补肺汤治疗慢性阻塞性肺疾病的作用机制探讨.pdf

山东医药2023 年第 63 卷第 23 期补肺汤治疗慢性阻塞性肺疾病的作用机制探讨焦玉洁，高智星，张晓谊乌鲁木齐市中医医院呼吸与危重症医学科，乌鲁木齐830000摘要：目的基于网络药理学的方法筛选补肺汤治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）的有效成分及作用靶点，探讨其相关机制。方法基于中药系统药理数据库与分析平台（TCMSP）分析既往文献中补肺汤组成中药（人参、黄芪、熟地黄、五味子、紫菀、桑白皮）的有效成分及其作用靶点。基于Gene Expression Omnibus（GEO）、Drugbank及Genecards数据库筛选COPD相关靶点，与补肺汤作用靶点取交集得到补肺汤治疗COPD的潜在基因，对潜在基因进行GO功能及KEGG信号通路富集分析。构建蛋白互作网络（PPI）图，采用拓扑分析的方法明确补肺汤治疗COPD的作用靶点。结果筛选后获得人参的有效成分40种、黄芪27种、熟地9种、五味子19种、紫菀22种、桑白皮36种；其中，槲皮素、黄芪异黄烷苷、山奈酚、异鼠李素、刺芒柄花素、-谷甾醇、谷甾醇、原阿片碱、3，9-二甲氧基紫檀烷、7-甲基醚-青榆烯C为重要性排名前10位的有效成分。筛选得到有效成分的作用靶点141个，补肺汤治疗COPD的潜在基因1 730个，取交集后共得到补肺汤治疗COPD的潜在靶点基因80个。补肺汤治疗COPD潜在基因的GO功能分析结果显示，主要涉及炎症反应、细胞凋亡、细胞增殖、氧化还原等方面；KEGG信号通路分析结果显示，主要涉及细胞衰老途径、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路、细胞周期循环途径、神经营养蛋白信号通路、细胞凋亡途径、Th17细胞分化途径、FoxO信号通路、PI3K/AKT信号通路、Rap1信号通路、Ras信号通路。PPI图筛选后的作用靶点包括丝裂原活化蛋白激酶1（MAPK1）、热休克蛋白90家族A类成员1（HSP90AA1）、禽肉瘤病毒17的转化基因（JUN）等。结论补肺汤治疗COPD的有效成分是槲皮素、山奈酚等，可能通过作用于MAPK1、HSP90AA1、JUN等靶点调控细胞衰老途径、MAPK信号通路、细胞凋亡途径等而发挥治疗作用。关键词：补肺汤；网络药理学；槲皮素；山奈酚；丝裂原活化蛋白激酶；慢性阻塞性肺疾病doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.23.007 中图分类号：R256.1 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）23-0029-05Mechanism of Bufei decoction in treatment of chronic obstructive pulmonary diseaseJIAO Yujie，GAO Zhixing，ZHANG XiaoyiDepartment of Respiratory and Critical Care Medicine，Urumqi Hospital of Traditional Chinese Medicine，Urumqi 830000，ChinaAbstract：Objective To explore the effective ingredients and action targets of Bufei decoction in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease（COPD）based on network pharmacology.Methods The active ingredients and action targets of Bufei decoction were analyzed in the previous literatures based on the Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform（TCMSP）.COPD-related targets were screened based on Gene Expression Omnibus（GEO），Drugbank and Genecards databases，and were intersected with the targets of Bufei decoction to obtain the potential genes of Bufei decoction in treatment of COPD.GO function and KEGG signaling pathway enrichment analysis were performed on the potential genes.The protein-protein interaction（PPI）network diagram was established，and topological analysis was used to identify the action targets of Bufei decoction on COPD.Results The active ingredients were 40 kinds in ginseng，27 kinds in Astragalus，9 kinds in Shudi，19 kinds in Schisandra chinensis，22 kinds in Aster，and 36 kinds in Morus alba；there were 141 action target.The top 10 most important active ingredients in the drug-active ingredient-target network included quercetin，astragalus isoflavanoside，and kaempferol，etc There were a total of 1 730 COPD-related targets，of which 80 were the potential therapeutic targets of Bufei decoction for COPD.The GO function analysis of the potential genes of Bufei decoction in treating COPD showed that it mainly involved inflammation，apoptosis，cell proliferation，REDOX and so on.KEGG signaling pathway analysis results showed that it mainly involved cell 基金项目：新疆维吾尔自治区自然科学基金资助项目（2022D01A33）。第一作者简介：焦玉洁（1984-），女，主治医师，主要研究方向为中西医结合治疗肺病。E-mail：通信作者简介：张晓谊（1971-），女，主任医师，主要研究方向为中西医结合治疗肺病。E-mail：开放科学（资源服务）标识码（OSID）29山东医药2023 年第 63 卷第 23 期senescence pathway，MAPK signaling pathway，cell cycle cycling pathway，neurotrophin signaling pathway，apoptosis pathway，Th17 cell differentiation pathway，FoxO signaling pathway，PI3K/AKT signaling pathway，Rap1 signaling pathway，and Ras signaling pathway.The core targets after PPI network screening included mitogen-activated protein kinase 1（MAPK1），heat shock protein 90 family class A member 1（HSP90AA1），and v-jun avian sarcona virus 17 oncogene homolog（JUN），etc.Conclusion The potential effective ingredients of Bufei decoction in treatment of COPD are quercetin，kaempferol，etc.，which may play a role in regulating cellular senescence pathway，MAPK signaling pathway and apoptosis pathway by acting on MAPK1，HSP90AA1，JUN and other targets.Key words：Bufei decoction；network pharmacology；quercetin；kaempferol；mitogen-activated protein kinase 1；chronic obstructive pulmonary disease慢性阻塞性肺疾病（COPD）是目前老年患者中较为常见的慢性疾病，通过针对性制定治疗方案能有效控制病情，而中西医结合治疗COPD已经被证实能更好地控制患者病情发展，降低COPD急性发作的可能1-2。中医认为，阳虚痰瘀是COPD的病机，发病根本在于脾阳、肺阳两虚，二者互为影响，而补肺汤是治疗肺脾两虚证的经典方剂。国内已经有研究显示，补肺汤对于COPD具有较好的辅助治疗效果3-4。但目前关于补肺汤治疗COPD的有效成分及具体作用机制鲜见报道。2022 年 11 月2023 年1 月，本研究采用网络药理学方法分析补肺汤治疗COPD的有效成分及作用靶点，为探讨其具体的作用机制提供依据。现报告如下。1 材料与方法 1.1补肺汤的有效成分及作用靶点筛选在中药系统药理学数据库与分析平台（TCMSP）以及中国天然产物化学成分库中，以补肺汤的组成中药“人参、黄芪、熟地黄、五味子、紫菀、桑白皮”为关键词，通过关键词检索法对有效成分进行初步筛选。同时基于TCMSP，在全网数据库中对补肺汤作用靶点的相关文献进行分析。基于Uniprot数据库，将药物有效成分经过口服利用度和类药性转化后的对应作用靶点与TCMSP数据库搜索的补肺汤作用靶点合并以后删除重复值，得到有效成分作用靶点。1.2补肺汤治疗COPD的潜在基因筛选在Gene Expression Omnibus（GEO）、Drugbank 及 Genecards数据库中筛选COPD相关表达谱芯片数据集，时间截点为2022年5月，筛选条件为“Chronic obstructive pulmonary disease”，物种选择“human”。利用R语言将GEO数据库对COPD患者与健康人的基因表达谱数据的表达强度归一化。利用R语言limma包筛选出COPD相关靶点，筛选条件：Log Fold Change2且P0.05。将COPD相关靶点与“1.1”得到的有效成分作用靶点取交集，得到补肺汤治疗COPD的潜在基因。1.3补肺汤治疗COPD的主要活性成分筛选采用拓扑分析法，筛选补肺汤治疗COPD的主要活性成分，基于Cytoscape 3.6.0（http：/www.cytoscape.org/）软件，建立补肺汤治疗COPD的药物、有效成分及靶点网络相关图，即疾病药物主要活性成分靶点网络图。1.4补肺汤治疗COPD潜在基因的功能及相关信号通路分析GO功能分析：对“1.2”中得到的补肺汤治疗COPD的潜在基因进行GO功能富集分析，从生物学过程、细胞组分以及分子功能三个层面分析其功能，取 P0.05且 P值最小排序的前 10个结果。KEGG信号通路分析：将“1.2”中得到的补肺汤治疗COPD的潜在基因输入DAVID 6.8在线分析网站，而后对其进行KEGG信号通路分析，分析结果输入R语言中，采用ggplot2包筛选出P0.4，筛选作用靶点。构建最终的PPI图，并进行可视化处理，建立最终能反映补肺汤治疗COPD的PPI图。2 结果 2.1补肺汤的有效成分及作用靶点筛选结果补肺汤的有效成分初步筛选出 738种，其中人参 210种、黄芪185种、熟地75种、五味子97种、紫菀63种、桑白皮108种；经过口服利用度和类药性筛选后获得人参的有效成分40种、黄芪27种、熟地9种、五味子19种、紫菀22种、桑白皮36种；其中，槲皮素、黄芪异黄烷苷、山奈酚、异鼠李素、刺芒柄花素、-谷甾醇、谷甾醇、原阿片碱、3，9-二甲氧基紫檀烷、7-甲基醚青榆烯C为重要性排名前10位的有效成分，见表1。筛选得到有效成分的作用靶点141个。2.2补肺汤治疗COPD的潜在基因筛选结果在GEO、Drugbank 及 Genecards 检索后共收集到 1 73030山东医药2023 年第 63 卷第 23 期个COPD相关靶点，与2.1筛选得到的141个有效成分作用靶点取交集，共得到补肺汤治疗COPD的潜在基因80个。韦恩图见OSID码图1。2.3补肺汤治疗 COPD 的主要活性成分筛选结果槲皮素、黄芪异黄烷苷及山奈酚等成分可能是补肺汤治疗COPD的主要活性成分。疾病药物主要活性成分靶点网络图见OSID码图2。2.4补肺汤治疗COPD潜在基因的GO功能分析结果从生物学过程、细胞组分以及分子功能三个层面，共计筛选出 30 个排名靠前的差异显著富集条目，主要涉及炎症反应、细胞凋亡、细胞增殖、氧化还原等。见OSID码图3。2.5补肺汤治疗 COPD 潜在基因的 KEGG 信号通路富集分析结果共富集得到20条差异显著的信号通路（P均0.05），其中排名前 10位的分别是细胞衰老途径、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路、细胞周期循环途径、神经营养蛋白信号通路、细胞凋亡途径、Th17细胞分化途径、FoxO 信号通路、PI3K/AKT信号通路、Rap1信号通路、Ras信号通路。见OSID码图4。2.6补肺汤治疗COPD的作用靶点筛选结果筛选 后 作 用 靶 点 包 括 丝 裂 原 活 化 蛋 白 激 酶 1（MAPK1）、热 休 克 蛋 白 90 家 族 A 类 成 员 1（HSP90AA1）、禽肉瘤病毒17的转化基因（JUN）、表皮生长因子受体（EGFR）、肿瘤坏死因子（TNF）、cAMP依赖性蛋白激酶催化亚基（PRKACA）、肿瘤蛋白53（TP53）、雌激素受体1（ESR1）、丝裂原活化蛋 白 激 酶（MAPK14）、丝 裂 原 活 化 蛋 白 激 酶 8（MAPK8）。PPI图见OSID码图5。3 讨论 COPD属于中医“喘症”“肺胀”范畴，对于其稳定期患者常见证型是肺肾两虚证，其临床表现为气喘憋气、动则加重、气不得续、腰膝酸软、咳嗽咳痰。临床上多选用补肺汤主治肺肾两虚证COPD，该方出自 永类灵方，主要功效是补肺益气、纳肾平喘、止咳化痰。方中人参为君药，可益气、补五脏之气；黄芪归脾经，补气健脾生气；熟地归肾经，可补肾气；五味子归肝经，可酸温敛肝、疏肝气；紫菀归肺经，为肺经引经药物，可敛肺止咳；桑白皮归肺经，泻肺平喘，利水消肿。六味药物协同，可达到补肺纳肾、益气止咳平喘之功，有助于提升COPD患者的肺功能，改善临床症状，提高生活质量。网络药理学是从系统水平角度出发，基于网络观点分析药物种类、具体化学成分、作用靶点之间关系的研究策略，该方法与中医的整体观点类似5-6。目前国内外有大量研究使用该方法对单味药物及药方进行研究，有助于深入地了解中药治疗疾病的具体作用机制7-8。研究显示，补肺汤能降低气道炎症反应，减少局部气道痰液分泌，提升免疫功能，增强抵抗力，对于COPD具有一定的辅助治疗作用9。但目前关于补肺汤治疗COPD的有效成分及作用靶点尚未可知。本研究通过网络药理学的方法，从补肺汤的6味中药中获取了141个有效成分，在建立拓扑分析网络后发现，槲皮素、黄芪异黄烷苷及山奈酚等成分可能是本方发挥作用的主要活性成分，其中槲皮素、黄芪异黄烷苷、山奈酚、异鼠李素、刺芒柄花素均是类黄酮化合物。研究显示，黄酮类化合物可以通过降低NF-B通路中B蛋白、IB激酶及MAPK通路中ERK、p38蛋白表达，从而抑制上述通路参与的肿瘤坏死因子（TNF-）、白细胞介素（IL）-1及IL-6等炎症因子激活，最终减轻COPD气道重塑，避免病情进展10-11。本研究发现，人参的重要成分原阿片碱也是对COPD作用较显著的成分之一，但目前临床上对于阿片类药物应用于COPD的治疗尚存在一定争议，故需要进一步研究予以证实12。-谷甾醇及豆甾醇均属于醇类化合物，可通过抑制黄酸诱导基表1补肺汤重要性排名前10位的有效成分排序12345678910代号ZW24HQ9ZW20ZW17HQ14ZW18SD11RS39HQ7ZW8英文名quercetin7-O-methylisomucronulatolkaempferolisorhamnetinformononetinbeta-sitosterolstigmasterolfumarine3，9-di-O-methylnissolinlacinilene-C-7-methyl ether中文名槲皮素黄芪异黄烷苷山奈酚异鼠李素刺芒柄花素-谷甾醇谷甾醇原阿片碱3，9-二甲氧基紫檀烷7-甲基醚青榆烯C口服利用度（%）46.4374.6941.8849.6069.6736.9143.8359.2653.7435.68类药性0.280.300.240.310.210.750.760.830.480.15来源中药紫菀、桑白皮黄芪、桑白皮、人参紫菀紫菀、黄芪黄芪紫菀、桑白皮、人参熟地、人参人参黄芪紫菀31山东医药2023 年第 63 卷第 23 期因（RIG-）激活，减少STAT信号表达，进而导致干扰素刺激基因因子3（ISGF3）复合物的转录活性降低，最终使得干扰素致敏细胞促炎症放大作用减弱，发挥降低COPD气道局部炎症的作用13-14。从本研究GO功能富集分析结果可以推测，补肺汤治疗COPD并非单一途径或单一作用点，而其中主要途径还是控制炎症反应。本研究KEGG分析结果显示，细胞衰老是导致慢性肺部疾病发生的主要病因。BARNES等15研究显示，COPD等慢性肺部疾病可以激活p53和p16INK4a，从而激活p21CIP1，并导致细胞周期停滞，是导致细胞衰老的主要原因。氧化应激反应也是引发细胞衰老的关键因素，会导致炎症反应进一步加剧，而补肺汤中的人参及半夏均被证实对于抑制细胞衰老、改善细胞周期具有一定作用16-17。研究显示，NF-B 和 FoxO 在 COPD 患者血清中高表达，而NF-B可以促进FoxO激活，从而导致肺支气管壁中的微结构发生自噬，引起气管壁细胞凋亡18。补肺汤中的主要成分对于NF-B通路具有抑制作用，因此对于FoxO表达也有一定的抑制作用。Rap1/Ras/PI3K/AKT 通路是诱导细胞凋亡的主要途径，还能促进IL、TNF、干扰素等炎症因子生成，同时上述传导通路相互影响，从而构建起炎症反应关系网，进一步促进局部炎症反应增加，最终导致COPD的病程进展19-20。Th17/Treg平衡是影响体内炎症反应的重要因素，而 Th17 细胞分化是导致Th17/Treg平衡改变的主要因素之一。研究显示，补肺汤中人参的主要成分人参皂甙对于Th17/Treg平衡具有重要影响21。本研究结果显示，Th17细胞分化是补肺汤影响COPD的途径之一，但具体作用机制尚未可知，可以作为今后的研究重点。在本研究最终建立的PPI图中，补肺汤的作用靶 点 包 括 MAPK1、HSP90AA1、JUN、EGFR、TNF、PRKACA、TP53、ESR1、MAPK14、MAPK8。正如之前所述，补肺汤中的类黄酮物质及-谷甾醇等对MAPK 表达具有抑制作用，PPI 图显示 MAPK1、MAPK8、MAPK14正是补肺汤的作用靶点。TNF是介导体内炎症反应的重要基因，其中TNF-是导致IL释放并促使局部炎症反应加重的重要原因。研究显示，补肺汤能降低COPD患者血清TNF-水平，说 明 TNF 可 能 是 补 肺 汤 的 主 要 作 用 靶 点22。HSP90AA1是热休克蛋白家族成员之一，其在COPD患者体内表达发生改变，还能影响单核细胞内TNF的释放，从而影响局部炎症反应23。PRKACA、JUN、EGFR、TP53、ESR1是参与影响细胞增殖过程的重要基因。研究显示，在COPD的病理改变过程中，成纤维细胞增殖是气道重塑的重要原因24。本研究结果显示，补肺汤可能通过抑制 PRKACA、JUN、EGFR、TP53、ESR1表达，来阻止成纤维细胞增殖，从而达到抑制气道重塑的作用，但其具体机制仍需要进一步明确。综上所述，补肺汤治疗COPD的有效成分是槲皮素、山奈酚等，可能通过MAPK1、HSP90AA1、JUN等作用靶点调控细胞衰老途径、MAPK信号通路、细胞凋亡途径等而发挥作用。本研究通过网络药理学方法对补肺汤作用于COPD的具体机制进行了较为详尽的分析，利用有效成分、基因及作用途径等客观数据对补肺汤的作用机制进行了阐述，为开展实验室研究提供了有效的参考，便于今后临床进一步对补肺汤开展动物或人体实验。参考文献：1CELLI B R，WEDZICHA J A.Update on clinical aspects of chronic obstructive pulmonary disease J.N Engl J Med，2019，381（13）：1257-1266.2中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组，中国医师协会呼吸医师分会慢性阻塞性肺疾病工作委员会.慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2021年修订版）J.中华结核和呼吸杂志，2021，44（3）：170-205.3陈晶晶，张念志，韩明向.中西医结合治疗慢性阻塞性肺疾病的切入点探讨 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