MLL-AF4融合基因阳性急性白血病患者的临床特征及预后分析.pdf

Hematololalignancy血液系统肿瘤（编校：谈静）MODERNONCOI.31,No.1834272023年0 9 月现代肿瘤医学第31卷第18 期plasmic yes-associated protein(YAP)expression in mismatchrepair protein-proficient colorectal cancer with high-gradetumor budding and reduced autophagy activity J.Appl Immu-nohistochem Mol Morphol,2021,29(4):305-312.28MEHDI S,MOHAMMAD RK,AMIR HK,et al.Network-basedand machine-learning approaches identify diagnostic and prog-nostic models for EMT-type gastric tumorsJ.Genes(Basel),2023,14(3):750.29LEE J,CRISTESCU R,KIM KM,et al.Development of mesenchy-mal subtype gene signature for clinical application in gastric canc-er J.0ncotarget,2017,8:66305-66315.MLL-AF4 融合基因阳性急性白血病患者的临床特征及预后分析张梅香，王春键，史琳，李燕，任汉云北京大学国际医院血液科，北京10 2 2 0 6【摘要】目的：探讨MLLA F4融合基因阳性急性白血病（MLL-AF4AL）患者的临床特征和预后。方法：回顾性分析10 例成人MLLA F4A L患者的临床资料,复习文献总结患者的临床特征及预后。结果：10例患者中女性6 例，中位年龄34.5岁。起病时中位白细胞数114.8 910/L,5例合并弥散性血管内凝血,4例合并髓外侵犯。8 例免疫表型符合急性B淋巴细胞白血病(B-ALL),其中6 例pro-BA LL,2 例pre-B-ALL;2例混合表型急性白血病(MPAL),B/T淋系及B淋系/未分化型各1例。9例患者染色体具有t(4;11)（q 2 1;q 2 3）。7 例B-ALL患者1疗程诱导化疗后6 例获完全缓解（CR1）,4例行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）,2 例患者死于移植后感染、脑出血及中枢复发,2 例长期生存。2 例未移植者于2疗程内复发。2 例MPAL患者诱导化疗1例 CR。复发的3例患者予Blinatumomab挽救治疗,1例CR2后出现髓外复发,另2 例治疗无效。2 例B-ALL治疗中发生系别转换。结论：成人MLLA F4A L具有独特临床特征,pro-B-ALL多见。起病时白细胞水平较高，髓外浸润和凝血异常多见。常规化疗具有较高缓解率，但易早期复发，可能发生谱系转换。Blinatumomab细胞靶向治疗对该类型白血病有一定疗效，但MRD转阴后allo-HSCT是改善其预后的唯一希望。【关键词】急性白血病；基因重排；MLL；预后；谱系转换【中图分类号】R733.71【文献标识码】AD0I:10.3969/j.issn.1672-4992.2023.18.017【文章编号】16 7 2-4992-（2 0 2 3)18-342 7-0 5Clinical characteristics and prognostic analysis of MLL-AF4 positive acute leukemia pa-tientsZHANG Meixiang,WANG Chunjian,SHI Lin,LI Yan,REN HanyunDepartment of Hematology,Peking University International Hospital,Bejing 102206,China.【A b s t r a c t I Objective:To investigate the clinical features and prognosis of MLL-AF4 positive acute leukemia(AL).Methods:1O adult cases with MLL-AF4 positive AL were analyzed retrospectively and related literatureswere reviewed to clarify the clinical featrues and prognosis of MLL-AF4 patients.Results:6 out of the 10 patientswere females,with a median age of 34.5 years old.The number of median white blood cells at the time of diagnosiswas 114.89 10/L.5 cases complicated with disseminated intravascular coagulation(DIC)and 4 cases with extr-amedullary invasion.The immunophenotypic characterization of 8 patients was acute B-lymphoblastic leukemia(B-ALL),including 6 case of pro-B-ALL and 2 case of pre-B-ALL.2 patients showed mixed phenotype acute leu-kemia(MPAL),one displayed a mixture of B/T lymphoid features and the other was B lymphoid/undifferentiatedtype.9 patients had chromosome t(4;11)(q21;q23).6 of 7 cases with B-ALL achieved the first complete remission(CR)after conventional chemotherapy.4 patients underwent allogeneic hematopoietic stem cell transplantation(allo-HSCT)in CR,2 cases died of post-transplantation infection,cerebral hemorrhage,and central recurrence,2 cases【收稿日期】2023-04-03【修回日期】2 0 2 3-0 5-19【作者简介】张梅香（197 1一），女，山西人，副主任医师，硕士，主要从事急性白血病的临床诊治工作。E-mail：150 11558 12 1 16 3.c o m【通信作者】任汉云（1959一），男，山东人，主任医师，博士生导师，主要从事骨髓移植及血液系统肿瘤的诊治工作。Modern Oncology 2023,:3427-34313428MLL-AF4融合基因阳性急性白血病患者的临床特征及预后分析张梅香，等gained long term survival.2 patients without transplantation both relapsed within 2 courses of treatment.One patient of2 patients with MPAL achieved CR after induction chemotherapy.Three relapsed patients were treated with Blinatu-momab,one developed extramedullary relapse after CR2,and treatment failed in other two.Lineage switch occurred in2 B-ALL patients during therapy.Conclusion:Adult MLL-AF4 positive AL has unique clinical characteristics.Themajority is pro-B-ALL and few is pre-B-ALL and MPAL,often onset with high white blood cell counts,extr-amedullary infiltration and coagulable abnormality.Conventional chemotherapy has a higher response rate,but its easyto relapse and lineage switch.Blinatumomab is effective as a salvage therapy,but allo-HSCT in MRD negative statusshould have the only potential to improve the prognosis of MLL-AF4*AL.Key words J acute leukemia,gene rearrangement,MLL,prognosis,lineage switch细胞和分子遗传学异常是急性白血病（acute leukemia，AL)发病的基础,充分认识具有关键致病作用的特殊基因，有助于对疾病进行精准化诊断分层及个体化治疗。位于11号染色体长臂2 区3带（11q23）的MLL基因（mixed lineageleukemia,也称KMT2A)异常是AL较为常见的分子学异常，其断裂点序列可以与超过10 0 个不同的伙伴基因发生重排，形成的融合基因转录蛋白缺失了MLL基因的激活区，干扰下游HOX基因表达的调节，导致白血病的发生。世界卫生组织（WorldHealthOrganization，W H O）分类认定11q23/MLL重排(MLL-r)白血病为急性髓系白血病（AML）、急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）和混合表型急性白血病(MPAL)中的一种重现性细胞遗传学异常2 。MLL基因与位于4q21上的AF4基因（也称AFF1）融合形成的MLLAF4多见于婴儿及儿童中，成人ALL中的占比不到10%，仅有1%发生于AML3。M PA L中MLL基因重排比例小于5%4。成人MLL-AF4融合基因阳性AL（M LLA F4*AL)总体病例数不多，但其具有独特的临床和生物学特点，国内相关报道少见。现将我中心收治的10 例成人MLL一AF4+AL患者的临床和实验室资料进行回顾性总结分析，以期增强对这类疾病的认识1资料与方法1.1一般资料以2 0 17 年0 6 月至2 0 2 1年0 6 月本中心收治的10 例MLLA F4A L患者作为研究对象。所有病例均经骨髓细胞形态学结合组织化学染色、流式细胞术免疫分型、染色体核型分析以及白血病相关基因检查，依据WHO(2016版）诊断分型标准2 确诊。本研究获得本单位伦理委员会批准,所有研究对象均签署知情同意书。1.2方法1.2.1免疫表型分析取肝素抗凝骨髓5mL,参照文献5 对10 例MLL-AF4+AL患者进行相关抗体标记1.2.2细胞遗传学分析取肝素抗凝骨髓细胞标本，通过2 4h培养法制备染色体，应用G显带技术显带处理，经过图像采集、分析，参照人类细胞遗传学国际命名体制（ISCN2009）进行染色体核型分析。1.2.3分子生物学分析10例患者均进行MLL-AF4融合基因的检测,4例采用定性PCR法，6 例采用定量PCR法。定量检测方法以ABL基因为内参,靶基因表达水平=靶基因拷贝数/ABL拷贝数100%，M LL-A F4融合基因引物设计及检测方法参照文献6 。同时检测BCRA BL、T EL-A M L1、E2 A-PBX1、TCR、I g H 等基因。1.2.4治疗7例B-ALL患者给予常规诱导化疗,采用VCIPL（长春新碱、环磷酰胺、去甲氧柔红霉素、泼尼松培门冬酶)方案。完全缓解（CR）后的巩固强化治疗包括VCILP、H D M A（大剂量甲氨蝶呤联合阿糖胞苷）和Hyper-CVAD（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、地塞米松）方案。4例CR患者在微小残留病（measurable residual disease,MRD）转阴后行异基因造血干细胞移植（alloH SC T）,均为单倍体移植,预处理方案为改良Bu/CY（白消安联合环磷酰胺）。2 例MPAL患者给予VP+IA（长春新碱、泼尼松、去甲氧柔红霉素、阿糖胞苷）方案诱导化疗。3例复发患者(1例MPAL,2例BA LL)给予Blinatumomab挽救治疗。所有患者均给予中枢神经系统白血病(CNSL)的预防鞘注,确诊 CNSL者予三联（阿糖胞苷+甲氨蝶呤+地塞米松）鞘内注射治疗1.2.5疗效判定诱导治疗结束复查骨髓,参考第4版血液病诊断及疗效标准7 评估疾病疗效。监测MLL-AF4 基因转录水平评估MRD。1.2.6随访所有患者均自确诊之日开始随访,采用电话或病案查询方式进行，随访截止时间为2 0 2 2 年0 5月30 日，死亡患者计算至死亡日。2结果2.1临床资料分析10例MLL-AF4+AL中B-ALL8例，占本中心同期收治ALL患者的7.55%（8/10 6 例），占B-ALL的10.8 1%（8/74例），MPAL2例，占8 例MPAL的2 5%，在TA LL及AML中未发现此类病例。10 例患者中女6 例（6 0%）,男4例（40%）。中位年龄34.5（19 6 6）岁。起病时中位WBC数114.8 9（43.1 37 4.5）10/L,5例（50%）患者WBC10010/L。初诊时凝血异常7 例（7 0%）,合并弥散性血管内凝血（DIC)5例（50%），中枢或皮肤髓外侵犯者4例（40%），肝脾肿大4例（40%），见表1。2.2免疫表型8例患者符合B-ALL特点,其中6 例为pro-B-ALL,2例为pre-B-ALL。所有患者CD10表达均为阴性,仅1例表达CD15；表达抗原CD58及CD38（各8 例）、CD34（6 例）、TdT(8例）、CD123（6 例）、CD13和CD33（各1例）,4例BCL-2表达增强。2 例患者参照WH020162及ECIL1995年8 评分及诊断分型标准，符合MPAL双系列型特点，分别为B/T淋系和B淋系/未分化型表达，见表2。3429.MODERNONCOI31.No.182023年0 9 月第31卷第18 期现代肿瘤医学表110 例MLL-AF4阳性AL患者临床资料Tab.1The clinical data of 10 AL patients with MLL-AF4 positiveBoneAgeWBCHGBPLTLDHNo.Gender(years）（10/L)(g/L)（10 /L)(U/L)marrowblasts1F62374.577287100.952F4143.149634500.933F3188.072271780.93438132.4741182600.905F22350.336219800.916M49297.5621435610.867M30248.1763120520.948M2655.396826000.749F1997.3875381400.8410M6681.361381549110.66Note:F:Female,M:Male.2.3细胞遗传学分析染色体G显带检查1例患者未检出核型异常，9例检测到t(4;11)（q 2 1;q 2 3）,2 例表现为复杂核型异常,7 例为单纯t(4;11)(q21;q23)。2.4分子生物学特征4例患者MLL-AF4基因重排定性阳性,6 例患者实时定量PCR检测MLL-AF4基因转录水平中位数9.7(0.9546.6)%，各有2 例伴IKZF12-8 和IgH基因突变。2.5疗效8例B-ALL中1例确诊时合并脑出血,3天后死亡,6例患者诱导化疗达CR（6/7 例,8 5.7%）,其中2 例巩固化疗1疗程后复发，均给予Blinatumomab挽救治疗，1例治疗2 周期后MRD转阴,第3周期治疗中出现皮肤肿物，活检证实为髓外复发，另1例治疗1周期无效，发生白血病谱系转换，腰穿提示CNSL。另4例CR患者在MRD转阴后行allo-HSCT,其中2 例存活,2 例死亡，死亡原因分别为移植后感染、脑出血和中枢复发。1例诱导治疗失败的B-ALL也发生谱系转换，染色体演变为单体核型，多种方案治疗均无效，合并脑出血死亡。2 例MPAL中1例B/T淋系表达患者诱导治疗达CR,巩固化疗1疗程后复发，换用Blinatumomab治疗无效，腰穿证实合并CNSL。另1例B淋系/未分化型反复诱导化疗无效，疾病进展死亡。表2 MLL-AF4阳性AL患者免疫表型、细胞遗传学、分子生物学特征及转归Tab.2Immunophenotypic,cytogenetic,molecular biological characteristics and outcomes of MLL-AF4 positive AL patientsImmunophenotypicLevel ofInductionAllo-OSNo.KaryotypeCROutcomeaberancyMLL-AF4(%)regimenHSCT(months)CD19+cTdTpart+cCD79a*CD123+17.746,XX,t(4;11)(q21;q23)3 VCIPNoNoDead3CD58+CD38*CD34part+CD19+cCD79a+CD58+47,XX,+X,t(4;11)(q21;q23)1/48,XX,2TdTpart*CD123 part*CD13part+X,t(4;11)(q21;q23),+63/49,VCILPYes YesDead16CD33part+CD38dim*CD22dim+XX,+X,(4;11)(q21;q23),+6,+217CD19+cCD79a+CD15+3+46,Xx20VCILPYesYesAlive37CD38part+CD58+CD19*cCD79a*CD58 CD38*clgM+4+46,XX,t(4;11)(q21;q23)6 VCILPYesYesAlive26CD34part*cTdTpart+CD19*cCD79a*CD58+5CD38+TdTpart+2946,XX,47,(4;11)(q21;q23)13VCIPYesNoDead12CD123part*cBCL-2+*CD58+CD19+cCD79a+6CD22part*CD38part*CD123part*+46,XY,t(4;11)(q21;q23)10Dead0.1TdTpart*cBCL-2+*CD19*CD38*cCD79a*clgM+7CD58+CD34part*46.646,XY,(4;11)(q21;q23)10)VCIPYesNoDead6TdTpart CD123part*cBCL-2+*CD19*cCD79a*CD123+CD38+847.7846,XY,(4;11)(q21;q23 19VCILPYes YesDead4CD34part*TdTpart+CD58+CD22+CD19+CD34+46,XY,t(4;11)(q21;q23)6/47,9TdTpart*cBCL-2+/CD34+9.7IAVPNoNoDead6idem,+819CD64part+46,XY,(4;11)(q21;q23)2/52,XY,+X,CD34+cCD3+CD3+/CD19+CD38+1043.95+Y,t(4;11)(q21;q23),+der(4)t(4;11),IAVPYesNoDead6CD34*CD22part*+8,+13,+21 10/46,XY83430.MLL-AF4融合基因阳性急性血病患者的临床特征及预后分析张梅香，等2.6生存期截止到末次随访日，10 例患者中8 例死亡，中位生存时间（OS)6个月（3天 16 个月）,2 例alloH SCT 治疗患者无病存活2 6 个月和37 个月。3讨论欧洲11q23工作组9发现t(4;11）和ALL尤其pro-B-ALL高度相关。本组10 例成人MLLAF4*AL,MPAL占2例,B-ALL占8 例（8 0%）,其中6 例（6 0%）为pro-B-ALL,与以上结论相近。本组资料中女性占6 例（6 0%），与国外报道女性患者多见一致9-10,13，但与国内学者报道结果存在差异,考虑为研究样本量小引起的偏差。起病时5例（50%）患者WBC10010/L，7 例（7 0%）LDH明显增高，5例（50%）合并DIC,4例（40%）存在中枢或皮肤的髓外浸润,以上侵袭性的临床特征与文献报道一致12 。MLL-AF4+AL细胞形态学无特定的模式,本组中1例表现为大小不一两类白血病细胞（原始淋巴细胞及原始血细胞）,其余均为单一淋系特征。研究发现成人MLLA F4+ALL中CD33、C D 13、C D 34常不表达或表达减低，而存在CD15、CD 6 5及干细胞抗原CD133、CD 135的高表达10,3本组资料中各有1例表达CD13和CD33,分别有6 例患者表达CD34和CD123，仅1例患者表达CD15，与国外报道表型特点有所不同，而与国内学者报道一致，是否存在种族差异，需大规模队列随访研究验证。研究发现MPAL中一半以上为B淋/髓系亚型4.8 ,本组资料中的2 例MPAL,分别为B/T淋系和B淋系/未分化型,均为少见类型。以上结果提示MLLA F4+A L细胞可能来源于早期干祖细胞或者具有前体B淋巴细胞髓样细胞共分化潜能的前体细胞。本组资料中2 例B-ALL患者分别在诱导化疗和Blina-tumomab挽救治疗后发生了白血病谱系转换（AMLM 5）。谱系转换常高频出现在MLLI A L中，MLLA F4发生在pro-B-ALL中的系别转换更为普遍14。近年来，针对CD19的靶向治疗，如Blinatumomab和嵌合抗原受体（CAR-T)细胞治疗后的B-ALL发生AML表型复发的报道明显增多15,国内尚鲜见类似报道。此2 例患者初诊时免疫分型并未检测到髓系或T淋抗原系列表达，这与另外2 例诊断时就存在混合细胞系列表达的MPAL应该有所不同，提示MLL基因异常赋予谱系可塑性的潜力，也可能疾病诊断时就存在数量极少难以检测的白血病亚克隆，治疗后的压力选择使其发生了表型的转化14。此外,恶性多能干细胞自身重编程、转录因子修饰诱导环境信号改变及肿瘤微环境中细胞因子等均可影响白血病细胞谱系的选择15，而受损的表观遗传调控是MLL-AF4*AL谱系转换现象的核心16 。抗原的多变性带来了相应治疗的挑战，应探索新的更有效治疗模式。MLLA F4*A LL患者预后不良，生存差,5年EFS（e v e n t-free survival)24%，5年0 S24%，多于诊断后1年内复发，中位复发时间6.5个月10 。LALA-94研究12 发现，MLL-AF4+ALL患者CR率8 2%，持续MRD阳性者均复发，强化疗后5年 DFS(disease-free survival)仅2 0%,allo-HSCT可使6 0%患者获持续DFS。EST EVEJ等17 的研究认为对于MRD阴性t(4;11）A LL,CR1期行alloH SCT 是适合的，而MRD阳性的患者则有必要进行移植前的额外治疗。我们的研究支持以上结论：常规诱导化疗CR率可达8 5.7%，但1/3患者在2 个月内复发，仅2 例在MRD转阴后行allo-HSCT的患者获得了长期生存。UKALLXI/ECOG2993研究14 认为由于较高的疾病复发率和移植后相关并发症使疾病不良预后并未得到改善，5年OS35%，但异基因移植组的复发率显著低于化疗组（6%vs45%），证明大剂量放化疗及移植物抗白血病效应是针对此类患者的最强治疗。CD3-CD19 双特异性抗体Blinatumomab单药或联合化疗可实现B-ALL的深度缓解18 ,本组中3例应用Blinatumomab的患者仅1例治疗有效,MRD转阴后出现了髓外浸润，1例治疗无效的患者发生CD19阴性的AML系别转换，提示Blinatumomab可诱导免疫逃逸，且对髓外病变疗效欠佳。本组资料合并髓外侵犯者达40%，提示应充分重视该类患者髓外疾病的预防和处理。针对MPAL的治疗尚未达成共识，伴MLL基因重排的MPAL同样具有不良结局，中位生存8 15个月19,有限的回顾性研究显示，在CR1后行allo-HSCT结局更好,3年OS优于巩固化疗(7 7%vs16%）2 0 。研究发现MLL-rALL细胞存在BCL-2高表达2 1-2 2 ,我们也发现40%患者存在BCL-2表达增强，MLLA F4通过H3K79甲基化激活BCL-2,并对BCL-2抑制剂ABT199敏感,可能为该类疾病提供新的治疗思路。此外，MLL-rAL存在甲基化减低、表达混乱和敏感性丧失等异常，DOT1L（d i s r u p t o r o f t e l o m e r i c s i-lencing1-like）甲基转移酶在其发病中起着重要作用，DOT1L已成为极具吸引力的治疗靶点2 3。早期临床试验表明,DOT1L抑制剂EPZ-5676特异性作用于MLL-r白血病细胞系，显著阻断分化，而联合阿扎胞苷、地西他滨或标准化疗具有更强的协同抗增殖活性，且增强诱导细胞凋亡2 4C-Myc作为DOT1L相关转录激活的关键因子也受到关注，DOT1L和C-Myc的双重靶向有望改善MLL重排的治疗结局2 5。DOT1L依赖的免疫调节是否在肿瘤发病或抗肿瘤免疫中起重要作用尚不清楚，探索靶向DOT1L在CAR-T等免疫细胞治疗中的作用可能有一定意义。综上所述,MLL-AF4作为MLL融合基因白血病中的特殊亚型,以B-ALL尤以pro-B-ALL多见,其次是pre-B一ALL，少数表现为MPAL。起病时白细胞水平较高，易出现髓外浸润和凝血异常。采用常规诱导方案治疗具有较高缓解率，但早期复发率高，可能发生白血病谱系转换导致治疗失败。Blinatumomab等细胞免疫治疗对该类型白血病有一定疗效,但MRD转阴后的allo-HSCT是改善其预后的唯一希望。【参考文献】1MEYER C,LARGHERO P,ALMEIDA LOPES B,et al The KMT2Arecombinome of acute leukemias in 2023J.Leukemia,2023,37(5):988 1005.2ARBER DA,ORAZI A,HASSERJIAN R,et al.The 2016 revisionto the World Health Organization classification of myeloid neo-plasms and acute leukemiaJ.Blood,2016,127:2391-2405.3BRITTEN O,RAGUSA D,TOSI S,et al.MLL-rearranged acuteleukemia with t(4;11)(q21;q23)-current treatment options.Isthere a role for CAR-T cell therapy J.Cells,2019,8(11):1341.4YAN LZ,PING NN,ZHU MQ,et al.Clinical,immunophenotypic,cytogenetic,and molecular genetic features in 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