ST段抬高急性心肌梗死患者PCI术后双抗治疗严重出血预测模型构建与评价.pdf

246空军航空医学2 0 2 3年0 6 月第40 卷第3期AviationMedicineofAirForce，Vo l.40，No.3，Ju n e，2 0 2 3ST段抬高急性心肌梗死患者PCI术后双抗治疗严重出血预测模型构建与评价宋娇磊，孙立平，赵晓峰摘要】目的构建ST段抬高型急性心肌梗死患者经皮冠状动脉介人（percutaneous coronary intervention，PCI）术后口服双抗（阿司匹林+氯吡格雷）严重出血的列线图模型，并验证该模型的准确性。方法回顾性分析2 0 16 年1月1日一2 0 2 1年1月1日在葫芦岛市中心医院行PCI介人治疗的ST段抬高型急性心肌梗死患者临床资料，并对所有患者随访12 个月，剔除随访丢失的患者，最终纳人1139 例，根据随访期间是否发生严重出血分为严重出血组（n=113）和非严重出血组（n=1026），利用多因素Logistic回归分析患者发生出血的危险因素，基于R语言构建ST段抬高型急性心肌梗死患者PCI术后口服双抗导致严重出血的列线图模型，并利用Bootstrap方法以及临床决策曲线验证该模型的准确性和临床决策的获益性。结果多因素Logistic分析显示，围手术期使用IIb/a 受体拮抗剂、既往消化道疾病病史、年龄 6 0 岁、肌酐清除率较低、血小板计数较低是导致ST段抬高型急性心肌梗死患者PCI术后口服双抗导致严重出血的独立危险因素（OR=1.012、6.0 42、1.2 0 5、1.2 15、1.32 2，P均=0.0 0 1）；ROC曲线验证列线图模型显示：列线图预测患者PCI术后发生严重出血的风险能力较强（AUC=0.84，9 5%CI 0.7 2 0.9 1）；采用Bootstrap方法重复抽样10 0 0 次验证列线图，发现校准曲线的平均绝对误差为0.0 18，说明校准曲线与理想曲线贴合良好；临床决策曲线显示，当PCI术后口服双抗发生严重出血的发生阈值为0.0 6 0.8 8 时该模型图的适用性最佳。结论构建的ST段高型急性心肌梗死患者PCI术后口服双抗严重出血的列线图模型具有较好的临床预测价值。关键词 双联抗血小板；冠心病；经皮冠状动脉介人治疗；出血；预后；临床预测模型中图分类号 R541.4DOI;10.3969/j.issn.2097-1753.2023.03.013文献标识码 A文章编号 2 0 9 7-17 53（2 0 2 3)0 3-2 46-0 6A prediction model for severe bleeding after dual antiplatelet therapy in patients with ST-segmentelevation acute myocardial infarction after PCISONG Jiaolei,SUN Liping,ZHAO Xiaofeng.Department of Cardiovascular Medicine,Huludao Central Hospital,Huludao Liaoning125000,ChinaCorresponding author:ZHAO Xiaofeng,E-mail:Abstract Objective To construct a nomogram model for severe bleeding caused by oral dual-antibodies(aspirinand clopidogrel)in patients with ST-segment elevation acute myocardial infarction after PCI,and to verify the accuracyof the model.Methods The clinical data of patients with ST-segment elevation acute myocardial infarction who hadundergone PCI intervention therapy in our hospital between January 1,2016 and January 1,2021 was retrospectivelyanalyzed.All the patients were followed up for 12 months,and those who were out of contact were excluded.A total of1139 patients were finally included.According to the severity of serious bleeding during the follow-up,these patients weredivided into the serious bleeding group(n=l13 cases)and the non-serious bleeding group(n=1 026 cases).Multivariatelogistical analysis was conducted to analyze the risk of bleeding.A nomogram model for severe bleeding caused by oraldual-antibodies in patients with ST-segment elevation acute myocardial infarction after PCI was established based onR language,and the Bootstrap method and clinical decision curve were used to verify the accuracy of the model and itsbenefits to clinical decision-making.Results Multivariate logistic analysis showed that perioperative use of Ib/Ilareceptor antagonists,a history of gastrointestinal diseases,age above 60,low creatinine clearance,and low platelet countwere independent risk factors for severe bleeding caused by oral dual-antibodies after PCI in patients with ST-segment作者单位：12 50 0 0 辽宁葫芦岛，葫芦岛市中心医院心血管内科通信作者：赵晓峰，E-mail：d o u k a n g 2 7 8 6 0 9 8 8 8 16 3.c o m空军航空医学2 0 2 3年0 6 月第40 卷第3期AviationMedicineofAirForce，V o l.40，No.3，Ju n e，2 0 2 3elevation acute myocardial infarction(OR=1.012,6.042,1.205,1.215,1.322,all P=0.001).ROC curve validation of thenomogram model suggested that the nomogram could well predict the risk of severe bleeding after PCI,with an AUCof 0.84,95%CI 0.72-0.91.The Bootstrap method led to the finding that the mean absolute error of the calibration curvewas 0.018,indicating that the calibration curve fitted in well with the ideal curve.The best fit of the model was when thethreshold for severe bleeding was between 0.06 and 0.88.Conclusion This nomogram model for severe bleeding inducedby oral dual-antibodies in patients with ST-segment elevation acute myocardial infarction after PCI is of good clinicalpredictive value.Key words Dual antiplatelet therapy;Coronary heart disease;Percutaneous coronary intervention;Bleeding;prognosis;Clinical prediction model247冠状动脉粥样硬化性心脏病(以下简称冠心病)作为心血管类疾病中排名第1的高病死率疾病，其临床症状以胸闷、胸痛、呼吸困难为主，病情危重者可诱发休克，严重危及患者的生命安全。据相应的流行病学调查显示，目前我国冠心病的整体发病率约为6.5%，老年群体发病率较高，且呈现出逐年增高的趋势2-3。在临床实际工作中，ST段抬高型急性心肌梗死患者较为常见，对于此类患者目前经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention,PCI)治疗已广泛应用，PCI治疗术后此类患者往往需要长期口服阿司匹林+氯吡格雷，对于这类口服双抗治疗的患者而言，最为棘手的并发症之一便是并发严重出血4-6 。一旦治疗不及时或者是处理不恰当，部分患者甚至可能危及生命，若能及时有效地对此类容易并发严重出血的患者进行鉴别，有利于患者的预后。近几年，临床预测模型在国内兴起，特别是列线图模型简单直观，且能量化风险能给临床医师提供相关决策建议。同时，笔者检索国内外相关数据库，关于口服双抗致ST段抬高型急性心肌梗死患者PCI术后严重出血列线图模型构建与评价的相关研究较少，故进行本次研究，现将相关研究结果报道如下。1对象与方法1.1对象回顾性分析2 0 16 年1月1日一2 0 2 1年1月1日在葫芦岛市中心医院行PCI介人治疗的ST段抬高型急性心肌梗死患者临床资料，共1150 例，其中男8 51例，女2 9 9 例，平均年龄（6 1.6 7 11.2 4）岁。所有患者均行PCI治疗，且于PCI术后均给予口服阿司匹林+氯吡格雷治疗1年。在12 个月随访过程中丢失11例，最终纳入本次研究的患者为1139 例，其中发生严重出血组113例（消化道出血9 3例，颅内出血10 例，口腔、鼻腔出血10例），非严重出血组10 2 6 例。1.2评价标准纳人标准：临床资料完整；均符合中华医学会制定的ST段抬高型心肌梗死诊断定义；患者或其法定监护人签署知情同意，同意进行本次研究。排除标准：年龄 18 周岁；合并血液系统疾病患者；恶性肿瘤病史患者；预期生存时间小于1年的患者。1.3方法利用多因素Logistic回归分析患者发生出血的危险因素，基于R语言构建ST段抬高型急性心肌梗死患者PCI术后口服双抗导致严重出血的列线图模型，并利用Bootstrap方法以及临床决策曲线验证该模型的准确性。1.4观察指标及评价方法观察指标包括患者的临床基本资料（包括患者的一般生理状况，身高、体质量、是否吸烟和既往病史等）、患者围手术期的相关用药、实验室指标（包括肝肾功能、凝血、肌钙蛋白等化验指标)以及心脏彩色超声检查相关指标左室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF),左心室舒张末期内径（leftventricularenddiastolicdiameter，L V ED D）、左心室收缩末期内径（leftventricular end systolic diameter,LVESD)l。其中,对于严重出血的定义为7 ：有显性出血患者血细胞检测中血红蛋白下降程度30 g/L；无显著出血患者血细胞检测中血红蛋白下降程度40 g/L；穿刺点处出现明显的假性动脉瘤；通过影像学检查或者其他检查检出重要脏器出现明显出血；滤白红细胞或者全血输人量超过2 U；上述现象出现大于1个，认定为出现严重出血。1.5统计学处理应用SPSS软件2 2.0 以及R3.6软件对数据进行分析，其中符合正态分布的计量资料以x土s表示，采用t检验，计数资料以例（%）表示，采用x检验。采用R软件中的rms程序构建列线图模型，ROC曲线绘制采用pROC程序包进行，采用Bootstrap方法重复抽样10 0 0 次验证列线图，同时利用临床决策曲线验证该模型的临床决策有效性。以P0.05为差异有统计学意义。2482结果2.1一般临床资料比较性别、年龄、既往消化道疾病史、既往出血史、既往PCI手术史、使用Ib/a 受体拮抗剂比较差异有统计学意义(x2=4.54051.318,P均6060BMI(kg/m)2525吸烟饮酒冠心病史脑卒中病史高血压糖尿病既往消化道疾病史既往出血史既往PCI手术史使用Ib/l a 受体拮抗剂注：PCI：经皮冠状动脉介人2.2?实验室指标、围手术期和心脏彩色超声指标比较2 组尿素氮（t=1.834、P=0.0 33）、血小板计数、肌酐清除率、BNP、c T n I、D-二聚体比较差异有统计学意义(t=3.42426.302,P均 6 0 岁、肌酐清除率较低、血小板计数较低是导致ST段抬高型急性心肌梗死患者PCI术后口服双抗导致严重出血的独立危险因素（OR=1.012、6.0 42、1.205、1.2 15、1.32 2，P均=0.0 0 1)，见表3。2.4列线图预测模型的构建采用R语言中的“RMS程序包”构建预测PCI术后口服双抗严重出血发生风险的列线图模型，具体见图1。其中列线图中每个指标横轴上的值做垂线与POINT上的值的焦点得到一空军航空医学2 0 2 3年0 6 月第40 卷第3期AviationMedicineofAirForce，Vo l.40，No.3，Ju n e，2 0 2 3个分数，所有指标的值相加即为该患者发生PCI术后口服双抗严重出血风险值。列线图显示，使用b/a2组在临床一般资料比较中，表2 严重出血患者和非严重出血患者实验室指标、围手术期和心脏彩色超声指标比较严重出血组非严重出血组指标(n=113)心脏彩色超声指标（土s)LVEDD(mm)LVESD(mm)(n=1026)文值P值6.7010.01030(26.55)400(39.01)83(73.45)626(61.03)93(82.30)560(54.55)20(17.70)466(45.41)56(49.56)571(55.66)57(50.44)455(44.38)82(72.57)750(73.07)61(53.98)541(52.72)66(58.41)603(58.76)28(24.78)298(29.05)46(40.71)427(41.61)34(30.09)321(31.30)71(62.83)356(34.67)67(59.29)500(48.73)76(67.26)406(39.63)103(91.15)578(56.35)文/值P值(n=1 026)52.317.8951.457.6435.67 6.8934.897.03LVEF(%)58.568.03实验室指标（x土s）血清总胆固醇（mmol/L)三酰甘油(mmol/L)31.9730.0011.5280.2160.0150.9040.0640.8000.0060.9400.9070.3410.035 0.8520.0680.79434.3800.0014.5400.03331.9630.00151.3182支血管狭窄程度例(%)轻度中度重度注：LVEDD：左心室舒张末期内径，LVESD：左心室收缩末期内径；LVEF：左室射血分数；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇，LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；CK：肌酸激酶；CK-MB：肌酸激酶同工酶；cTnI:肌钙蛋白I，H b A 1C：糖化血红蛋白；BNP：脑利钠肽；INR：国际标准化比值；FIB：纤维蛋白原；PT：凝血酶原时间TT：凝血酶时间0.433 0.3330.5780.2820.940.380.2690.3942.780.891.2340.1091.4880.0690.3420.3660.506 0.30758.348.011.4020.0812.240.5417.2640.00185.3410.3226.30220.0010.610 0.2715.560.721.834 0.0330.6330.2634.33 0.510.600 0.274134.8723.8716.0430.00110.652.780.7360.2317.950.940.648 0.2590.930.351.4530.0734.010.590.6770.2490.7100.2392.05 0.430.2390.4068.3140.0011.420.260.7850.2160.730.153.424 6 0 岁0.1820.0424.075 0.0011.205肌酐清除率低0.1950.0454.332 0.0011.215血小板计数低0.2790.1106.4310.0011.322注：PCI:经皮冠状动脉介人受体拮抗剂评分为2 0 分，有消化道疾病史评分为12.5分，年龄 6 0 岁评分为15分，肌酐清除率每减少10 个单位，评分增加2.5分；血小板计数每减少2 0 个单位，评分增加5分。由图1可见，患者总评分越高，PCI术后口服双抗严重出血发生风险越高。020评分标准肌酐清除率血小板计数IIb/lla受体拮抗剂使用消化道疾病史年龄大于6 0总评分术后口服双抗发生严重出血概率2.5列列线图预测模型的ROC曲线预测患者PCI术后发生严重出血的风险能力较强(AUC=0.84,95%CI:0.720.91)。1.00.80.60.40.20图2 列线图预测模型的ROC曲线2.6Bootstrap方法验证列线图的曲线采用Bootstrap方法重复抽样10 0 0 次验证列线图，发现校准曲线的平均绝对误差为0.0 18，说明校准曲线与理想曲线贴合良好，具体结果见图3。249100.0-80.0-0.9931.02360.0-40.01.1101.34220.01.1121.3291.0651.640406010080502018016014012010080604020YesNoNoNo0.2.标准曲线未校准预测曲线一校准预测曲线020.0图3Bootstrap方法验证列线图的曲线2.73列线图模型的临床决策曲线结果显示，当PCI术后口服双抗发生严重出血的发生阈值为0.0 6 0.8 8 时该模型图的适用性最佳，见图4。0.478010020400.10.30.50.70.9图1列线图预测模型图2 结果显示，0.40.61-特异度40.00.3-0.2-0.100.060.2-0.1净获益treat all608060.010.40.6阅概率净获益treatnone1001200.990.880.00.8 0.881401601.0100.0180净获益model图4列线图模型的临床决策曲线3讨论冠心病发病机制为脂质代谢异常，导致血液中脂质沉积于冠脉内膜形成斑块，使得血管发生狭窄，导致血流受阻，从而导致心脏缺血8-10 。PCI手术目前被广泛应用于急性心肌梗死患者的临床治疗中，特别是ST段抬高型急性心肌梗死。目前PCI应用程度较高，术后对于此类患者常规给予阿司匹林+氯吡格雷双抗，术后双抗最为严重的并发症之一是严重出血，但若是抗血小板治疗不到位，对于患者又容易再次形成血栓。如何能够在出血以及缺血之间寻找到一个平衡，是临床研究的热点也是难点。目前列线图模型逐步在临床中开始被应用，其能够通过数学建模的方式明确各个因素对患者预后的具体影响，有利于个体化的精准防治。笔者在本研究中，首先对2 组一般临床资料和实验室的相关检查结果进行了比较，结果发现，2 组在临床一般资料比较中，使用Ib/a 受体拮抗剂、既往PCI手术历史、既往消化道疾病史、性别、年龄比较差异有统计学意义（P 0.0 5）；在实验室的相关检查中，2 组实验室指标中尿素氮、血小板计数、肌酐清除率、BNP、c T n I、250空军航空医学2 0 2 3年0 6 月第40 卷第3期AviationMedicineofAirForce，V o l.40，No.3，Ju n e，2 0 2 3D-二聚体差异有统计学意义（P 6 0 岁、肌酐清除率较低、血小板计数较低是导致ST段抬高型急性心肌梗死患者PCI术后口服双抗导致严重出血的独立危险因素。有研究发现，在围手术期使用Ib/Ia 受体拮抗剂对于人体凝血系统最大的影响为造成部分凝血酶原的活化时间延长，从而导致术后发生严重出血的可能性大大增加12-14。年龄6 0 岁的患者发生严重出血的概率较大。有研究显示，对于老年患者而言，其血管整体脆性较大，往往存在着多个局部血管病变；同时老年患者对于药物的代谢功能减低，使得药物累积作用增大。上述多种结果共同作用使得年龄 6 0 岁成为PCI术后口服双抗药物发生严重出血的独立危险因素15-1。血小板计数低的患者,其本身就容易发生自发性出血，故而此类患者术后口服双抗发生严重出血的概率也较大19 。肌酐清除率较低的患者，其术后不仅使得药物的代谢较慢，容易发生聚集，同时也往往容易合并贫血等相关疾患，其机体整体状况欠佳，包括凝血系统异常可能性也较大，故发生严重出血的概率也较大2 0 。本研究首先基于传统的Logistic回归分析对于PCI术后口服双抗导致严重出血的危险因素进行了分型，得出独立危险因素与国内研究结果2 1-2 类似。随后笔者团队基于上述独立危险因素利用R语言进行了列线图模型的构建，并且对构建的列线图模型进行了ROC曲线的验证。ROC曲线显示，列线图预测患者PCI术后发生严重出血的风险能力较强（AUC=0.84,95%CI:0.720.9 1）。为了进一步明确列线图模型的准确性，笔者团队对该模型进行了Bootstrap方法验证，发现校准曲线的平均绝对误差为0.0 18，说明校准曲线与理想曲线贴合良好。临床决策曲线的验证结果显示，当PCI术后口服双抗发生严重出血的发生阈值为0.0 6 0.8 8 之间时，该模型图的适用性最佳。综上所述，构建的ST段抬高型急性心肌梗死患者PCI术后口服氯吡格雷严重出血的列线图模型具有较好的临床预测价值，对于口服双抗的患者而言，如合并以下高危因素：围手术期使用Ib/a 受体拮抗剂、既往消化道疾病病史、年龄 6 0 岁、肌酐清除率较低和血小板计数较低，则临床医师应加强随访，一旦出现相关临床症状，积极干预，才能保证患者的临床预后。【参考文献】1韩雅玲，李洋.中国冠心病介人治疗开创及发展史.中华心血管病杂志，2 0 2 1,49(7)：6 45-6 49.2李毅，赵韧，韩雅玲。中国冠心病抗栓治疗的进展与展望J.中华心血管病杂志，2 0 19，47（9）：6 8 3-6 8 8.3 郝敬严，张健，高鹏，等.冠状动脉介人术后优化药物治疗冠心病患者临床预后及其影响因素分析.中国综合临床，2021,37(6):481-488.4陈步星.冠心病经皮冠状动脉介入术后的抗血小板治疗.中华全科医师杂志，2 0 2 2，2 1（5）：49 7-50 0.5马元良，徐娜，尹春琳，等.冠心病多支病变患者同期和分期经皮冠状动脉介入疗法对远期预后的影响 .中国医师进修杂志,2 0 2 2,45(1):6-13.6 Xu N,Tang XF,Zhao XY,et al.Sex based differences inbleeding and long term adverse events after percutaneouscoronary intervention in older patients with coronary arterydiseaseJ.JInterv Cardiol,2018,31(3):345-352.7 Lincoff AM,Bittl JA,Harrington RA,et al,Bivalirudinand provisional glycoprotein II b/lIla blockade compared withheparin and planned glycoprotein II b/lla blockade duringpercutaneous coronary intervention:REPLACE-2 randomizedtrialJ.JAMA,2004,13(10):853-863.8 Hajek C,Guo X,Yao J,et al.Coronary heart disease geneticrisk score predicts cardiovascular disease risk in men,not women:the multi-ethnic study of atherosclerosisJ.Circ Genom Precis Med,2018,11(10):e002324.9Hicks B,Veronesi G,Ferrario MM,et al.Roles of allostaticload,lifestyle and clinical risk factors in mediating theassociation between education and coronary heart disease riskin EuropeJ.J Epidemiol Community Health,2021,75(12):1147-1154.10 Bechthold A,Boeing H,Schwedhelm C,et al.Food groupsand risk of coronary heart disease,stroke and heart failure:a systematic review and dose-response meta-analysis ofprospective studiesJ.Crit Rev Food Sci Nutr,2019,59(7):1071-1090.ll Bandini M,Fossati N,Briganti A.Nomograms in urologiconcology,advantages and disadvantagesJ.Curr Opin Urol,2019,29(1):42-51.12 Tavenier AH,Hermanides RS,Fabris E,et al.Efficacy andsafety of glycoprotein IIb/llla inhibitors on top of Ticagrelorin STEMI:a subanalysis of the ATLANTIC trialJJ.ThrombHaemost,2020,120(1):65-74.13 Rubboli A,Patti G.What is the role for glycoprotein IIb/IIIainhibitor use in the catheterization laboratory in the currentera?J.Curr Vasc Pharmacol,2018,16(5):451-458.14 Tavenier AH,Claassens DMF,Hermanides R S,et al.Efficacyand safety of glycoprotein IIb/llla inhibitors in additionto P2Y12 inhibitors in ST segment elevation myocardialinfarction:a subanalysis of the popular genetics trialJ.空军航空医学2 0 2 3年0 6 月第40 卷第3期AviationMedicineofAirForce，V o l.40，No.3，Ju n e，2 0 2 3Catheter Cardiovasc Interv,2022,99(3):676-685.15 Ma H,Lin S,Li X,et al.Optimal heart team protocol to improverevascularization decisions in patients with complex coronaryartery disease:a sequential mixed method studyJ.Eur Heart JQual Care Clin Outcomes,2022,8(7):739-749.16 Romano S,Buccheri S,Mehran R,et al.Gender differenceson benefits and risks associated with oral antithromboticmedications for coronary artery diseaseJ.Expert Opin DrugSaf,2018,17(10):1041-1052.17 Angoulvant D,Genet T,Ivanes F.Optimizing DAPT durationin high-risk patients after coronary stent implantation:bleedingrisk takes it allJ.J Am Coll Cardiol,2019,73(7):755-757.18 Fanaroff AC,Li S,Marquis-Gravel G,et al.Atrial fibrillationand coronary artery disease:a long-term perspective on theneed for combined antithrombotic therapyJ.Circ Cardiovasc251Interv,2021,14(12):e011232.19田苗，范亚林，王梅英，等.PCI术后双联抗血小板治疗危险性急性上消化道出血的危险因素分析J.河北医药，2 0 2 0，42(16);2446-2449.20黄萍.PCI术后上消化道出血患者临床特点及危险因素分析J.现代消化及介人诊疗，2 0 17，2 2（5）：7 0 4-7 0 6.21李娟妮，高麦仓，浩育盈，等.阿司匹林联合氯吡格雷用于PCI术后1年内上消化道出血风险的影响因素研究J.现代消化及介人诊疗,2 0 18,2 3(5)：6 2 1-6 2 4.22刘莹，尤嘉璐，石进，等.经皮冠状动脉介人治疗术后阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗所致上消化道出血的危险因素分析.中国医药，2 0 16，11（7）：10 2 2-10 2 6.2022-05-31收稿2 0 2 2-0 8-0 1修回读者作者编者投稿系统变更启事尊敬的作者、审稿专家：为提供更好的服务，空军航空医学即日起开放新的投稿系统，各位专家学者可通过下方链接进行投稿。投稿网址链接：http:/（复制链接，打开浏览器粘贴即可注册投稿）。编辑部已为审稿专家统一注册账号，审稿专家可用自已原审稿邮箱登录到新的网站进行密码修改，也可通过点击邮件名为“审稿邀请函”中的链接直接在线审稿，无需登录网站。注意事项：1.已在旧系统投稿的稿件仍通过邮箱处理（邮箱地址：）。新系统需要重新注册账号才可登录。2.本刊原投稿系统将持续开放至2 0 2 3年6 月30 日，不再接收稿件。7 月1日起，本刊不再使用原投稿系统。给您带来不便，敬请谅解！如有疑问，可电话[phone]）联系编辑部进行咨询，编辑部将为您及时解答。空军航空医学编辑部