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无菌药品生产管理与质量控制 10月20无菌药品生产管理与质量控制第1页目录无菌确保与无菌生产湿热灭菌工艺管理除菌过滤工艺制药用水管理GMP检验中存在问题无菌药品生产管理与质量控制第2页无菌确保与无菌生产一、自然界常见微生物无菌药品生产管理与质量控制第3页二、微生物分布特点1、微生物无处不在。2、气源性微生物革兰氏阳性菌较多：它们可形成芽孢，难以杀灭。所以，需要洁净环境。能够经过氧化（消毒）方法除去。3、水源性则革兰氏阴性菌多，不会形成孢子，但会形成细菌内毒素，耐热性差。经过加热，让其凝固，从而除掉。无菌药品生产管理与质量控制第4页（1）、细菌内毒素和热原概念：热原污染是注射用原料及制剂生产普遍存在问题，污染可能起源于原料、水、试剂、车间环境、设备等。含有热原药品进入人体后，会使人体发冷、寒战、体温升高、出汗、恶心呕吐等不良反应。严重着出现昏迷、虚脱甚至生命危险。引发热原反应主要是革兰氏阴性菌细胞壁中降解脂多糖，也称细菌内毒素。（2）、污染热原路径：溶剂（注射用水）。从原辅料中带入（胰岛素，葡萄糖等）。无菌药品生产管理与质量控制第5页从容器、用具、管道和装置带入。制备过程中污染（操作时间长，装备不密封，人员操作不妥）。（3）内毒素控制方法：起源控制，控制物料、器具存放过程中条件，降低微生物滋生。经过清洗、灭菌降低微生物负荷，降低内毒素生成。经过干热去除或者其它伎俩对已存在内毒素进行破坏和去除。无菌药品生产管理与质量控制第6页（4）、内毒素去除方法：加热法。酸碱法（玻璃容器）。蒸馏法（注射用水）。活性炭吸附。超滤（中药注射剂）。离子交换法（缓冲液）。无菌药品生产管理与质量控制第7页4、芽孢：当目些细菌碰到不良生存环境时，为保护本身，在细胞内形成一个壁厚而坚硬休眠体，该休眠体及称芽孢或者孢子。因为其对不良环境耐受性远高于生长态细胞，常被用于挑战性灭菌工艺，以确认被灭菌物品无菌可靠性。芽孢特点：80以下长久存活；100以下有相当高存活率；100以上死亡过程符合一级动力学方程无菌药品生产管理与质量控制第8页5、空气中微生物污染：（1）、空气中微生物为革兰氏阳性菌，他们有可能形成芽孢使其耐热性增大；严重是，一旦被尘埃包裹，耐热性比单独存在状态上升一个数量级。（2）、为预防空气中耐热菌污染生产系统，需要将已清洁/已灭菌容器具等置于局部单向流之下。无菌药品进化空调系统设置及洁净区环境建立和维持，是有效控制微粒同时，也在很大程度上自然消除了尘埃粒子包藏芽孢，造成难以灭菌风险。无菌药品生产管理与质量控制第9页6、工艺用水微生物污染（1）、水是注射剂主要原料，水还是用于清洁与产品相接触容器、密封材料、药液过滤器和其它配液设备等清洁剂，所以，必须有效控制水系统微生物污染水平，并同时控制细菌内毒素水平。（2）水源性微生物多数为革兰氏阴性菌，不会形成芽孢，不耐热。外壁主要成份为脂多糖（细菌内毒素主要成份），其代谢产物及细胞尸体均属细菌内毒素污染源，即使经过灭菌方式将革兰氏阴性菌杀灭，但不能消除细菌内毒素对无菌药品质量影响。无菌药品生产管理与质量控制第10页三、无菌确保工艺1、无菌标准及概念：每批产品中，污染品概率不得超出百万分之一（即产品无菌确保值为6）.2、无菌确保工艺：使产品到达要求无菌确保水平工艺过程。分为两类:最终灭菌工艺和非最终灭菌工艺。（1）、非最终灭菌工艺：指在无菌环境下经过无菌操作生产无菌产品方法。详细就是将组成药品原料和包装材料分别灭菌或经除菌处理，在无菌条件下降其组装成成品工艺。无菌药品生产管理与质量控制第11页（2）、最终灭菌工艺：将完成最终密封产品进行灭菌，以杀灭产品种微生物工艺。由此生产无菌制剂称为最终灭菌。无菌药品。（SAL10-6）3、灭菌基本原理：使细胞内蛋白质或核酸发生不可逆凝固或破坏，使微生物死亡。符合一级动力学方程,即：lgN=lgN0-kt N 产品内微生物残留数 N0 灭菌开始时产品内微生物数 t 累计灭菌时间 k 常数，与微生物耐热性、灭菌温度相关无菌药品生产管理与质量控制第12页 4、微生物耐热参数 微生物耐热参数，简称D值，是指在特定灭菌条件下，使微生物数量下降一个对数单位或杀灭90%所用时间（分钟）。5、灭菌率：表示不一样灭菌温度所对应灭菌效果主要函数。灭菌温度为T时灭菌效果，与121下一样灭菌时间灭菌效果用下面公式表示 灭菌率L=10（T-121）/Z;无菌药品生产管理与质量控制第13页右图给出湿热灭菌，以121为标准灭菌时间，Z=10时灭菌率。所以，121灭菌1min对微生物杀灭效果，相当于110灭菌12.5min杀灭效果，100则需要125min。无菌药品生产管理与质量控制第14页6、标准灭菌时间：标准灭菌时间，即F0值是指在121下灭菌时间，他意义在于将不一样灭菌温度下灭菌工艺，按照灭菌效果等效标准，换算为121下灭菌所需要时间。即：F0=L*t F0 标准灭菌时间 L 特定灭菌温度下灭菌率 t 灭菌时间 例：110灭菌30minF0值计算：110灭菌率为0.08，F0=0.08*30=2.4min，即110灭菌30min相当于121灭菌2.4min。F0值是衡量、区分无菌确保工艺属于最终灭菌工艺还是非最终灭菌工艺。无菌药品生产管理与质量控制第15页7、无菌确保水平：公式SAL=F0/D-lgN0药典要求，最终灭菌工艺生产药品SAL=10-6，残余微生物概率越低，无菌确保风险越低。所以,无菌确保水平必须有足够F0值，控制产品灭菌前微生物。例：假定灭菌开始时产品中污染微生物总数（N0）为100cfu/瓶，耐热参数（D）为1min，要到达无菌确保水平大于6标准，灭菌F0=SAL+lgNO*D=(6+lg100)*1=8min.一 样 产 品，在 110下 灭 菌，则 灭 菌 时 间 为：t=F0/L110=8/0.08=100min。无菌药品生产管理与质量控制第16页8、残余概率灭菌法与过分杀灭法：（1）、残余概率法，灭菌过程8F012min，适用于热稳定不好产品，需要经过控制工艺过程微生物污染和灭菌工艺参数，而不能仅依赖于最终灭菌过程杀死污染微生物，使无菌确保值大于6.（2）、过分杀灭法：生物负荷及其D值均可能不一样，将其杀灭到106后，在使其存活概率下降6个对数单位，其F0值12min，适合用于热稳定性很好产品，即使不考虑产品灭菌前污染情况，也能够确保无菌确保水平10-6.无菌药品生产管理与质量控制第17页（3）、灭菌方法选择：1）灭菌条件121，15min湿热灭菌。2）灭菌F0值8min，SAL 10-6湿热灭菌。3）采取微生物截留过滤器除菌过滤工艺。4）采取无菌原料和预先灭菌包装材料进行无菌配制和灌装工艺。无菌药品生产管理与质量控制第18页灭菌工艺决议树无菌药品生产管理与质量控制第19页湿热灭菌工艺一、蒸汽：在一定温度下，不一样加热介质（灭菌蒸汽）热能有很大差异。过热水、饱和蒸汽和蒸汽-空气混合物含有不一样热能。1、湿热灭菌采取蒸汽包含工业蒸汽和纯蒸汽，二者使用场所不一样。工业蒸汽普通不与药液过滤器、灌装机部件类被灭菌品直接接触，只用于转移能量目标。它可用于脉动真空灭菌器夹套加热。普通较常见情况是工业蒸汽用于小容量注射剂（安瓿瓶）最终灭菌，然而，应该意识到，少数安瓿瓶可能存在密封性缺点，微量工业蒸汽有可能进入这类有缺点安瓿瓶，且在捡漏整极难发觉，会带来一定风险。纯蒸汽：因为灌装部件、过滤器等直接与产品接触，灭菌腔室内蒸汽应采取纯蒸汽。无菌药品生产管理与质量控制第20页2、湿热灭菌器常见湿热灭菌器包含脉动真空灭菌器（或称预真空灭菌器）、蒸汽-空气混合物灭菌器和过热水灭菌器等。脉动真空灭菌器 脉动真空式蒸汽灭菌器是药品生产中所采取最经典高压蒸汽灭菌器，通常由灭菌腔体、密封门、控制系统、管路系统等组成，并连接压缩空气、蒸汽/纯蒸汽、真空泵等。在灭菌阶段开始之前经过真空泵或其它系统将空气从腔室移除，然后通入饱和蒸汽，重复进行真空、通入蒸汽，将空气彻底置换后进行灭菌。灭菌器设有真空系统和空气过滤系统。无菌药品生产管理与质量控制第21页灭菌程序由计算机控制完成，腔体内冷空气排除比较彻底；含有灭菌周期短、效率高等特点。脉动真空式蒸汽灭菌器对物品包装、放置要求较宽，且真空状态下物品不易氧化损坏特点，惯用于对空气难以去除多孔/坚硬装载进行灭菌，尤其适合用于能够包藏或夹带空气装载物，比如软管、过滤器和灌装机部件。无菌药品生产管理与质量控制第22页3、脉动真空灭菌柜灭菌原理无菌药品生产管理与质量控制第23页4、湿热灭菌特点：蒸汽有利于蛋白质变性和酶失活，从而杀死细胞。蒸汽热穿透性强。灭菌效率高：温度相对较低，灭菌时间相对较短。灭菌过程不产生任何化学物理污染：释放热量，凝结成水。灭菌过程控制参数少（时间、温度及压力），运行稳定，方便管理。无菌药品生产管理与质量控制第24页5、湿热灭菌过程需注意事项（1）、应该定时对灭菌柜腔室做检漏测试（灭菌过程需抽真空）。（2）、除以密封产品外，被灭菌物体应该用适当材料适当包扎，所用材料及包扎方式应该有：a、有利于空气排放b、蒸汽能够穿透c、灭菌后能够预防二次污染无菌药品生产管理与质量控制第25页二、湿热灭菌验证1、灭菌工艺验证包含：1）灭菌设备安装确认。2）灭菌设备运行确认。3）灭菌工艺验证。4）对设备温度仪表和验证用仪器进行校验。5）空载热分布-找到灭菌过程中灭菌设备最冷点。6）不一样装载形式、不一样装量规格产品热穿透试验，及产品F0值。无菌药品生产管理与质量控制第26页a、最大和最小装载条件下热穿透试验，其目标是获取不一样未知产品在灭菌过程中实际到达温度和F0值，从而了解不一样位置产品之间，以及与日常生产运行时灭菌设备统计温度和F0值之间差异。b、应最少进行最大和最小装载条件下热穿透试验。有各种装量规格产品时，应最少分别进行最小和最大装量规格产品热穿透试验。7）微生物挑战性试验。a、经过微生物挑战性试验应能证实确定灭菌工艺参数允许最差灭菌条件下，经过该灭菌工艺能将符合预定灭菌前污染微生物数量和耐热性程度产品中微生物杀灭至存活概率不得超出百万分之一。b、对于最终灭菌F0值小于12min灭菌工艺（即残余概率灭菌工艺），应进行微生物挑战性试验。无菌药品生产管理与质量控制第27页除菌过滤工艺一、除菌过滤原理：利用孔径0.22m拦截去除直径在0.3 m处呈正态分布细菌。1、到达除菌过滤条件：含有适当孔径除菌过滤器，应一直能去除被加工产品中全部微生物，取得无菌药液，这类孔径经常为0.2 m或者更小。2、截留：足够小能够进入过滤矩阵整颗粒或微生物经过吸附螯合作用被捕捉。影响参数：a、过滤器表面化学性质b、溶液性质c、颗粒或者微生物d、过滤条件无菌药品生产管理与质量控制第28页举例：0.02m 病毒去除0.2/0.22m 除菌过滤0.45m 微生物负载降低大于3m 颗粒去除3、除菌过滤器在细菌保留方面定义:在工艺条件下，每平方厘米有效过滤面积中，能够保留107cfu个缺点假单胞菌过滤器。4、除菌过滤器设置两只串联过滤器第一只为截留药液中细菌负载，第二只靠近灌装点，满足无菌确保要求。因分险高原因，第二只过滤器完整性测试合格，产品及可放行。看下面两个图：无菌药品生产管理与质量控制第29页无菌药品生产管理与质量控制第30页无菌药品生产管理与质量控制第31页5、除菌过滤法规要求：药品生产质量管理规范 修订版：附录 1：无菌药品 第十章 生产管理 第五十七条 应尽可能缩短包装材料、容器和设备清洗、干燥和灭菌间隔时间以及灭菌至使用间隔时间。应建立要求贮存条件下时限控制标准。第五十八条 应尽可能缩短药液从开始配制到灭菌（或除菌过滤）间隔时间。应建立各产品要求贮存条件下时限控制标准。无菌药品生产管理与质量控制第32页6、除菌过滤注意事项：双手佩戴灭菌手套，进行消毒后，才允许在层流下操作；一直应在设备/器具受气流保护开口面下方操作；可能条件下，使用镊子或其它器具（最好使用小工具和仪器，防止破坏层流）；按照以下步骤安装过滤器；灭菌后，在 A级区、层流下将过滤器与容器口相连；无菌药品生产管理与质量控制第33页先将传输（处理）过程中物件接触点消毒，然后再放入在层流中；准备安装密封（打开密封包装）；从容器连接处拿起灭菌纸；过滤器底座放好密封圈（打开无菌包装，取出密封圈）；过滤器放置于密封圈上方-用安全夹关闭（三爪夹）；无菌药品生产管理与质量控制第34页制药用水系统管理一、法规对制药用水要求：药品生产质量管理规范 修订版：第九十六条 制药用水应适合其用途，并符合中华人民共和国药典质量标准及相关要求。制药用水最少应采取饮用水。第九十七条 水处理设备及其输送系统设计、安装、运行和维护应确保制药用水到达设定质量标准。水处理设备运行不得超出其设计能力。第九十八条 纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀；储罐通气口应安装不脱落纤维疏水性除菌滤器；管道设计和安装应防止死角、盲管。无菌药品生产管理与质量控制第35页 第九十九条 纯化水、注射用水制备、贮存和分配应能预防微生物滋生。纯化水可采取循环，注射用水可采取 70以上保温循环。第一百条 应对制药用水及原水水质进行定时监测，并有对应统计。第一百零一条应按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关统计。发觉制药用水微生物污染到达警戒程度、纠偏程度时应按操作规程处理。无菌药品生产管理与质量控制第36页二、制药用水系统介绍：1、制药用水分类：（1）、纯化水（2）、注射用水（3）、灭菌注射用水2、水系统处理流程：（1）沙滤 （6）超滤/蒸馏（2）活性炭吸附 （7）储罐（3）软化 （8）分配管理（4）去离子 （9）消毒（5）反渗透（RO）无菌药品生产管理与质量控制第37页3 3、反渗透原理：在一定压力下，、反渗透原理：在一定压力下，H2OH2O分子能够经过分子能够经过RORO膜（小膜（小至纳米级），而原水中无机盐、金属离子、有机物、胶体、至纳米级），而原水中无机盐、金属离子、有机物、胶体、细菌、病毒等杂质无法经过细菌、病毒等杂质无法经过RORO膜，从而将纯水和浓缩水分开。膜，从而将纯水和浓缩水分开。无菌药品生产管理与质量控制第38页4、水储存和分配系统。无菌药品生产管理与质量控制第39页（1）、消毒/灭菌：a、巴氏消毒：大于80处理1小时，适合用于活性炭过滤器、软化器和储存循环管路。b、臭氧消毒：主要用于纯化水管道消毒。c、紫外线消毒：200nm-300nm紫外线有较强杀菌能力，单独灭菌灭菌效果甚微，长与热消毒法和化学消毒法配合使用。（2）、储罐a、安装疏水性除菌过滤器。蒸汽加热或者电伴热滤壳（防凝水）定时做完整性测试无菌药品生产管理与质量控制第40页b、加装适当数量喷淋球。c、不可使用边侧壁状水位测量装置。（3）泵及阀门a、316L材质，最好采取变频泵，以实现回水流速要求（1.2m/s以上）。b、可选取蝶阀及隔膜阀，不可使用球阀。（4）管道 符合3D标准，即主管道外壁到阀门中心线长度小于3主管道直径。WHO提议1.5D或者更小。无菌药品生产管理与质量控制第41页GMP检验中常见问题1、预防昆虫进入方面法规要求：厂房、设施设计和安装应该能够有效预防昆虫或其它动物进入。应有对应规程，过程和结果应有统计。问题：（1）、预防其它昆虫和其它动物进入设施不足。（2）、缺乏控制统计。（3）、灭蝇灯安装位置过高。无菌药品生产管理与质量控制第42页（4）、灭蝇灯安装在厂房入口正面内侧，轻易吸引外部昆 虫进入。（5）、黏鼠板更换使用统计与文件不符。2、制药用水方面（1）、注射用水回水端没有安装电导率仪。（2）、电导率仪文件要求排水值为1.3 s/cm，现场实际仪表中设定值为1.2 s/cm。（3）、纯化水及注射用水检测未对微生物程度制订警戒限和纠偏限。无菌药品生产管理与质量控制第43页（4）、TOC检测项目企业制订纠偏限为大于等于118ppb，但岗位在线控制值为大于等于300ppb。（5）、纯化水及注射用水取样点未见企业统一要求编号。（6）、注射用水储罐没有喷淋装置。（7）、企业对纯化水和注射用水电导率监控指标矛盾。如纯化水制备岗位要求储罐回水在线电导率超出2 s/cm就被放掉，而化验室判断该点电导率合股标准为5.1 s/cm，警戒限为2.5 s/cm。无菌药品生产管理与质量控制第44页（8）、卧式注射用水储罐体积较大，顶部只有一个喷淋球，无法确保清洁消毒效果。（9）、在纯化水制备岗位，出水口进入纯化水储罐管道安装在线电导率仪，总回水管路也安装在线电导率仪，发觉出水电导率普遍在1.8 s/cm（0.9 s/cm），总回水管路电导率在0.9 s/cm（1.8 s/cm），未对该异常情况进行偏差识别、上报和分析。无菌药品生产管理与质量控制第45页3、空气净化系统（1）、对空调初中效清洗（更换）初阻力值了解有误；空气净化系统初中效过滤袋管理文件中缺乏过滤袋型号。常见是到达阻力2倍，进行清洗（更换）。每次清洗后，初阻力会发生改变，下次更换初阻力值以那个为标准。无菌药品生产管理与质量控制第46页4、仓库常见问题（1）、大面积仓库只有一个温度监测点，未做温度分布验证（对冷库和阴凉库应要求做）。（2）、放虫（鼠）设施无编号，无布点图，不及时检验更换。（3）、货位卡物料名称与物料包装上表示名称不一致。无菌药品生产管理与质量控制第47页5、无菌生产常见问题（1）、对灌装头和软管真空湿热灭菌，将待灭菌物品直接放置在有注射用水不锈钢容器中进行，缺乏包扎。（2）、待灭菌软管摆放。（3）、未对全部进入无菌区人员(操作人员、机修人员及QA/QC)进行更衣确认，且未对人员更衣是否规范评价资料。无菌药品生产管理与质量控制第48页谢谢大家！无菌药品生产管理与质量控制第49页