伴脊髓与脑干受累以及脑白质乳酸升高的脑白质病一例并文献复习.pdf

第 4 期个案报道伴脊髓与脑干受累以及脑白质乳酸升高的脑白质病一例并文献复习帕拉提 热合曼，王锋，于静，孙岩，何磊（北京儿童医院新疆医院，新疆维吾尔自治区儿童医院神经内科，乌鲁木齐 830000）中图分类号：R322.1文献标识码：A文章编号：10015183（2023）0449904第 53 卷第 4 期2023 年 4 月新疆医学XINJIANG MEDICAL JOURNALVol.53No.4April.2023伴脊髓与脑干受累以及脑白质乳酸升高的脑白质病（leukoencephalopathy with brain stem and sip-nal cord involvement and lactate elevation，LBSL）是一种罕见的常染色体隐形遗传病，主要表现为儿童期或青春期（偶可见成年期）的缓慢进展脑白质病，主要表现为小脑共济失调、肢体痉挛、伴脊髓后索功能障碍（位置觉与振动觉下降），下肢的神经功能障碍重于上肢，步态异常，并逐渐出现构音障碍，少数可出现癫痫、学习问题、认知能力下降及意识障碍等1-3。Van der Kanaap1等于 2003 年首次发现该病并给予报道，Scheper2等于 2007 年通过研究发现该病致病基因为 DARS（mitochondrial aspartyl-tRNAsynthetase 2 gene）。已在国内外文献上累积报道了数十例相关病例，国内第 1 例于 2012 年首次报道3。新疆地区目前还未见报道。我们回顾性分析了 2020 年 10 月首例在我科明确 DARS2 基因突变导致 LBSL 患儿的临床特点和基因变异位点。以“LBSL”“伴脊髓受累以及脑白质乳酸升高的脑白质病”“线粒体天冬氨酸 t-RNA 合成酶”“DARS2 基因”为关键词在中国知网数据库、万方数据库和PubMed 数据库（建库至 2020 年 11 月）搜索相关文献报道，对相关文献进行复习总结该病病例特点。1 家系及临床资料先证者：男，14 岁，以“走路姿势异常 2 年，起立困难 1 个月”为主诉于 2021 年 08 月收住本院神经内科。该患儿 2 年以来出现走路姿势异常，近 1个月发现下蹲后起立困难，需借助外力后才能蹲起，行走时下肢痉挛步态、行走姿势异常；上肢运动可，写字、玩手机游戏等未受到影响；目前上初中，学习成绩可。病程中无精神异常，否认有惊厥史，否认有构音障碍、饮水呛咳、吞咽困难、呼吸费力。出生史：G2P2，足月顺产，围产期无异常，3 个月竖头，5 个月翻身，7 个月左右会坐，1 岁左右时会走。家族史：父母体健，有一姐姐（21 岁）体健，否认有类似及其他特殊疾病史。先证者神经系统查体：头围 57.5cm，双眼外斜视，可独走，痉挛步态，双上肢肌力级，双下肢肌力近端级、远端级，下肢肌张力高，蹲位后不能起，指鼻试验阴性，上下肢位置觉存在，双侧腱反射正常，双跟腱反射未引出，双下足呈高足弓，双侧巴宾斯基征阳性。先证者的影像学特点：患儿入院后完成头颅、颈椎及胸椎 MRI，由美国通用公司 signal LX 1.5TMR 系统，成像工具包括轴向自转回波（TSE）T2 加权、轴向 FLAIR 和失状 TSE T1 加权成像及核磁共振波谱分析（MRS）进行合成图像。见图 1 及图 2。2 基因突变检测及验证基因组 DNA 提取：签署知情同意书后，采集包括先证者、其父母及姐姐的外周血标本，盐析法提取外周血白细胞基因组 DNA 进行全外显子测序。先证者 DARS2 基因扩增产物 DNA 直接发现一对杂合变异位点，（IVS2）C A，NM01822 遗传自母亲，c.1007（exon10）GA，p.R336H（p.Arg336His，NM018122）遗传自父亲。先证者之母和先证者之父为与先证者相同的杂合突变，先证者姐姐为正作者简介：帕拉提 热合曼，男，硕士，主治医师，研究方向：儿童神经病学。新疆医学第 53 卷常临床表型的携带者。对其变异位点，我们借助蛋白结构预测软件、剪切位点预测软件等对其致病性进行分析。3 文献复习（1）以“LBSL”“伴脊髓受累以及脑白质乳酸升高的脑白质病”“线粒体天冬氨酸 t-RNA 合成酶”“DARS2 基因”为关键词在中国知网数据库、万方数据库和 PubMed 数据库至 2021 年 08 月相关文献报道，报道共 12 个家系共 17 例1-9，11，诊断年龄1.8 岁-42 岁，其中男性 8 例，女性 9 例；其中 70%（12 例）出现进行性运动功能障碍伴小脑共济失调；23.5%（4 例）出现认知功能倒退；11.8%（2 例）出现位置觉及振动觉减退，导致在夜间行走困难；5.8%（1 例）出现腱反射消失；17.6%（3 例）出现癫痫发作；（2）分析 17 例患者的基因变异信息，均为复合杂合突变，共报道了 26 种突变，其中 14 种为错义图 1（A-D）A-D 分别为轴位 T1WI、T2WI、T2FLAIR 及 DWI 图像，显示双侧放射冠白质受累，呈 T1WI 低、T2WI 及 T2FLAIR 高信号，DWI 呈高信号；未累及 U 型纤维；（E-H）：E-H 分别为轴位 T1WI、T2WI、T2FLAIR 及 DWI 图像，显示双侧内囊后肢受累，呈 T1WI 低、T2WI及 T2FLAIR 高信号，DWI 呈高信号；未累及 U 型纤维。图 3 先证者 c.228-16（IVS2）CA，NM01822 杂合突变图 2（A-D）分别为颈髓矢状位（A）及轴位（B、C）T2WI 图像，显示脊髓背面和侧面皮质脊髓束 T2WI 高信号。（D）MRS 波谱图（TE=30ms），显示乳酸峰（Lac）和胆碱峰（Cho）增高。图 4 先证者 c.1007（exon10）GA，p.R336H（p.Arg336His，NM018122 杂合突变500第 4 期帕拉提 热合曼，等；伴脊髓与脑干受累以及脑白质乳酸升高的脑白质病一例并文献复习突变、无义突变，3 例为剪切位点突变；主要是第 2内含子剪接突变和第 2 个可变突变的组合，其中13 例为第 3 外显子的上游 c.228-20 _-21delTTinsC（p.Arg76SerfsTer5）突变，余为 c.228-20 _-21delinsC（2 例）和 c.492+2TC（2 例）。4 讨论LBSL 是一种罕见的常染色体隐性遗传脑白质病，因在 MRI 技术越来越多的普及及学科交流的多样性，该病近几年开始也陆陆续续被国内众多神经科医生所认识。其致病原因可能为线粒体功能障碍，因线粒体精氨酸 t-RNA 合成酶（mt-AspRS）缺陷引起的脑白质中长束相关胶质细胞功能障碍（long tract-associated glial cell）5。Scheper2等于2007 年明确该病致病基因为 DARS2，其位于1q25.1 编码 mt-AspRS，属于同源二聚体酶，含 17个外显子，编码 600 多个氨基酸。现有的报道提示LSBL 患者的 DARS2 基因绝大多数为复合杂合突变最终导致 mt-AspRS 合成障碍，引起 mt-AspRS的表达减少而不是完全不表达。既往认为 LBSL 均为复合杂合突变，纯合子突变无法存活至出生，但后来有报道来自新加坡等多个国家的6患者身上发现纯合子突变。目前发现 60 多种该病的基因突变1-6。在对该病例的及其家系成员的 DARS2 基因直接测序发现 2 种核苷酸变异，该基因突变已在国际上已报道7，从基因学上明确了该病。线粒体分布于人类的各个细胞中，Van berge7等对 LBSL 患者的肌肉细胞等多种细胞的研究均未发现线粒体功能障碍的证据，神经系统受累的机制目前还不清楚，Van berge 等人认为神经细胞较非神经细胞更易受第 3 外显子缺失的影响。但Tsu-Kung Lin10等发现 LBSL 患者及正常人皮肤成纤维细胞的研究提示，LBSL 患者成纤维细胞线粒体 DNA 编码的蛋白较核 DNA 编码的蛋白偏低，细胞耗氧率（oxygen consumption rates）及细胞呼吸控制比（respiratory control ratio）在 LBSL 患者皮肤成纤维细胞当中偏低，线粒体碎片在 LBSL 患者当中发现是高的，这似乎对 LBSL 的病因机制提示了一个新的解说。LBSL 的发病年龄范围非常广，从新生儿发病在 2 岁前死亡、儿童期发病以及成人发病，且有报道家系里有 DARS2 基因突变，但无任何临床症状病例4。该病最常见的为儿童其发病，表现为进行性的运动功能障碍，缓慢进展的小脑共济失调、痉挛和背柱功能障碍（造成位置觉和振动觉下降），下肢较上肢易受累，腱反射常保留，部分患儿因轴突神经病变，导致远端肢体无力；此患儿幼儿时期发育里程碑未受影响，主要是在年龄约 12 左右开始出现因共济失调造成行走步态异常，逐渐进展后远端肢体无力造成蹲下后无法起立，该患儿上肢肌力、肌张力及精细运动均未见受累；大多数病例在 10岁-20 岁时丧失行走能力，也有 20 岁起病，40 岁仍有行走能力1-4。故该病的特点为下肢运动障碍较上肢表现较重的脑白质病变。LBSL 患者随着病情进展可有认知功能障碍，发病早期认知损伤不明显，此患儿认知功能目前未受损，目前仍能上学，且学习能力可，需要进一步动态随访。头颅及脊髓 MRI 的检查对于 LBSL 的诊断非常重要，具有独特的影像学特征，MRI 表现可以与其临床表型的严重程度不匹配。Scheper5等总结了来自 38 例患者，提出该病的诊断需符合全部主要诊断标准及至少 1 条次要标准，信号异常主要是指T1W1 低信号、T2W1 高信号。主要标准：（1）大脑白质非均质性点状或除 U 型纤维外均质成片的信号异常；（2）全段脊髓背柱双侧皮质脊髓束信号异常；（3）延髓锥体束信号异常。次要标准：位于胼胝体压部、内囊后肢、延髓内侧丘系、小脑白质的信号异常。该病例患儿的 MRI 可见白质非均质性点状或除 U 型纤维外均质成片的异常信号，脊髓背柱、脊髓束信号异常，延髓锥体束信号异常，且可见有MRS 当中乳酸峰增高，结合患儿临床表现可诊断此病。LBSL 患者的 MRS 检测异常脑白质可见乳酸峰升高，且有报道约 70%患者脑脊液当中可有持续存在的高乳酸9，于发病机制是符合的，但该患儿未给予腰椎穿刺评估脑脊液乳酸值。但并非所有患者都能检测到此异常，且有文献报道 LBSL 患者 MRS 上乳酸峰未升高的多个病例5，故 LBSL 这个名字并非能满足所有病例的特点，对该病除基因诊断之外的其他共享特点来分析，该病诊断依据临床症状、头颅及脊髓 MRI 影像501新疆医学第 53 卷回避、屈服应对评分较对照组更低，P 0.05，提示开展强化认知行为联合心理护理后，患者心态出现明显变化，可积极面对病情，对增加治疗依从性具有积极意义。综上所得，对子宫内膜癌化疗患者开展强化认知行为联合心理护理有助于增加治疗依从性及生活质量，并有助于改善应对方式，减轻患者疼痛感，护理质量及可行性更佳。参考文献1刘爽，徐新燕，胡金菊，等.子宫内膜癌淋巴结转移相关因素分析J.新疆医学，2018，48（9）：984-987.2 杨清.强化认知行为干预结合心理护理对子宫内膜癌患者生活质量的影响J.中国实用医药，2019，14（22）：161-163.3周文杰，丁屹.认知护理干预对 2 期子宫内膜癌患者疼痛及生活质量的影响J.国际护理学杂志，2017，36（2）：159-163.4张海萍，李伟.认知心理治疗对子宫内膜癌患者辅助化疗期间心理状态及疼痛的影响J.中国计划生育和妇产科，2018，10（5）：54-56.5 薛红莲.认知护理对子宫内膜癌化疗患者焦虑情绪自尊感及生活质量的影响J.中国药物与临床，2017，17（6）：934-9366胡婷，龙璐璐，陈宝红，等.认知护理干预对子宫内膜癌化疗患者心理状态的影响研究J.首都食品与医药，2019，26（14）：142.收稿日期：2021-08-20（本文编辑：木日扎提）（上接第 487 页）学可基本诊断此病，我们是否建议可将该病命名为伴脊髓与脑干受累以及伴有运动障碍的脑白质病（leukoencephalopathy with brain stem and sipnal cordinvolvement and dyskinesia，LBSD）这样更能将患者的就诊主诉与疾病名称相结合，让临床医师更好的早期甄别此病提供更好的依据，以避免因乳酸不高而造成困惑。对于此病的治疗，主要是支持治疗，以改善运动功能，预防继发性并发症等。治疗包括对继发癫痫患者使用抗癫痫药物、认知功能受损患者的特殊教育等。LBSL 属于特殊的线粒体疾病，但机体其他部位活检未见线粒体功能障碍证据，故使用线粒体功能障碍的药物对其意义不大，且临床经验性治疗也未见效果。有报道使用碳酸酐酶抑制剂（乙酰唑胺）12对成人发病型患者治疗有效的报道，但有争议。LBSL 的预后相对客观，除了新生儿期发病者外，其余病人均呈现缓慢进展。大多数儿童期发病的患者在十几岁、或者更晚的时候会依赖辅助步行工具，而成人发病患者一般不会丧失行走能力。新生儿发病或婴儿早期发病的患者病情严重，可能死亡。Cheng13等比较早发型（18 岁）和成人病例（18 岁）的数据比较，MRI 表现与其临床表型的严重程度不匹配，但发现发病越早，智力和认知下降受损程度就越重。LBSL 的临床表型和基因类型需要进一步研究，来自不同家庭的不同个体表现有巨大差异，Yahia14等发现来自同一个家庭、且有着相同杂合突变的患者其临床表现也各不相同；基因如何调控的分子机制目前还存在许多未知，针对基因的靶向治疗还需很远的路程要走。参考文献1van der Knaap MS,van der Voorn P,Barkhof F,et al.A new leukoencephalopathywith brainstem and spinal cord involvement and high lactateJ.Ann Neurol,2003，53（2）：252 258.2Scheper GC,van der Klok T,van Andel RJ,et al.Mitochondrial aspartyl tRNAsynthetase deficiency causes leukoencephalopathy with brain stem and spinal cordinvolvement and lactate elevationJ.Nat Genet,2007，39（4）：534 539.3黄琼辉，肖江喜，王静敏，等.一个伴脊髓与脑干受累以及 脑白质乳酸升高的脑白质病家系临床及 DARS2 基因突变 分析J.中华儿科杂志，2012，50（1）：50-55.4Lsohanni P,Linnankivi T,Buzkova J,et al.DARS2 mutations in mitochondrialleucoencephalopathy and multiple sclerosisJ.J Med Genet,2017，47：e 66-70.5Pierre Labauge,Imen Dorboz,Eleonore Eymard-Pierre,et al.Clinically asymp-tomatic adult patient with extensive LBSL MRI pattern and DARS2 mutationsJ.JNeurol（2011）258：335-337.6Miyake N,Yamashita S,Kurosawa K,et al.A novel homozygous mutation ofDARS2 may cause a severe LBSL variantJ.Clin Genet,2011，80（3）：293 296.7Gonzlez Serrano LE,Karim L,Pierre F,et al.Three human aminoacyl tRNA syn-thetases have distinct sub mitochondrial localizations that are unaffected by dis-ease associated mutationsJ.J Biol Chem,2018，293（35）：13604-13615.8Laura van Berge,Eline M.Hamilton,et al.Leukoencephalopaty with brain stem andspinal cord involvement and lactate elevation:clinical and genetic characterizationand target for therapyJ.BRAIN 2014:137:1019-1029.9N Gbo N Gbo Ikazabo R,Mostosi C,Jissendi P,Labaisse MA,Vandernoot I.ANew DARS2 Mutation Discovered in an Adult PatientJ.Case Rep Neurol.2020Mar 15；12（1）：107-113.10Lin TK,Chang YY,Lin HY,et al.Mitochondrial dysfunctions in leukoen-cephalopathy with brainstem and spinal cord involvement and lactate elevation（LBSL）J.PLoS One.2019 Oct 31；14（10）：e0224173.11Serkov SV,Pronin IN,Bykova OV,et al.Five patients with a recently describednovel leukoencephalopthy with brainstem and spinal cord involvement and ele-vated lactateJ.Neuropediatrics.2004；35（1）：1-5.12Synofzik M,Schicks J,Lindig T,et al.Acetazolamide responsive exercise in-duced episodic ataxia associated with a novel homozygous DARS2 mutationJ.J Med Genet,2011，48（10）：713-715.13Cheng FB,Shen PP,Zhou HW,et al.Adult onset leukoencephalopathy withbrain stem and spinal cord involvement in Chinese Han population：a case reportand literature reviewJ.Neurol India,2013，61（2）：161-163.14Yahia A,Elsayed L,Babai A,et al.Intra familial phenotypic heterogeneity in aSudanese family with DARS2 related leukoencephalopathy,brainstem and spinalcord involvement and lactate elevation：a case reportJ.BMC Neurol,2018，18（1）：175.收稿日期：2021-12-09（本文编辑：木日扎提）!502