体：抗体：n nbevacizumab(Avastinbevacizumab(Avastinbevacizumab(Avastinbevacizumab(Avastin )，IMC-1121bIMC-1121bIMC-1121bIMC-1121bVEGFVEGFVEGFVEGF酪氨酸激酶抑制剂：酪氨酸激酶抑制剂：酪氨酸激酶抑制剂：酪氨酸激酶抑制剂：n nvatalanib,vatalanib,vatalanib,vatalanib,，ZD6474ZD6474ZD6474ZD6474，CP-547CP-547CP-547CP-547，632632632632，SU6668SU6668SU6668SU6668，SU011248SU011248SU011248SU011248n nEGFREGFREGFREGFR抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂 抗体：抗体：抗体：抗体：n ncetuximab(Erbituxcetuximab(Erbituxcetuximab(Erbituxcetuximab(Erbitux )，ABX-EGFABX-EGFABX-EGFABX-EGF酪氨酸激酶抑制剂：酪氨酸激酶抑制剂：酪氨酸激酶抑制剂：酪氨酸激酶抑制剂：n ngeftinib(Iressageftinib(Iressageftinib(Iressageftinib(Iressa )，erlotinib(Tarcevaerlotinib(Tarcevaerlotinib(Tarcevaerlotinib(Tarceva )，EKB-569EKB-569EKB-569EKB-569，PD169414PD169414PD169414PD169414n n法尼基转移酶抑制剂法尼基转移酶抑制剂法尼基转移酶抑制剂法尼基转移酶抑制剂n nL-778L-778L-778L-778，123123123123，R115777R115777R115777R115777Anti-HER2/neuAnti-HER2/neu赫赛汀赫赛汀(Herceptin(Herceptin)基质金属蛋白酶抑制剂基质金属蛋白酶抑制剂蛋白酶体抑制剂蛋白酶体抑制剂 Bortezomib(Velcade Bortezomib(Velcade )Anti-CD 20Anti-CD 20美罗华美罗华(Rituxan(Rituxan)PDGF-RPDGF-R抑制剂抑制剂格列卫格列卫 (Glivec(Glivec)SRCSRC激酶抑制剂激酶抑制剂Aurora Aurora 激酶抑制剂激酶抑制剂MEK(MEK(信号传导信号传导)抑制剂抑制剂CI-1040CI-1040常见分子靶向药物治疗第15页靶向药品分类靶向药品分类1、抗体免疫偶联物n n由抗体和特异效应分子连接形成n n作用靶点分化抗原分化抗原癌胚胎性抗原癌胚胎性抗原n n偶联物种类化疗药品化疗药品放射性核素放射性核素毒素毒素常见分子靶向药物治疗第16页单克隆抗体及其偶联技术 以单抗介导靶向性抗肿瘤药品正成为肿瘤生物治疗产业化开发热点。1997年美国上市利妥昔单抗（rituximab）为重组嵌合抗CD20单克隆抗体，用于治疗淋巴瘤，标志着单抗已进入临床应用阶段。常见分子靶向药物治疗第17页常见分子靶向药物治疗第18页单克隆抗体性质n n鼠源性抗体鼠源性抗体鼠源性抗体鼠源性抗体：应用于人体后会产生强烈应用于人体后会产生强烈HAMAHAMA反应，限制了鼠源抗反应，限制了鼠源抗体临床应用体临床应用 n n嵌合抗体嵌合抗体嵌合抗体嵌合抗体：为鼠源抗体可变区与人源抗体恒定区融合组成，完全保为鼠源抗体可变区与人源抗体恒定区融合组成，完全保留了鼠源抗体亲和力，同时去除了产生免疫原性主要片段留了鼠源抗体亲和力，同时去除了产生免疫原性主要片段FcFc，并增强了，并增强了抗体抗体FcFc段效应功效。段效应功效。n n人源化抗体人源化抗体人源化抗体人源化抗体:利用点突变技术将鼠源抗体中决定抗体特异性高变区利用点突变技术将鼠源抗体中决定抗体特异性高变区或互补决定簇区移入人源抗体框架区，构建成人源化抗体或互补决定簇区移入人源抗体框架区，构建成人源化抗体n n全人源抗体全人源抗体全人源抗体全人源抗体：利用人源抗体库、转基因鼠及利用抗体工程技术去利用人源抗体库、转基因鼠及利用抗体工程技术去除造成除造成T T细胞反应肽段等技术制备全人抗体，细胞反应肽段等技术制备全人抗体，100%100%为人源序列为人源序列 常见分子靶向药物治疗第19页靶向药品分类靶向药品分类2、封闭类抗体药品n n作用机理应用抗体特异封闭在肿瘤发生过程中起主要作用蛋白使肿瘤细应用抗体特异封闭在肿瘤发生过程中起主要作用蛋白使肿瘤细胞凋亡或生长抑制胞凋亡或生长抑制n n作用靶点可溶性蛋白可溶性蛋白膜蛋白膜蛋白可溶性因子可溶性因子功效性蛋白功效性蛋白n n代表性药品：代表性药品：AVASTINAVASTIN；爱必妥；爱必妥常见分子靶向药物治疗第21页靶向药品分类靶向药品分类3、作用于信号传导类药品n n作用机理经过阻断肿瘤细胞内与肿瘤发生相关信号传导路径，抑制肿瘤经过阻断肿瘤细胞内与肿瘤发生相关信号传导路径，抑制肿瘤细胞生长细胞生长n n作用靶点蛋白酪氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶蛋白激酶蛋白激酶C C丝裂原活化蛋白激酶丝裂原活化蛋白激酶核转录因子核转录因子NF-NF-B Bn n代表药品：格列卫，吉菲替尼；厄罗替尼；范德他尼。代表药品：格列卫，吉菲替尼；厄罗替尼；范德他尼。常见分子靶向药物治疗第22页靶向药品分类靶向药品分类4、效应子杀伤类药品n n作用机理这类药品含有抗体这类药品含有抗体FcFc片断，在与肿瘤细胞特异结合后，由片断，在与肿瘤细胞特异结合后，由FcFc介介导导CDCCDC、ADCCADCC作用以及巨噬细胞吞噬作用作用以及巨噬细胞吞噬作用n n作用靶点细胞表面分化抗原细胞表面分化抗原常见分子靶向药物治疗第23页靶向药品分类靶向药品分类5、抗独特征疫苗类抗体药品n n作用机理该药品即是能够与特定抗原特异结合抗体，又是能够诱导机体该药品即是能够与特定抗原特异结合抗体，又是能够诱导机体产生抗抗体抗原产生抗抗体抗原n n作用靶点CEACEA神经节苷酯神经节苷酯GD3GD3或或GD2GD2常见分子靶向药物治疗第24页n n6,纳米技术改造药品靶向药品分类靶向药品分类常见分子靶向药物治疗第25页二，临床惯用几个靶向药品在二，临床惯用几个靶向药品在肿瘤治疗中应用肿瘤治疗中应用常见分子靶向药物治疗第26页1,Rituximab抗抗CD20单克隆抗体单克隆抗体（美罗华（美罗华）在恶性淋巴瘤中应用在恶性淋巴瘤中应用可与CD20特异结合鼠源可变区人源恒定区人源IgG1Fc片断常见分子靶向药物治疗第27页 单克隆抗体技术基本原理 单抗制备单抗制备单抗制备单抗制备n n先取得能合成专一性抗体单先取得能合成专一性抗体单克隆克隆B B淋巴细胞，应用细胞淋巴细胞，应用细胞杂交技术杂交技术与骨髓瘤细胞合二与骨髓瘤细胞合二为一。为一。n n这种杂种细胞既含有这种杂种细胞既含有B B淋巴淋巴细胞细胞合成专一抗体特征合成专一抗体特征合成专一抗体特征合成专一抗体特征，也，也有骨髓瘤细胞有骨髓瘤细胞能在体外培养能在体外培养能在体外培养能在体外培养增殖永存增殖永存增殖永存增殖永存特征。特征。n n杂交瘤细胞就能在细胞培养杂交瘤细胞就能在细胞培养中产生大量单一类型高纯度中产生大量单一类型高纯度“单克隆抗体单克隆抗体”。常见分子靶向药物治疗第28页Rituximab作用机制作用机制n n利妥昔单抗是一个嵌合鼠利妥昔单抗是一个嵌合鼠/人单克隆抗体，该抗体与人单克隆抗体，该抗体与纵贯细胞膜纵贯细胞膜CD20CD20抗原特异性结合。此抗原位于前抗原特异性结合。此抗原位于前B B和和成熟成熟B B淋巴细胞。该抗原表示于淋巴细胞。该抗原表示于95%95%以上以上B B淋巴细胞淋巴细胞型非何杰氏型非何杰氏淋巴瘤淋巴瘤。n nADCCADCC激活细胞毒激活细胞毒T T细胞，引发细胞，引发T T细胞释放穿孔素，细胞释放穿孔素，或经过或经过FasFas路径传导死亡信号引发细胞死亡路径传导死亡信号引发细胞死亡n nCDCCDC抗体抗体IgGIgGFcFc片断能够经过经典路径激活补体，片断能够经过经典路径激活补体，在细胞表面形成孔道，造成细胞死亡在细胞表面形成孔道，造成细胞死亡n n与含有与含有FcFc受体巨噬细胞结合，引发吞噬或调亡作用受体巨噬细胞结合，引发吞噬或调亡作用常见分子靶向药物治疗第29页使用方法使用方法n n推荐剂量为每平方米体表面积推荐剂量为每平方米体表面积375mg375mg，静脉给入，静脉给入，并适合门诊用药。滴注本药并适合门诊用药。滴注本药6060分钟前可给予止痛药分钟前可给予止痛药(如对乙酰氨基酚如对乙酰氨基酚)和抗过敏药和抗过敏药(如盐酸苯海拉明如盐酸苯海拉明)。n n推荐首次滴入速度为推荐首次滴入速度为50mg/hr50mg/hr，随即可每，随即可每3030分钟增分钟增加加50mg/hr50mg/hr，最大可达，最大可达400mg/hr400mg/hr。n n假如发生过敏反应或与输液相关反应，应暂时减慢或假如发生过敏反应或与输液相关反应，应暂时减慢或停顿输入。如病人症状改进，则可将输入速度提升二停顿输入。如病人症状改进，则可将输入速度提升二分之一。随即输入速度开始可为分之一。随即输入速度开始可为100mg/hr100mg/hr，每，每3030分分钟增加钟增加100mg/hr100mg/hr，最大可到达，最大可到达400mg/hr400mg/hr。配置好。配置好输注液不应静脉推注或快速滴注。输注液不应静脉推注或快速滴注。常见分子靶向药物治疗第30页注意事项注意事项n n在与本药治疗相关症候中，曾发生过暂时性低血压和在与本药治疗相关症候中，曾发生过暂时性低血压和支气管痉挛。以前曾患有肺部疾病病人发生支气管痉支气管痉挛。以前曾患有肺部疾病病人发生支气管痉挛危险性可能会增高。此时应该暂时停顿使用本药滴挛危险性可能会增高。此时应该暂时停顿使用本药滴注，并给予抗过敏药，或必要时静脉输入生理盐水或注，并给予抗过敏药，或必要时静脉输入生理盐水或支气管扩张药，症状均可减轻。支气管扩张药，症状均可减轻。n n因为在本药输入中可能发生暂时性低血压，所以需考因为在本药输入中可能发生暂时性低血压，所以需考虑在输入本药前虑在输入本药前1212小时及输入过程中停顿抗高血压小时及输入过程中停顿抗高血压药治疗，对有心脏病病史病人药治疗，对有心脏病病史病人(如心绞痛，心律不齐如心绞痛，心律不齐或心衰或心衰)应亲密监护。应亲密监护。常见分子靶向药物治疗第31页Rituximab联合联合CHOP治疗初治低度恶治疗初治低度恶性性/滤泡淋巴瘤滤泡淋巴瘤研究 方案 N 有效率%中位连续时间 CR PR RR 随访时间 有效时间 TTPJaeger etal CHOP+Riruximab巩固 41 90 10 100 24.3 NR NRSWOG9800 同上 84 54 18 72 NR NR NRM39023 MCP/R-MCP 106 40 41 81 NR NR NRGregory et al FM+Rituximab 31 45 52 97 NR NR NRM39005 HDT+PBSCT 28 55 45 100 NR NR NR常见分子靶向药物治疗第32页Rituximab用于侵袭性淋巴瘤治疗n n单药治疗有效率3137n n有效病人中位缓解时间8个月n n与CHOP联合有效率8694n n不良事件、进展和死亡风险分别下降41、46和30常见分子靶向药物治疗第33页联合联合Rituximab治疗侵袭性治疗侵袭性NHL研究 方案 N 有效率%中位连续时间 CR PR OS 随访时间 有效时间 TTP102-10/U0715s 联合CHOP 33 76 18 94 31 NR NRLNH98-5 联合CHOP 202 82 11 93 NR NR NRNCI/MGH/UM 联合EPOCH 20 85 0 85 12 NR NRNCI/MGH/UM 联合EPOCH 14 64 21 85UHZ 联合EPOCH 39 23 46 69 12 NR NR初治复发难治常见分子靶向药物治疗第34页淋巴瘤靶向治疗路径淋巴瘤靶向治疗路径CD52CD22CD30CD25CD20CD80CD40HLA-DR以细胞表面抗原及受体为靶点单抗以细胞间微环境为新靶点 Avastin Thalidomi以细胞内调整蛋白及信号通路为新靶点 G3139 CCI-779常见分子靶向药物治疗第35页治疗性单抗临床应用治疗性单抗临床应用抗CD20单抗：Rituximab(创多项第一)（FDA1998SDA）抗CD22单抗：Epratzumab抗CD52单抗：Campath-1H（）抗CD25单抗Ontak（1999）抗CD30单抗5F11SGN31抗CD4单抗Zanolimumab常见分子靶向药物治疗第36页标识单抗标识单抗n n偶联同位素偶联同位素 90YIbritumomabtiuxetanZevalin-1290YIbritumomabtiuxetanZevalin-12 131131ITositumabBexxar-6ITositumabBexxar-6 FDAFDA同意用于美罗华或化疗后复发同意用于美罗华或化疗后复发CD20CD20阳性低恶阳性低恶NHLNHLn n偶联毒素偶联毒素OntakOntak（白喉毒素酶（白喉毒素酶-抗抗CD25CD25单抗，单抗，19991999年年FDAFDA同意同意用于难治用于难治CTCLCTCL）单药治疗单药治疗2525例复发难治例复发难治T-NHL-ASCOT-NHL-ASCOORR48%CR20%ORR48%CR20%，中位，中位PFS6PFS6个月个月 7171例既往接收过治疗例既往接收过治疗CTCL-OslenCTCL-OslenORR21ORR21例例CR2CR2例例常见分子靶向药物治疗第37页2,AVASTIN抗抗VEGF单克隆抗体单克隆抗体可与VEGF特异结合鼠源可变区人源IgG1Fc片断常见分子靶向药物治疗第38页作用机制作用机制n n阿瓦斯汀(Bevacizumab，Avastin)是重组人源化单克隆抗体。年2月26日取得FDA同意，是美国第一个取得同意上市抑制肿瘤血管生成药。n n抗体能与人血管内皮生长因子(VEGF)结合并阻断其生物活性。而阿瓦斯汀包含了人源抗体结构区和可结合VEGF鼠源单抗互补决定区。常见分子靶向药物治疗第39页使用方法使用方法n n按按5mg/kg5mg/kg剂量抽取所需阿瓦斯汀，稀释到总体积为剂量抽取所需阿瓦斯汀，稀释到总体积为100ml100ml0.9%0.9%氯化钠注射液。阿瓦斯汀不应使用糖溶氯化钠注射液。阿瓦斯汀不应使用糖溶液配制或与糖溶液混合。液配制或与糖溶液混合。n n输液速度输液速度首次应用阿瓦斯汀应静脉输注首次应用阿瓦斯汀应静脉输注9090分钟以上。假如第分钟以上。假如第一次输注耐受良好，第二次输注可为一次输注耐受良好，第二次输注可为6060分种以上。分种以上。假如假如6060分钟也耐受良好，以后输注可控制在分钟也耐受良好，以后输注可控制在3030分钟分钟以上。以上。n n稳定性和保留稳定性和保留AvastinAvastin必须储存在原包装内，冷藏于必须储存在原包装内，冷藏于2 28 8，避光，避光保留。不能冷冻，不能摇动。保留。不能冷冻，不能摇动。稀释后阿瓦斯汀溶液应在稀释后阿瓦斯汀溶液应在2-82-8环境中保留，最长可达环境中保留，最长可达8 8小时。小时。常见分子靶向药物治疗第40页不良反应不良反应n n最严重不良反应为胃肠穿孔/伤口并发症、出血、高血压危象、肾病综合症、充血性心力衰竭。Avastin应在术后28天以后使用，且伤口完全愈合。n n常见不良反应为：乏力、高血压、腹泻、恶心、呕吐、食欲下降、口腔炎、鼻衄、呼吸困难、静脉血栓、蛋白尿。常见分子靶向药物治疗第41页AVASTIN一线治疗转移性结一线治疗转移性结直肠癌双盲随机对照研究直肠癌双盲随机对照研究N813CPT-11 125mg/m2 d1、8、155-FU 500mg/m2 d1、8、15LV 20mg/m2 d1、8、15抚慰剂 每6周为一周期CPT-11 125mg/m2 d1、8、155-FU 500mg/m2 d1、8、15LV 20mg/m2 d1、8、15AVASTIN 5mg/kg 每两周一次每6周为一周期常见分子靶向药物治疗第42页结果结果抚慰剂组 AVASTIN组 P病例数中位生存（月）风险比中位无进展生存（月）风险比总有效率中位有效时间（月）41115.66.4357.140220.3.6610.6.544510.40.0010.0010.01常见分子靶向药物治疗第43页生存时间曲线生存时间曲线常见分子靶向药物治疗第44页AVASTIN联合联合5-FU/LV一线一线治疗转移结直肠癌治疗转移结直肠癌N=1045-FU 500mg/m2LV 500mg/m2每七天一次连用6周每8周重复5-FU 500mg/m2LV 500mg/m2AVASTIN 5mg/kg/2w5-FU 500mg/m2LV 500mg/m2AVASTIN 10mg/kg/2w常见分子靶向药物治疗第45页结果结果5-FU/LV AVASTIN 5mg/kg 10mg/kg病例数中位总生存（月）中位无进展生存（月）总有效率3613.65.2173517.79.0403315.27.224常见分子靶向药物治疗第46页Anti-VEGF Approaches and Agents:SummaryModifiedfrom:KowanetzandFerrara.Clin Cancer Res.;12:5018-5022.EPC RecruitmentMigrationInvasionProliferation SurvivalMigrationPermeabilityLymphangiogenesisVasculogenesisVEGFR-3VEGFR-2VEGFR-1MAPKMEKPKCAkt/PKBAkteNOSPI3-KSrcIMC-18F1BevacizumabVEGF-TrapIMC-1121bSunitinibVatalanibMotesanibAxitinibAZD2171PazopanibSunitinibVatalanibSorafenibVandetanibMotesanibAxitinibAZD2171PazopanibSunitinibSorafenibVandetanibMotesanibAxitinibAZD2171PazopanibmTORTemsirolimusEverolimus常见分子靶向药物治疗第47页MonoclonalAntibody 单克隆抗体Herceptin(Trastuzumab)3.Herceptin在乳腺癌治疗中应用常见分子靶向药物治疗第48页 TheThe humanhuman FcFc domaindomain andand kappakappa constantconstant regionsregionsmaymaycontributecontributetotothetheinfrequencyinfrequencyofofhosthostantibodiesantibodiestoRituxantoRituxan 常见分子靶向药物治疗第49页n n曲妥珠单抗是一个重组曲妥珠单抗是一个重组DNADNA衍生人源化单克隆抗体，衍生人源化单克隆抗体，选择性地作用于人表皮生长因子受体选择性地作用于人表皮生长因子受体-2(HER2)-2(HER2)细胞细胞外部位。此抗体属外部位。此抗体属IgGlIgGl型，含人框架区，及能与型，含人框架区，及能与HER-HER-2 2结合鼠抗结合鼠抗-p185HER2-p185HER2抗体互补决定区抗体互补决定区n nHER2HER2原癌基因或原癌基因或C-erbB2C-erbB2编码一个单一受体样跨膜蛋编码一个单一受体样跨膜蛋白，其结构上与表皮生长因子受体相关。在原发性乳白，其结构上与表皮生长因子受体相关。在原发性乳腺癌患者中观察到有腺癌患者中观察到有25%-30%25%-30%患者患者HER2HER2过分表示。过分表示。HER2HER2基因扩增结果是这些肿瘤细胞表面基因扩增结果是这些肿瘤细胞表面HER2HER2蛋白表蛋白表示增加，造成示增加，造成HER2HER2受体活化。受体活化。常见分子靶向药物治疗第50页使用方法使用方法n n输液准备输液准备 应采取正确无菌操作。每瓶赫赛汀应由同应采取正确无菌操作。每瓶赫赛汀应由同时配送时配送20mL20mL灭菌注射用水衡释，配好溶液可屡次使灭菌注射用水衡释，配好溶液可屡次使用，其曲妥珠单抗浓度为用，其曲妥珠单抗浓度为21mg/mL21mg/mL，pHpH值约值约6.06.0。配制成溶液为无色至淡黄色透明液体。配制成溶液为无色至淡黄色透明液体。n n依据曲妥珠单抗首次负荷量依据曲妥珠单抗首次负荷量4mg/kg4mg/kg或维持量或维持量2mg/kg2mg/kg计算所需溶液体积计算所需溶液体积：所需溶液体积所需溶液体积=体重（体重（KgKg）xx剂量（剂量（4mg/Kg4mg/Kg负荷量负荷量或或2mg/Kg2mg/Kg维持量）维持量）/21/21（mg/mLmg/mL，配置好溶液浓度），配置好溶液浓度）n n所需溶液量从小瓶中吸出后加所需溶液量从小瓶中吸出后加250mL0.9%NaCl250mL0.9%NaCl输输液袋中，液袋中，5%5%葡萄糖液不可使用。输液袋轻轻翻转混葡萄糖液不可使用。输液袋轻轻翻转混匀，预防气泡产生。匀，预防气泡产生。常见分子靶向药物治疗第51页n n在使用本药治疗患者中观察到有心脏功效减退症状和体征，如在使用本药治疗患者中观察到有心脏功效减退症状和体征，如呼吸困难，咳嗽增加，夜间阵发性呼吸困难，周围性水肿，呼吸困难，咳嗽增加，夜间阵发性呼吸困难，周围性水肿，S3S3奔马律或射血分数减低。尤其在赫赛汀与蒽环类药（阿霉素或奔马律或射血分数减低。尤其在赫赛汀与蒽环类药（阿霉素或表阿霉素）和环磷酰胺适用治疗转移乳腺癌患者中，观察到中表阿霉素）和环磷酰胺适用治疗转移乳腺癌患者中，观察到中至重度心功效减退（纽约心脏学会（至重度心功效减退（纽约心脏学会（NYHANYHA）分级）分级III/IVIII/IV）。）。n n在治疗前就有心功效不全患者需尤其小心。选择使用本药治疗在治疗前就有心功效不全患者需尤其小心。选择使用本药治疗患者应进行全方面基础心脏评价，包含病史，物理检验和以下患者应进行全方面基础心脏评价，包含病史，物理检验和以下一或多项检验：一或多项检验：EKGEKG，超声心动图，超声心动图，MUGAMUGA扫描。当前尚无数据扫描。当前尚无数据显示有适当评价方法可确定病人有发生心脏毒性危险。在本药显示有适当评价方法可确定病人有发生心脏毒性危险。在本药治疗过程中，左室功效应经常评定。若患者出现临床显著左室治疗过程中，左室功效应经常评定。若患者出现临床显著左室功效减退应考虑停用赫赛汀。监测并不能全部发觉将发生心功功效减退应考虑停用赫赛汀。监测并不能全部发觉将发生心功效减退患者。效减退患者。常见分子靶向药物治疗第52页 化疗化疗 化疗化疗+Herceptin p 中位生存时间中位生存时间 20.3 25.1 0.046 1年生存率年生存率 68%79%0.008TTP 4.6m 7.4m 0.001 RR%32 50 0.001化疗与化疗与Herceptin疗效比较疗效比较常见分子靶向药物治疗第53页Trastuzumab Administration AdministeredweeklyintheoutpatientsettingAdministeredweeklyintheoutpatientsettingInitialtreatmentInitialtreatmentDose:4mg/kgIVDose:4mg/kgIVInfusion:90minInfusion:90minObservation:60minObservation:60minRequiresnopremedicationordoseadjustmentsRequiresnopremedicationordoseadjustmentsHerceptininfusionsshouldnotbe:Herceptininfusionsshouldnotbe:AdministeredormixedwithdextrosesolutionsAdministeredormixedwithdextrosesolutionsMixedordilutedwithotherdrugsMixedordilutedwithotherdrugsGivenasanIVpushorbolusGivenasanIVpushorbolus常见分子靶向药物治疗第54页Trastuzumab administration SubsequenttreatmentsSubsequenttreatmentsDose:2mg/kgDose:2mg/kgInfusion:30min(iffirstdosewelltolerated)Infusion:30min(iffirstdosewelltolerated)FollowinginfusionsyndromeFollowinginfusionsyndromeGivesecondandallsubsequentdose(s)asGivesecondandallsubsequentdose(s)as90mininfusion90mininfusionObservefor60minObservefor60minGoto30mininfusiononcewelltoleratedGoto30mininfusiononcewelltoleratedInfusionsyndromerareafterfirstdoseInfusionsyndromerareafterfirstdose常见分子靶向药物治疗第55页4,4,西妥昔单抗西妥昔单抗(C-225)n n是免疫球蛋白是免疫球蛋白IgG1IgG1人源化嵌合单抗人源化嵌合单抗,能够阻能够阻断断EGFEGF和和TGFTGF 与与EGFREGFR结合。这一竞争性结结合。这一竞争性结合后果是抑制了相关配体结合后酪氨酸激酶合后果是抑制了相关配体结合后酪氨酸激酶活性和其后肿瘤生长。活性和其后肿瘤生长。n n结直肠癌和头颈部鳞癌结直肠癌和头颈部鳞癌(Mediansurvival54m(Mediansurvival54mvs.28m,vs.28m,P P=0.02)=0.02)有效有效常见分子靶向药物治疗第56页Inhibitors of three targetsVEGF EGF and theirCombinations EU6!,KHAvastinMabIressaTarcevaAZDTK inhibitor Cetuximab常见分子靶向药物治疗第58页作用机制作用机制n n本品可与表示于正常细胞和各种癌细胞表面本品可与表示于正常细胞和各种癌细胞表面EGFEGF受体特异性结合，并竞争性阻断受体特异性结合，并竞争性阻断EGFEGF和其和其它配体，如它配体，如 转化生长因子（转化生长因子（TGF-TGF-）结合。）结合。本品是针对本品是针对EGFEGF受体受体IgG1IgG1单克隆抗体，二者单克隆抗体，二者特异性结合后，经过对与特异性结合后，经过对与EGFEGF受体结合酪氨受体结合酪氨酸激酶（酸激酶（TKTK）抑制作用，阻断细胞内信号转）抑制作用，阻断细胞内信号转导路径，从而抑制癌细胞增殖，诱导癌细胞导路径，从而抑制癌细胞增殖，诱导癌细胞凋亡，降低基质金属蛋白酶和血管内皮生长凋亡，降低基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子产生。因子产生。常见分子靶向药物治疗第59页Cunningham D,et al.N Engl J Med.;351:337-345.西妥昔单抗西妥昔单抗西妥昔单抗西妥昔单抗 +西妥昔单抗西妥昔单抗西妥昔单抗西妥昔单抗依立替康依立替康依立替康依立替康 （n=111n=111n=111n=111）（n=218n=218n=218n=218）P P P P 值值值值PRPR10.8%10.8%22.9%22.9%.0074.0074TTPTTP1.5 1.5 个月个月4.14.1个月个月.0001.0001总生存期总生存期6.96.9个月个月8.68.6个月个月NSNSBOND 结果常见分子靶向药物治疗第60页皮肤毒性与疗效相关性n皮肤反应等级患者数患者数(%)有效率有效率(%)mTTP(months)mOS(months)032(14.7%)6.31.43.0158(26.6%)8.61.56.5299(45.4%)27.34.210.3329(13.3%)55.28.213.7 BOND 研究研究:爱必妥必妥+伊立替康伊立替康 (n=218)CunninghamDVanCutsemE.NEnglJMed常见分子靶向药物治疗第61页Cetuximab临床研究临床研究n nNSCLCNSCLC研究正在进行。研究正在进行。n n一线转移性一线转移性NSCLCNSCLC中，研究了中，研究了cetuximabcetuximab联合联合 PC,GCb,andVC.PC,GCb,andVC.n n二线治疗中二线治疗中,报道了报道了docetaxel(75mg/m2I.V.docetaxel(75mg/m2I.V.every3weeks)every3weeks)联合联合cetuximab(400mg/m2I.V.cetuximab(400mg/m2I.V