病毒感染与细胞因子风暴.pdf

病毒感染与细胞因子风暴肖 琪李和桥(.广东江门中医药职业学院广东江门.中国科学院微生物研究所病原微生物与免疫学重点实验室北京)摘要:细胞因子风暴是一种由多种原因引起的细胞因子不可控制的分泌引起免疫细胞破坏正常组织的现象 爆发期间研究者发现患者出现危重病情甚至死亡并不是病毒本身引起的而是细胞因子风暴的发生导致患者出现呼吸窘迫、全身性炎症反应等症状引起的 在 爆发前研究者就发现流感病毒会导致患者死亡的原因就是患者机体出现细胞因子风暴 本文对细胞因子风暴的产生机制、关键的细胞因子及免疫在病毒清除和机体损伤的平衡作用进行综述旨在为病毒感染的诊断及治疗提供帮助关键词:细胞因子风暴病毒感染免疫损伤中图分类号:.文献标识码:文章编号:()基金项目:江门市医疗卫生领域科技计划项目()广东江门中医药职业学院院级项目()作者简介:肖琪()女硕士中级检验师研究方向:免疫学检验 通讯作者:李和桥初级检验师研究方向:病原感染与免疫 细胞因子风暴是在 年被提出用来描述移植物抗宿主病过程中大量的、不受控制的炎症因子产生从而对人体造成组织损伤的现象 后来逐步发现在外界病原体感染人体后也会导致宿主无法控制的产生大量的细胞因子最终导致组织损伤甚至死亡 年 病毒感染爆发期间许多科研工作者发现新型冠状病毒导致患者死亡是因为病毒感染引发了患者自身的细胞因子风暴产生不可逆的炎症反应 导致组织损伤、破坏 在外界病原体感染人体后被宿主的上皮细胞以及组织巨噬细胞所识别释放多种促炎介质包括生物活性胺、细胞因子以及趋化因子等启动急性炎症反应 这些促炎因子导致血流量增加、血管舒张和血管通透性增加血中的白细胞和血浆外渗到感染部位中性粒细胞沿着细胞因子和补体(主要是)创建的趋化梯度移动到感染部位由此促炎因子和趋化因子导致了炎症细胞的募集这些细胞因子会引起的强烈的炎症反应对于早期控制感染以及诱导针对病毒的特异性反应是非常必要的但也可能会引起患者的组织损伤甚至死亡人体内的细胞因子通常具有多种免疫学效应细胞因子之间相互促进/抑制形成复杂的作用网络保持平衡 宿主在与外界病原体对抗的过程中最终抑制病毒复制、清除病毒还是发生细胞因子风暴引起免疫病理损伤就取决于宿主体内促炎因子与抑炎因子的平衡如果促炎因子分泌不足则会导致病毒大量复制破坏宿主细胞如果抑炎因子分泌不足则会引起体内的细胞因子风暴导致免疫病理产生甚至危及患者生命 本文总结了一些在细胞因子风暴中起关键作用的细胞因子并对流感病毒引起炎症风暴的机制研究进行综述 细胞因子风暴形成过程中的关键细胞因子病毒感染人体后局部的肺上皮细胞以及组织巨噬细胞会分泌大量的细胞因子这些细胞因子有些具有直接的抗病毒作用如/可以促进干扰素刺激基因()的产生而直接抗病毒还有些具有趋化各种免疫细胞从血液至感染部位功能的细胞因子如单核细胞趋化蛋白()主要趋化巨噬细胞、()主要趋化中性粒细胞同时还包含刺激各种免疫细胞成熟、分化、增殖能力的细胞因子如 可以诱导巨噬细胞成熟以及介导 辅助细胞 ()细胞向 辅助细胞 ()细胞转化这些细胞因子之间大多相互协同相互促进形成炎症级联反应提呈细胞将病毒抗原提供给适应性 细胞以及 细胞 细胞激活及招募 细胞以及 型巨噬细胞对病毒感染细胞进行吞噬杀伤 辅助细胞()型细胞辅助 细胞产生抗体中和病毒细胞毒性 细胞()细胞通过杀伤病毒感染的靶细胞来阻断病毒的复制以及充分暴露病毒以利于吞噬细胞对病毒的清除以及抗体的中和作用 在各种固 年 月 牡丹江医学院学报 第 卷 第 期 有免疫细胞、适应性免疫细胞共同协作下宿主会逐渐清除病毒但也会由于病毒的破坏以及 细胞和 细胞等对组织细胞的裂解作用导致组织细胞损伤严重 因此在炎症后期各种免疫细胞及组织细胞会分泌、等抑炎因子来对不断扩大的炎症反应进行“刹车”逐渐停止炎症反应的级联扩大同时促进组织的修复最终促进患者的痊愈 如果由于侵入的病毒载量过大或致病力过强导致被感染细胞破坏严重产生持续的炎症刺激可能会诱导促炎因子的过量分泌一些抑炎因子和免疫调节细胞功能减弱最终使得炎症无法控制即使病毒已经被清除但患者最终也会因为发生不可抑制的细胞因子风暴导致免疫细胞大量浸润、免疫细胞对组织的异常破坏而出现呼吸窘迫综合征甚至炎症因子随着血液到达全身各处出现广泛的组织破坏及功能失调而死亡所以在病毒感染过程中对于炎症的控制也是治疗的关键所在.促促炎炎因因子子.干扰素 型干扰素()主要包括 和/是最主要的抗病毒细胞因子在病毒感染人体后细胞上的模式识别受体会识 别 病 毒 的/然 后 迅 速 分 泌/主要通过异源二聚体干扰素 受体/(/)传导信号激活 信号通路促进下游的免疫细胞分泌大量的 刺激基因()进行抗病毒作用 型 可以介导 分泌进行抗病毒效应发挥抵抗病毒感染的作用但其还是强烈的促炎因子可能会引起过度免疫导致机体损伤 在新冠病毒感染过程中病毒可能通过 样受体()受体以及 样受体()转录因子促进 型 的表达从而使患者症状更加严重 当上皮细胞和组织巨噬细胞受到病毒感染时会释放大量的 型 这些 在抗病毒的同时还会加强、单核细胞趋化蛋白 ()和干扰素诱导蛋白 ()等促炎因子的分泌招募单核巨噬细胞以及 细胞到达感染部位 同时 也参与 细胞的存活上调 和 受体的表达加强 细胞和 细胞的分泌 等过程 研究表明 可以通过激活 通路来促进 细胞、细胞、单核细胞的激活所以在病毒感染过程中对 的抑制是治疗的关键所在.白介素 白介素()其实是由 个基因组成的一个家族其中比较重要的就是/和 其中、二者是在流感病毒感染巨噬细胞/树突状细胞后被细胞内的 炎症小体(由、适应器 和 共同组成)所识别激活下游的 进一步对 和 进行剪切使其成为成熟形式分泌到细胞外发挥生物学功能 等人通过对/小鼠的研究证明在流感病毒感染 受体缺陷的小鼠时病毒滴度增加不明显但免疫病理损伤是明显减轻的这主要是由于中性粒细胞募集受损导致同时还发现 细胞的激活和向肺的迁移也受到损害说明/可能不会影响病毒感染细胞的杀伤但可以增强 抗体反应和 细胞向感染部位募集 在新型冠状病毒的临床研究中研究者也发现 会明显导致患者体内出现炎症因子风暴从而增加患者死亡风险所以许多国内外科研工作者一直在不断探索对 抑制的方法和药物 也是在甲型流感病毒()感染巨噬细胞过程中产生的同样具有促炎活性它会加强、以及一些其他趋化因子的产生 的一个比较重要的作用是协同 和/激活 和 细胞激活产生 而 又会激活巨噬细胞使其产生更高量的细胞因子(/、)这就构成了一个、细胞与巨噬细胞之间的正反馈调节.肿瘤坏死因子 肿瘤坏死因子()主要由 细胞、单核/巨噬细胞、树突状细胞()以及中性粒细胞分泌其主要作用有:刺激巨噬细胞分泌、趋化中性粒细胞、提高血管通透性以及促进细胞死亡激活免疫通路作用 同时 在细胞因子风暴中起到非常关键的促进作用其分泌水平与流感感染小鼠的病变严重程度相关另外有研究显示病毒感染后用抗 药物治疗后可明显减少肺部炎症因子水平 在高致病性 流感感染期间 受体 缺陷的小鼠发病率显著降低但其病毒滴度没有明显变化说明 可能在流感病毒引起细胞因子风暴过程中起到重要作用而最新的研究表明在新型冠状病毒感染期间患者体内一些髓系细胞类型如 淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞会高表达 进而导致患者出现组织损伤、血栓形成、急性呼吸衰竭以及多器官衰竭的症状而新冠病毒感染后继发的许多并发症也是由 年 月 牡丹江医学院学报 第 卷 第 期 过表达引起的如神经炎性疾病、创伤性大脑损伤、中风等.干扰素诱导蛋白 干扰素诱导蛋白()又名 是趋化因子的成员之一在流感病毒感染后由肺上皮细胞以及单核/巨噬细胞所分泌主要作用就是介导单核细胞以及 细胞的趋化作用 在 年流感病毒株诱导的小鼠急性呼吸窘迫综合征模型中发现小鼠肺泡灌洗液中的 含量非常高而在接受 单克隆抗体治疗或 基因敲除的小鼠后呼吸窘迫症状明显缓解证明 在介导流感病毒引起的呼吸窘迫综合征过程中发挥重要作用 并且后续的研究也证明/和/信号通路在下游参与 介导的呼吸窘迫综合征因为在敲除了 同样可以显著地缓解流感病毒诱导的小鼠急性肺损伤 等人发现 作为一种促炎的趋化因子可以与 及免疫浸润性巨噬细胞形成细胞因子风暴激发轴在新冠病毒感染期间引发细胞因子风暴导致患者病情加重可能由轻型感染变为危重型感染.单核细胞趋化蛋白 单核细胞趋化蛋白()即单核细胞趋化蛋白 其作用效果比较单一主要是对单核/巨噬细胞具有特异性的趋化激活作用虽然 是典型的促炎因子在炎症风暴起始阶段发挥重要作用但有研究表明在流感病毒感染后抗 单克隆抗体处理过的小鼠与未处理组小鼠相比虽然未处理组的免疫细胞浸润比较严重但单克隆抗体处理组的小鼠肺部病变却更严重 猜测 可能在抑制流感病毒对肺泡上皮细胞的破坏过程中起到更重要的作用 在新冠病毒感染过程中 及其受体参与了单核细胞的募集和单核细胞向肺部的渗透同时在临床患者的肺中的 水平升高引起细胞因子风暴促进 髓系细胞在呼吸道中的浸润从而进一步损害肺泡目前已有证据表明 水平的升高是细胞因子风暴的促发因素之一.抑抑炎炎因因子子.白介素 白介素()最主要的功能是促进受损组织的修复无论是病毒介导的组织损伤还是免疫细胞介导的组织损伤所以当免疫因子过度反应时 会在病毒感染过程中对先天免疫和获得性免疫起负调控作用在流感感染过程中 是非常主要的抗炎细胞因子分泌 的主要是 和 细胞 的作用机制非常复杂可能与病毒的毒力、病毒载量以及炎症发展阶段都有关系不同的情况 发挥的作用并不完全相同 首先 会发挥抑制细胞因子风暴的作用在用亚致死剂量流感病毒感染/小鼠后的第、天用抗体阻断 会发现肺部炎症和细胞浸润加强促炎因子表达增加但病毒清除没有差异 但/的小鼠对致死剂量的流感病毒感染耐受性更强具有更好的肺功能同时在新冠病毒感染过程中可能也会对 淋巴细胞起到激发作用来清除新冠病毒 以上结果表明 在体内的功能并非一成不变而是会随着感染病毒的剂量、毒力和病毒种类不同而发挥不同的功能.转化生长因子转化生长因子()是典型的抑炎因子其可以由多种细胞分泌主要作用是可以促进 细胞分化为 细胞 细胞活化后可以通过分泌、等细胞因子抑制细胞的活化与增殖还可以通过细胞间接触发挥对靶细胞的抑制作用等等 有研究表明在 高表达的哮喘患者中感染流感病毒后其免疫病理损伤明显减轻 在流感病毒感染后期发挥了非常重要的作用主要是介导损伤细胞和组织的修复使器官得以恢复正常功能但 同样介导了肺组织的纤维化导致患者预后不良有研究表明 可能是导致人伤口纤维化的主要细胞因子而 则是减少纤维化以及瘢痕形成的主要 家族成员 流感病毒诱发细胞因子风暴的机制 导致患者死亡的主要原因是其引起肺部的细胞因子风暴导致严重肺损伤出现呼吸窘迫综合征()等人发现 感染小鼠 后出现明显的肺损伤感染 后肺泡灌洗液中大量细胞因子的含量显著上升 感染细胞后被细胞上的模式识别受体(如、等)所识别并由相应的接头分子传递信号最后通过、和 等信号转导途径产生各种细胞因子进行抗病毒作用 在感染上皮细胞时上皮细胞可以通过分泌 和 从而招募更多的炎症细胞 但在 感染期间真正能够产生大量细胞因子的是巨噬细胞其感染后产生大量的/、等促炎因子从而招募更多的免疫细 年 月 牡丹江医学院学报 第 卷 第 期 胞以及分泌更多的细胞因子产生级联反应 其中的趋化因子主要作用于白细胞表面使细胞变形、表达黏附分子黏附于内皮细胞并穿过内皮细胞到达炎症部位到达炎症部位的免疫细胞也会进一步受到促炎因子的刺激而激活成熟如/可以促进 对 和 的剪切及 和 的释放一些模式识别受体可能是病人病情加重的原因之一 有研究表明 受体可能在 感染过程中介导严重的肺损伤敲低 后发现小鼠体内的病毒滴度与野生型小鼠并无明显差别但死亡率明显下降而且/小鼠攻毒后产生的 和 在转录水平上明显降低 这些结果表明 可能不会对病毒复制产生直接的抑制效应但却可以通过介导促炎因子的分泌促进细胞因子风暴的形成 等人在研究治疗流感病毒药物的过程中发现在病毒感染后可以发生 的激活进一步促进 的活化最终导致 介导 的分泌即病毒会激活 轴的激活引起炎症因子风暴出现肺部病理损伤作者利用 抑制剂西罗莫司可以抑制该作用途径改善患者预后 展望细胞因子具有多效型即每种细胞因子都会发挥多种不同的作用而且在炎症发展的不同阶段不同时间发挥不同的作用 细胞因子同时具有重叠性不同细胞因子可以发挥同一种作用 如图 所示在病毒感染宿主后以巨噬细胞为中心各种免疫细胞之间不断通过促炎因子相互促进相互激活会导致宿主组织器官的损伤以及病毒的清除 如果炎症发展到一定阶段与免疫病理相关的促炎因子受图 病毒感染后免疫细胞互作网络图到抑制同时与病毒清除相关的促炎因子增多则会在减少细胞因子风暴对机体损伤的同时还可以清除病毒 目前对细胞因子风暴形成机制的研究尚不深入细胞因子在不同时间的变化也不够清晰 因此研究流感病毒感染过程中各种不同种类细胞因子的动态变化、理清它们之间的相互关系及主要功能、寻找免疫平衡的关键节点将为临床上细胞因子风暴的治疗提供更多的理论依据参考文献 .():.:.():.:.():.():.():.():.():.:():.:.():.:.:():.():.():.():.:.():.():.(下转 页)年 月 牡丹江医学院学报 第 卷 第 期 .:.():.():.:():.:.():.():.():.():./.():.():.():.():.:.():./.():.():./.():.():./.:():.(收稿日期:本文编辑:刘鹤瑞)(上接 页).():.():.():./().():.():.():.().():.().():.(收稿日期:本文编辑:刘鹤瑞)年 月 牡丹江医学院学报 第 卷 第 期