浸润性乳腺癌新辅助化疗前后的代谢改变及其临床价值.pdf

456Journal of Practical Oncology Vol.38No.5 临床研究DOI:10.13267/ki.syzlzz.2023.071浸润性乳腺癌新辅助化疗前后的代谢改变及其临床价值陈玉辉，鲍宝石，吴向东，隋昊，郝晓鹏中国人民解放军总医院第一医学中心普通外科医学部，北京 100039陈玉辉和鲍宝石为共同第一作者通信作者：郝晓鹏，E-mail：摘要：目的 探讨女性浸润性乳腺癌患者新辅助化疗前后的代谢改变及其临床价值。方法 回顾性分析 2019 年 1 月至 2020年 12 月本院收治的接受新辅助化疗的女性浸润性乳腺癌患者 78 例。人表皮生长因子受体 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阴性患者接受表柔比星+紫杉醇或表柔比星+环磷酰胺序贯紫杉醇方案新辅助化疗；HER2 阳性患者接受表柔比星+环磷酰胺序贯紫杉醇方案，并给予注射用曲妥珠单抗靶向治疗。分析患者新辅助化疗前后的代谢变化情况及其与疗效的关系。结果 与新辅助化疗前比较，新辅助化疗后浸润性乳腺癌患者丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸转移酶、碱性磷酸酶、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白和空腹血糖水平以及体质量指数均增高(均 P0.05），白蛋白和高密度脂蛋白水平均降低（均 P0.01）。受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析显示，化疗前高密度脂蛋白水平对浸润性乳腺癌患者新辅助化疗后完全缓解具有一定的预测价值（P=0.012），曲线下面积为 0.717，最佳诊断界值为 1.205 mmol/L，特异度为0.786，敏感度为 0.688。结论 新辅助化疗可导致女性浸润性乳腺癌患者代谢功能紊乱。高密度脂蛋白水平对女性浸润性乳腺癌患者新辅助化疗后完全缓解具有一定的预测价值。关键词：浸润性乳腺癌；新辅助化疗；代谢；疗效Metabolic change in patients with invasive breast cancer before and after neoadjuvant chemotherapy and its clinical signifi cance Chen Yuhui,Bao Baoshi,Wu Xiangdong,Sui Hao,Hao XiaopengDepartment of General Surgery,the First Medical Center,Chinese PLA General Hospital,Beijing 100039,ChinaChen Yuhui and Bao Baoshi contributed equally to this workCorresponding to:Hao Xiaopeng,E-mail:Abstract:Objective To investigate the metabolic changes in female patients with invasive breast cancer before and after neoadjuvant chemotherapy and its clinical value.Methods From January 2019 to December 2020,78 female patients with invasive breast cancer receiving neoadjuvant chemotherapy in our hospital were retrospectively analyzed.Patients with negative human epidermal growth factor receptor 2(HER2)received neoadjuvant chemotherapy with epirubicin+paclitaxel or epirubicin+cyclophosphamide sequential paclitaxel regimen;HER2 positive patients received epirubicin+cyclophosphamide sequential paclitaxel regimen,and then trastuzumab for injection as targeted therapy.The metabolic changes of patients before and after neoadjuvant chemotherapy and their relationship with therapeutic efficacy were analyzed.Results The levels of alanine aminotransferase,aspartate aminotransferase,alkaline phosphatase,total cholesterol,triglyceride,low density lipoprotein and fasting blood glucose and body mass index were all increased significantly after neoadjuvant che-motherapy(all P0.05),while albumin and high density lipoprotein levels both decreased significantly(both P0.05).Receiver operating characteristic(ROC)curve analysis showed that high density lipoprotein level before chemotherapy had a certain predictive value for com-plete remission after neoadjuvant chemotherapy in female patients with invasive breast cancer(P=0.012),the area under the curve was 0.717,the optimal diagnostic threshold was 1.205 mmol/L,the specificity was 0.786,and the sensitivity was 0.688.Conclusions Neoadjuvant chemotherapy can lead to metabolic dysfunction in patients with invasive breast cancer.High density lipoprotein level has predictive value for complete remission after neoadjuvant chemotherapy in female patients with invasive breast cancer.Key words:invasive breast cancer;neoadjuvant chemotherapy;metabolism;efficacy基金项目：药教协项字【2016】001457实用肿瘤杂志 2023 年 第 38 卷 第 5 期 目前乳腺癌发病率已居恶性肿瘤首位。肿块较大、腋窝淋巴结转移、人表皮生长因子受体 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阳性、三阴性以及肿瘤大小与乳房体积比例大难以保乳的乳腺癌患者可先行新辅助化疗再手术，主要目的是降低术后复发率、提高保乳率及获得体内药敏结果等1。但研究显示，新辅助化疗会导致乳腺癌患者血脂代谢紊乱，并且使用不同的化疗方案对患者血脂水平产生的影响不完全相同2。血脂代谢异常对新辅助化疗患者疗效具有一定的预测价值3。血脂异常还可以导致患者后期心血管疾病风险增加。因此新辅助化疗对乳腺癌患者血脂等代谢可能有重要影响，但目前缺乏研究探讨新辅助化疗对乳腺癌患者整体代谢的影响，如肝肾功能、血糖和血脂等。本研究旨在探讨女性浸润性乳腺癌患者新辅助化疗前后的代谢改变及其临床价值。1资料与方法 1.1一般资料回 顾 性 收 集 2019 年 1 月 至 2020 年 12 月 本院收治的接受新辅助化疗的浸润性乳腺癌患者 78例。纳入标准：（1）浸润性乳腺癌；（2）女性；（3）1870 岁；（4）在本院行新辅助化疗，临床资料齐全。排除标准：（1）合并其他恶性肿瘤；（2）复发性乳腺癌；（3）入院前已行靶向治疗、内分泌治疗、免疫治疗或手术等特殊治疗；（4）既往肝、肾、心、脑和肺等重要脏器功能不全；（5）既往患糖尿病和高脂血症等，在用药控制；（6）未能完成新辅助化疗；（7）患有其他重大疾病；（8）治疗期间服用可能影响血糖、血脂或肝肾功能等的药物；（9）临床资料不全。本研究已征得解放军总医院第一医学中心伦理委员会批准(伦审号：2021-166)。1.2治疗方法患者入院后接受完善的化疗前检验，明确新辅助化疗的适应证并排除化疗禁忌证后，接受新辅助化疗：HER2 阴性患者给予表柔比星+紫杉醇方案化疗(表柔比星 75 mg/m2 d1，白蛋白紫杉醇400 mg d1，静脉滴注，21 d 为 1 个周期，共 6 个周期)或表柔比星+环磷酰胺序贯紫杉醇方案化疗(其中表柔比星+环磷酰胺 4 个周期，表柔比星100 mg/m2 d1，环磷酰胺 600 mg/m2 d1；序贯白蛋白紫杉醇 4 个周期，白蛋白紫杉醇 400 mg d1；21 d为 1 个周期)。HER2 阳性患者给予表柔比星+环磷酰胺序贯紫杉醇方案（方法同上）+靶向药物治疗。靶向药物治疗方案为注射用曲妥珠单抗，首次剂量为 8 mg/kg，后续剂量为 6 mg/kg，21 d 为 1 个周期。1.3观察指标主要观察指标：（1）代谢相关指标，包括尿酸、肌酐、尿素氮、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸转移酶、碱性磷酸酶、白蛋白、体质量指数、总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白和空腹血糖；（2）疗效评估指标，包括新辅助化疗前后乳腺癌原发灶长度、高度和宽度；（3）基础指标，包括总疗程、年龄、发病部位、吸烟史、嗜酒史、家族史、原发性高血压、乳腺癌病理类型、腋窝淋巴结转移和化疗方案。1.4疗效评定使 用 实 体 瘤 的 疗 效 评 价 标 准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumours，RECIST）1.1 评估新辅助化疗后疗效4。完全缓解：除结节性疾病外，所有目标病灶完全消失；所有目标结节须缩小至正常大小（短轴 10 mm）；所有目标病灶均须评价。部分缓解：所有可测量目标病灶的直径总和与基线比较减少30%；目标结节总和使用短径，而所有其他目标病灶的总和使用最长直径；所有目标病灶均须评价。疾病稳定：靶病灶减小的程度没达到部分缓解，增加的程度也没达到疾病进展，介于两者之间；研究时可以直径之和的最小值作为参考。疾病进展：以整个试验研究过程中所有测量的靶病灶直径之和的最小值为参照，直径和相对增加20%（如果基线测量值最小就以基线值为参照）；除此之外，必须满足直径和的绝对值增加5 mm（出现 1 个或多个新病灶也视为疾病进展）。有效率=完全缓解率+部分缓解率。1.5统计学分析采用 SPSS 26.0 软件分析数据。计量资料经检验，均符合正态分布，采用均数 标准差（xs）表示，采用配对 t 检验比较化疗前后患者代谢改变。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析不同代谢指标对浸润性乳腺癌的女性患者新辅助化疗疗效的预测价值。以 P0.05 为差异具有统计学意义。2结果2.1患者一般资料78 例浸润性乳腺癌女性患者年龄 2666 岁，（45.319.32）岁；总化疗疗程为 410 个周期，（5.951.47）个周期；左侧乳腺癌 53 例，右侧乳458Journal of Practical Oncology Vol.38No.5 腺癌 25 例；吸烟史 3 例；嗜酒史 1 例；家族史 6 例；原发性高血压史 6 例；3 例为特殊类型乳腺癌，75例为非特殊型乳腺癌；67 例存在淋巴结转移，11例无淋巴结转移（表 1）。2.2新辅助化疗前后患者代谢改变与新辅助化疗前比较，新辅助化疗后浸润性乳腺癌患者丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸转移酶、碱性磷酸酶、体质量指数、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白和空腹血糖均增高（均 P0.05），白蛋白和高密度脂蛋白均降低（均 P0.05，表 3，图 1）。2.5化疗前血脂和血糖对患者新辅助化疗后完全缓解的预测价值高密度脂蛋白对女性浸润性乳腺癌患者新辅助化疗后完全缓解具有一定的预测价值（P=0.012），曲线下面积为 0.717（95%CI：0.5660.867），最佳诊断界值为 1.205 mmol/L，特异度为 0.786，敏感度为 0.688（表 4，图 2）。表 178 例浸润性乳腺癌女性患者的临床特征Table 1Clinical characteristics of 78 female patients with inva-sive breast cancer临床特征例数（%）年龄（岁，xs）45.319.32总化疗周期数（xs）5.951.47乳腺癌部位左侧53（67.9）右侧25（32.1）吸烟史是3（3.8）否75（96.2）嗜酒史是1（1.3）否77（98.7）家族史是6（7.7）否72（92.3）原发性高血压史是6（7.7）否72（92.3）乳腺癌病理类型非特殊型75（96.2）特殊型3（3.8）腋窝淋巴结转移是67（85.9）否11（14.1）化疗方案蒽环类为主的化疗方案68（87.2）非蒽环类的化疗方案10（12.8）靶向治疗是23（29.5）否55（70.5）表 278 例浸润性乳腺癌女性患者新辅助化疗前后的代谢改变（xs）Table 2Metabolic change in 78 female patients with invasive breast cancer before and after neoadjuvant chemotherapy(xs)代谢指标新辅助化疗前 新辅助化疗后t 值P 值尿酸（mol/L）268.0659.12 270.5764.67 0.3560.723肌酐（moI/L）60.866.9459.2511.151.3800.172尿素氮（mmol/L）4.151.234.131.390.1160.908丙氨酸氨基转移酶 （U/L）15.058.6323.4816.994.0960.01天冬氨酸转移酶 （U/L）16.045.2922.2813.274.0000.01碱性磷酸酶（IU/L）59.2120.2964.4619.902.9120.005白蛋白（g/L）41.852.7740.133.564.0980.01体质量指数（kg/m2）24.363.8924.733.752.1000.039总胆固醇（mmol/L）4.250.984.520.973.8270.01三酰甘油（mmol/L）1.380.921.681.043.5600.001高密度脂蛋白 （mmol/L）1.300.361.140.335.1280.01低密度脂蛋白 （mmol/L）2.640.812.910.873.7890.01空腹血糖（mmol/L）4.790.455.050.664.2460.05），说明在乳腺癌新辅助化疗的患者中，对肾功能的影响是有限的，在代偿范围内。本研究显示，新辅助化疗后乳腺癌患者空腹血糖和体质量指数升高。在化疗过程中有时会使用一些糖皮质激素，因为糖皮质激素是机体的主要升糖激素；由于升糖激素的作用，患者可能会发生应激性高血糖10-11。如果是短期使用化疗药物，当化疗药物停止使用以后血糖可以自动恢复正常，如果化疗时间较长，高血糖会持续一段时间，同时本身化疗对机体也有刺激，也可发生应激反应。乳腺癌患者化疗期间糖尿病及糖尿病前期发病率高；一些糖代谢异常的患者在化疗后可恢复正常。葡萄糖负荷后 2 h 出现孤立性高血糖是很常见的，乳腺癌患者在初次诊断和化疗期间应进行葡萄糖负荷试验12。患者空腹血糖的升高与体质量增加有关13。有研究发现，糖尿病和空腹血糖增高可能是乳腺癌新辅助化疗的非反应性预测因素14。但本研究发现，空腹血糖对乳腺癌患者新辅助化疗疗效无明显预测价值。但也有研究显示，血糖代谢异常与乳腺癌药物治疗的耐药性有关15-16。本研究发现，新辅助化疗后乳腺癌患者血脂代谢异常，表现为总胆固醇、三酰甘油和低密度脂图 1化疗前血脂和血糖预测浸润性乳腺癌女性患者新辅助化疗治疗有效的 ROC 曲线Fig.1ROC curves of blood lipid and glucose level before chemotherapy on predicting the efficacy of neoadjuvant chemo-therapy in female patients with invasive breast cancer1-特异度敏感度总胆固醇三酰甘油高密度脂蛋白低密度脂蛋白空腹血糖参考线1.00.80.60.40.200.20.40.60.81.0表 4化疗前血脂和血糖对女性浸润性乳腺癌患者新辅助化疗后完全缓解的预测价值Table 4Predictive value of blood lipid and glucose level before chemotherapy for complete remission in female patients with inva-sive breast cancer after neoadjuvant chemotherapy代谢指标曲线下面积标准误P 值95%CI总胆固醇0.4240.0810.3760.2650.584三酰甘油0.3700.0840.1290.2050.535高密度脂蛋白0.7170.0770.0120.5660.867低密度脂蛋白0.4050.0720.2660.2630.547空腹血糖0.4650.0810.6820.3060.6241-特异度敏感度总胆固醇三酰甘油高密度脂蛋白低密度脂蛋白空腹血糖参考线1.00.80.60.40.200.20.40.60.81.0图 2化疗前血脂和血糖预测女性浸润性乳腺癌患者新辅助化疗后完全缓解的 ROC 曲线Fig.2ROC curves of blood lipid and glucose levels before chemotherapy on predicting the complete remission in female patients with invasive breast cancer after neoadjuvant chemotherapy460Journal of Practical Oncology Vol.38No.5 蛋白升高，而高密度脂蛋白降低。2020 年有研究显示，新辅助化疗可导致乳腺癌患者血脂代谢异常，血脂异常与体质量指数 24 kg/m2有关，蒽环类药物治疗引起的脂质谱相关的不良反应较含紫杉醇的方案小17。因此在化疗决策中，必须考虑脂质代谢，在化疗过程中，预防血脂异常，采取相应的干预措施17-19。最后本研究发现，化疗前高密度脂蛋白对乳腺癌患者新辅助化疗疗效有一定价值（P=0.012），曲线下面积为 0.717，最佳诊断界值为 1.205 mmol/L，特异度为 0.786，敏感度为 0.688；表现为高密度脂蛋白降低的患者，更容易达到完全缓解。有研究表明，雌激素受体（estrogen receptor，ER）阳性乳腺癌患者新辅助化疗前高密度脂蛋白水平升高（1.305 mmol/L），新辅助化疗后低密度脂蛋白水平升高，治疗效果较好3。这与本研究结果不一致。目前血脂代谢在乳腺癌患者中的价值尚不明确，需要进一步研究证实。本研究是回顾性临床研究，纳入病例数较少，且随访时间不够长。新辅助化疗对患者代谢的影响是暂时性的还是长久的尚待进一步研究。因此需要进一步的多中心、随机对照研究探索新辅助化疗对女性乳腺癌患者代谢功能的影响。综上所述，新辅助化疗可能会对乳腺癌患者代谢功能产生影响，化疗前高密度脂蛋白对女性浸润性乳腺癌患者新辅助化疗后完全缓解具有一定的预测价值。参考文献：1 黄佳欢,雷蕾,王晓稼.白蛋白结合型紫杉醇治疗晚期乳腺癌的研究进展J.实用肿瘤杂志,2021,36(6):496-501.2 段中旭.新辅助化疗对乳腺癌患者血脂水平的影响D.重庆:重庆医科大学,2020.3 Qu FL,Chen R,Peng Y,et al.Assessment of the predic-tive role of serum lipid profiles in breast cancer 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