膜性肾病专业知识宣贯.pptx

特发性膜性肾病治疗策略.06.07.06.07膜性肾病专业知识宣贯第1页概念概念n肾小球脏层上皮细胞下免疫复合物弥漫性沉积、肾小球基底膜增厚伴“钉突”形成为病理特征肾小球疾病。n临床上多表现为肾病综合征或蛋白尿，是引发成人原发性肾病综合征最常见组织病理学类型之一，也是造成成人终末期肾衰竭主要肾小球疾病之一。膜性肾病专业知识宣贯第2页膜性肾病专业知识宣贯第3页病理一病理一n光镜检验 原发性膜性肾病在光镜下以肾小球脏层上皮细胞下免疫复合物弥漫性沉积、肾小球基底膜增厚伴“钉突”形成，引发肾小球毛细血管壁弥漫性增厚，但不伴有细胞增生为病理特征肾小球疾病。n免疫荧光 原发性膜性肾病免疫荧光检验各期基本相同，即IgG、C3沿肾小球毛细血管壁细颗粒状沉积，有患者C3荧光强度较弱，部分患者无C3沉积（小于5%）。膜性肾病专业知识宣贯第4页病理二病理二n电镜 n1期 电子致密物沉积于上皮n细胞下与基底膜之间n2期 钉突形成n3期 基底膜显著增厚，电子致n密物沉积于增厚基底膜内n4期 不规则增厚基底膜内沉n积电子致密物显著降低或消n失，呈虫蚀状缺损n5期 恢复期膜性肾病专业知识宣贯第5页n原发性MN在肾小球系膜区极少出现电子致密物沉积，系膜区电子致密物沉积往往提醒MN继发于系统性红斑狼疮或乙肝相关肾炎等继发性原因膜性肾病专业知识宣贯第6页特发性膜性肾病特发性膜性肾病临床及病理特点临床及病理特点病理：肾小球上皮细胞下免疫复合物沉积，造成毛细血管基底膜弥漫性增厚。病理：肾小球上皮细胞下免疫复合物沉积，造成毛细血管基底膜弥漫性增厚。60%60%表现为肾病综合征，表现为肾病综合征，约约1/31/3自发缓解自发缓解 1/31/3肾功效稳定，肾功效稳定，1/31/3发生肾功效不全发生肾功效不全Fervenza,F.C.et al.Clin J Am Soc Nephrol;3:905-919光镜：基底膜增厚，钉突光镜：基底膜增厚，钉突形成，无系膜细胞增生形成，无系膜细胞增生免疫荧光：免疫荧光：IgGIgG和和C3C3沉积沉积电镜：上皮下电子致密电镜：上皮下电子致密物沉积物沉积膜性肾病专业知识宣贯第7页膜性肾病专业知识宣贯第8页Glassock RJ.N Engl J Med 病理特点病理特点-上皮下免疫复合物沉积上皮下免疫复合物沉积A 循环免疫复合物沉积循环免疫复合物沉积B 原位免疫复合物形成原位免疫复合物形成（循环抗体和足细胞本身（循环抗体和足细胞本身抗原结合）抗原结合）C外源性抗原抗体复合物外源性抗原抗体复合物结合至毛细血管壁结合至毛细血管壁膜性肾病专业知识宣贯第9页足细胞受损机制足细胞受损机制上皮下免疫复合物形成上皮下免疫复合物形成上皮下免疫复合物形成上皮下免疫复合物形成补体激活补体激活补体激活补体激活C5b-9C5b-9C5b-9C5b-9膜攻击复合物形成膜攻击复合物形成膜攻击复合物形成膜攻击复合物形成足细胞受损及病理改变足细胞受损及病理改变足细胞受损及病理改变足细胞受损及病理改变B B细胞增殖及活化细胞增殖及活化特发性膜性肾病发病机制特发性膜性肾病发病机制膜性肾病专业知识宣贯第10页临床表现特点肾综：肾综：70%-80%70%-80%高血压：高血压：13%-55%13%-55%肾静脉血栓形成：肾静脉血栓形成：4%-52%4%-52%，腰痛、，腰痛、血尿、肾功效异常血尿、肾功效异常肾功效突然恶化：低血容量，肾功效突然恶化：低血容量，肾静脉血栓形成肾静脉血栓形成膜性肾病专业知识宣贯第11页临床表现一临床表现一n70%-80%膜性肾病患者表现为肾病综合征，而儿童表现为肾病综合征原发性MN较少见，仅占2%。n20%患者表现为连续性非肾病综合征范围蛋白尿。n30%患者有镜下血尿，且多见于儿童，肉眼血尿少见，小于5%。n13%-55%患者在首次诊疗时可伴高血压。n10%患者在就诊时就已出现肾功效损害。n临床上原发性MN患者往往症状比较隐匿，病情常迁延，进展迟缓。膜性肾病专业知识宣贯第12页临床表现二临床表现二n突然发作MN，多为继发性MN，如继发于SLE、肿瘤等，还有排除MN叠加有其它肾脏病变如新月体性肾炎。n患者突然蛋白尿增加，突然肉眼血尿或肾功效急剧恶化，应警觉肾静脉血栓形成。n80%以上患者尿蛋白超出3g，有时甚至超出20g/24hn非选择性蛋白尿n低白蛋白血症，IgG也常低，补体下降要考虑SLE相关性MN膜性肾病专业知识宣贯第13页诊疗与判别诊疗诊疗与判别诊疗n临床表现为肾病综合征、大量蛋白尿或连续性非肾病综合征范围蛋白尿成人患者，都要考虑膜性肾病可能，最终确诊依靠肾活检病理诊疗，应考虑患者临床表现、光镜、免疫荧光和电镜检验结果。n在儿童患者，应注意排除HBV相关性MNn女性患者应注意排除SLE相关性MNn老年患者应警觉恶心肿瘤相关性MN膜性肾病专业知识宣贯第14页乙肝病毒相关性肾炎乙肝病毒相关性肾炎n肝炎症状多较轻微，甚至无症状，可表现为乏力、食欲减退、腹胀、肝区胀痛等。除HBsAg阳性外，HBcAg、HBcAg阳性率在90%左右。n肾炎临床表现与原发性肾小球肾炎相同，轻者仅有轻度蛋白尿，也可呈大量蛋白尿，部分病人有水肿、血尿、高血压等肾炎综合征表现。MGN极少有高血压或肾功效不全，MPGN大约有40%出现高血压、20%肾功效不全。n血清HBV抗原阳性n肾组织切片中找到HBV抗原n除外狼疮性肾炎等继发性肾小球疾病膜性肾病专业知识宣贯第15页狼疮性肾炎狼疮性肾炎n肾外表现 蝶形皮疹，盘状红斑，光过敏，口腔溃疡（无痛），关节炎，浆膜炎，神经系统病变（癫痫，精神症状），血液学异常（溶血性贫血伴网织红细胞增多，白细胞，淋巴细胞，血小板降低），免疫学异常（LE细胞阳性，或抗ds-DNA抗体滴定度升高，或抗Sm抗体阳性，或梅毒血清试验假阳性，最少连续6个月，并由苍白螺旋体制动试验或荧光螺旋体抗体吸附试验证实不是梅毒），抗核抗体阳性n肾损害（连续性蛋白尿或3+以上，细胞管型，红细胞、血红蛋白、颗粒或混合性管型）膜性肾病专业知识宣贯第16页肿瘤与肾损害肿瘤与肾损害n肿瘤对肾脏损害包含肾脏本身肿瘤、肾外肿瘤转移和浸润，肿瘤相关肾病、肿瘤代谢产物等所致肾脏病变n恶性肿瘤可造成肾前性、肾性、肾后性肾脏受损及功效不全，甚至可表现为急性肾衰竭。n膜性肾病，常造成肾病综合征，成人5%-10%膜性肾病与肿瘤相关，以肺癌和结肠癌最常见。肿瘤相关膜性肾病男性多见，年纪50岁以上，表现为经典肾病综合征，40%-50%病人其肾病综合征表现早于肿瘤诊疗。40%肿瘤和肾病综合征同时出现。n对于全部膜性肾病病人应该寻找肿瘤可能，尤其对于50以上男性病人，包含个人史，体检和标准生化检验，还应接收常规肿瘤筛选，胸片、结肠镜、胃镜、CT等。膜性肾病专业知识宣贯第17页膜性肾病自然病程蛋白尿连续肾功效稳定1/31/31/3自发缓解进行性发展肾功效不全膜性肾病专业知识宣贯第18页特发性膜性肾病治疗策略 对症治疗 并发症治疗 分级治疗标准 免疫抑制剂治疗膜性肾病专业知识宣贯第19页n非免疫性治疗 对于MN患者至关主要，不论何时，对于高血压治疗、非特异性降蛋白尿方法和预防肾病阶段其它并发症是整体治疗策略中不可忽略部分。包含控制血压，降低蛋白尿、降脂及抗凝治疗。n高血压、蛋白尿和高血脂症均是肾脏疾病进展独立危险原因，对于MN患者，如无禁忌症，应首选ACEI和（或）ARB控制血压。n普通要求血压控制在130/80mmHg作用，以有利于降低蛋白尿，对于老年人血压应适当放宽，以防脑梗死。n调脂药品应首选他丁类以及抗凝治疗等。膜性肾病专业知识宣贯第20页对症治疗对症治疗1.1.饮食饮食饮食饮食 肾功效正常时，蛋白质摄入肾功效正常时，蛋白质摄入肾功效正常时，蛋白质摄入肾功效正常时，蛋白质摄入 0.8-1.0g/kg/d0.8-1.0g/kg/d 蛋白质摄入限制蛋白质摄入限制蛋白质摄入限制蛋白质摄入限制,能否提升缓解率还未得到证实能否提升缓解率还未得到证实能否提升缓解率还未得到证实能否提升缓解率还未得到证实2.2.降压降压降压降压ACEIACEI和和和和ARBARB类药品类药品类药品类药品 降低蛋白尿降低蛋白尿降低蛋白尿降低蛋白尿 保护肾功效保护肾功效保护肾功效保护肾功效血压控制目标血压控制目标血压控制目标血压控制目标 12512575 mmHg75 mmHg膜性肾病专业知识宣贯第21页对症治疗对症治疗3.水肿治疗水肿治疗限制钠盐、卧床限制钠盐、卧床扩容利尿扩容利尿 对有效循环血容量不足患者（体位性低血压、对有效循环血容量不足患者（体位性低血压、对有效循环血容量不足患者（体位性低血压、对有效循环血容量不足患者（体位性低血压、颈静脉充盈差）应先扩容，纠正容量不足后再颈静脉充盈差）应先扩容，纠正容量不足后再颈静脉充盈差）应先扩容，纠正容量不足后再颈静脉充盈差）应先扩容，纠正容量不足后再利尿利尿利尿利尿 扩容：可选取右旋糖酐、血浆、白蛋白等扩容：可选取右旋糖酐、血浆、白蛋白等扩容：可选取右旋糖酐、血浆、白蛋白等扩容：可选取右旋糖酐、血浆、白蛋白等膜性肾病专业知识宣贯第22页对症治疗对症治疗利尿剂选取：利尿剂选取：轻度水肿可选取噻嗪类利尿轻度水肿可选取噻嗪类利尿轻度水肿可选取噻嗪类利尿轻度水肿可选取噻嗪类利尿 中重度水肿选取速尿等袢利尿剂，速尿中重度水肿选取速尿等袢利尿剂，速尿中重度水肿选取速尿等袢利尿剂，速尿中重度水肿选取速尿等袢利尿剂，速尿2020120mg/120mg/次，利尿治疗不可过快，预防血栓形成次，利尿治疗不可过快，预防血栓形成次，利尿治疗不可过快，预防血栓形成次，利尿治疗不可过快，预防血栓形成 联合治疗联合治疗 部分病人因低蛋白血症重、限盐不足等原因，应部分病人因低蛋白血症重、限盐不足等原因，应部分病人因低蛋白血症重、限盐不足等原因，应部分病人因低蛋白血症重、限盐不足等原因，应改变给药路径，联合两种利尿药品；改变给药路径，联合两种利尿药品；改变给药路径，联合两种利尿药品；改变给药路径，联合两种利尿药品；重度水肿病人药品治疗无效可采取超滤脱水治疗重度水肿病人药品治疗无效可采取超滤脱水治疗重度水肿病人药品治疗无效可采取超滤脱水治疗重度水肿病人药品治疗无效可采取超滤脱水治疗膜性肾病专业知识宣贯第23页特发性膜性肾病治疗策略 对症治疗 并发症治疗 分级治疗标准 免疫抑制剂治疗膜性肾病专业知识宣贯第24页高脂血症高脂血症NSNS患者多伴有血胆固醇和甘油三酯水平升高患者多伴有血胆固醇和甘油三酯水平升高 可致动脉粥样硬化，还能促进肾小球硬化可致动脉粥样硬化，还能促进肾小球硬化甘油三酯增高为主选取甘油三酯增高为主选取贝特类贝特类 非诺贝特非诺贝特0.1 g0.1 g，3/d,3/d,苯扎贝特苯扎贝特0.2g0.2g，3/d3/d胆固醇增高为主者选取胆固醇增高为主者选取他汀类他汀类膜性肾病专业知识宣贯第25页血栓形成及栓塞vv膜性肾病肺栓塞发生率膜性肾病肺栓塞发生率1111,肾静脉血栓形成发生肾静脉血栓形成发生率率3535vv血浆白蛋白血浆白蛋白20g20gL L高危患者应常规应用抗凝药高危患者应常规应用抗凝药:潘生丁潘生丁0.1g,3/0.1g,3/日日,或阿司匹林或阿司匹林202030mg30mg，3/3/日日vv高粘血症和高凝血症患者：低分子肝素高粘血症和高凝血症患者：低分子肝素5000 IU,5000 IU,IHIH，20-30d20-30d膜性肾病专业知识宣贯第26页降低因治疗所致合并症：感染IMNIMN病人存在低蛋白血症，低免疫球蛋白血症，低补体血病人存在低蛋白血症，低免疫球蛋白血症，低补体血症，免疫抑制治疗等造成免疫功效低下症，免疫抑制治疗等造成免疫功效低下卡氏囊虫性肺炎卡氏囊虫性肺炎(PCP)(PCP)防治可使用防治可使用TMP-SMZTMP-SMZ，巨细胞病巨细胞病毒（毒（CMV）感染防治可使用更昔洛韦或更昔洛韦前体防治可使用更昔洛韦或更昔洛韦前体valganciclovirvalganciclovir，最少最少3 3月；月；IMNIMN病人长久使用免疫抑制药品，深部真菌感染可能性大，病人长久使用免疫抑制药品，深部真菌感染可能性大，早期治疗是降低病死率关键早期治疗是降低病死率关键出现感染后应快速调整免疫抑制药品用量或停用；丙种球出现感染后应快速调整免疫抑制药品用量或停用；丙种球蛋白等支持治疗蛋白等支持治疗膜性肾病专业知识宣贯第27页降低因治疗所致合并症：骨病降低因治疗所致合并症：骨病糖皮质激素经过增加钙、磷代谢糖皮质激素经过增加钙、磷代谢,影响肠道对钙重吸收影响肠道对钙重吸收,易引发骨质疏松、骨折易引发骨质疏松、骨折,与激素剂量、疗程相关与激素剂量、疗程相关,长久长久小剂量激素也可引发骨密度降低小剂量激素也可引发骨密度降低在激素治疗同时应补充钙剂和维生素在激素治疗同时应补充钙剂和维生素DD；二磷酸盐类二磷酸盐类药品如依替磷酸钠、阿伦磷酸钠可治疗激素相关性骨药品如依替磷酸钠、阿伦磷酸钠可治疗激素相关性骨质疏松质疏松使用钙剂时要预防发生肾结石和肾功效不全使用钙剂时要预防发生肾结石和肾功效不全膜性肾病专业知识宣贯第28页特发性膜性肾病治疗策略 对症治疗 并发症治疗 分级治疗标准 免疫抑制剂治疗膜性肾病专业知识宣贯第29页IMN患者危险分级及治疗标准低度危险患者低度危险患者：肾功效正常，：肾功效正常，6 6个月内蛋白尿个月内蛋白尿4g/24h4g/24h 治疗：治疗：ACEI,ARBACEI,ARB 随访：肾功效、血压、蛋白尿、评定危险度随访：肾功效、血压、蛋白尿、评定危险度中度危险患者中度危险患者：肾功效正常，：肾功效正常，6 6个月内蛋白尿个月内蛋白尿4g/24h4g/24h但但8g/24h8g/24h 治疗：激素治疗：激素+细胞毒药品或细胞毒药品或CsACsA高度危险患者高度危险患者：肾功效不全（：肾功效不全（SCrSCr265.2 umol/L265.2 umol/L）或）或肾萎缩，蛋白尿肾萎缩，蛋白尿8g/24h8g/24h 治疗：普通不应用免疫抑制剂治疗，非透析疗法治疗：普通不应用免疫抑制剂治疗，非透析疗法膜性肾病专业知识宣贯第30页特发性膜性肾病治疗策略 对症治疗 并发症治疗 分级治疗标准 免疫抑制剂治疗膜性肾病专业知识宣贯第31页 KDIGO KDIGO指南指南初始治疗初始治疗推荐初始治疗采取隔月交替静脉推荐初始治疗采取隔月交替静脉/口口服糖皮质激素和口服烷化剂，疗程服糖皮质激素和口服烷化剂，疗程6 6个月（个月（1B1B）。）。提议选择提议选择环磷酰胺环磷酰胺，而非苯丁酸氮，而非苯丁酸氮芥作为初始治疗（芥作为初始治疗（2B2B）。）。推荐初始方案治疗推荐初始方案治疗6 6个月个月后，再予评后，再予评价是否缓解，除非期间出现肾功效恶价是否缓解，除非期间出现肾功效恶化（化（1C1C）连续（非周期性）使用烷化剂可能连续（非周期性）使用烷化剂可能一样有效，但出现毒副作用风险增加，一样有效，但出现毒副作用风险增加，尤其使用超出尤其使用超出6 6个月时个月时替换治疗替换治疗对符合初始治疗标准，但不愿接收糖对符合初始治疗标准，但不愿接收糖皮质激素皮质激素/烷化剂周期治疗方案或存在烷化剂周期治疗方案或存在禁忌病人使用禁忌病人使用环孢素环孢素A A或他克莫司或他克莫司最少最少6 6个月（个月（1C1C）。）。提议提议6 6个月治疗后仍未到达部分或完个月治疗后仍未到达部分或完全缓解者，停顿使用全缓解者，停顿使用CNIsCNIs（2C2C）。）。若到达完全或部分缓解，且没有若到达完全或部分缓解，且没有CNICNI相关肾毒性发生，提议相关肾毒性发生，提议4 4 8 8 周内将周内将CNICNI剂量减至初始剂量剂量减至初始剂量5 0%5 0%，全疗程，全疗程最少最少1212个月个月（2C2C）。）。膜性肾病专业知识宣贯第32页 KDIGO KDIGO指南指南不推荐作为初始方案不推荐单独使用皮质激素治不推荐单独使用皮质激素治疗（疗（1 B 1 B）；）；不提议单独使用吗替麦考酚不提议单独使用吗替麦考酚酯（酯（M M F M M F）治疗（）治疗（2 C 2 C）；）；不提议使用利妥昔单抗作为不提议使用利妥昔单抗作为初始治疗（初始治疗（2 D 2 D）；）；不提议使用促肾上腺皮质激不提议使用促肾上腺皮质激素（素（ACTHACTH）作为初始治疗）作为初始治疗（2C2C）治疗无效治疗无效对以烷化剂为基础治疗对以烷化剂为基础治疗无效初始无效初始IMNIMN，给予，给予CNICNI治治疗（疗（2C2C）对以对以CNICNI为基础治疗无效为基础治疗无效初始初始IMNIMN，给予烷化剂治，给予烷化剂治疗（疗（2C2C）膜性肾病专业知识宣贯第33页n n高缓解率，且起效快速高缓解率，且起效快速n n低复发率低复发率n n降低激素用量或无激素治疗降低激素用量或无激素治疗n n高治疗耐受性，副作用发生率低高治疗耐受性，副作用发生率低n n长久肾保护作用长久肾保护作用理想肾病综合征免疫抑制方案膜性肾病专业知识宣贯第34页CD4B7CD28CD40CD40LMHC IITCRCalcineurinMAP kinasesIL-2IL-2 RIL-2 RTarget of rapmycin (TOR)IL-15,IL-7,IL-9 et al.IL-15,IL-7,IL-9 et al.Cyclin/CDKCyclin/CDKMG2G1Sde novo nucleotide synthesisGCGCT cellGC-RGC-RNF-NF-B BCTXAzaMMFLEFRituximabSirolimusanti-IL-2R舒莱、赛尼哌舒莱、赛尼哌CsAFK506OKT3anti-CD40anti-CD40LFTY720诱导归巢诱导归巢诱导归巢诱导归巢免疫抑制剂作用靶点I I B Ba a a a膜性肾病专业知识宣贯第35页治疗方案治疗方案n肾功效正常、伴有肾病综合征或尿蛋白大于3.5g/d原发性MN：n激素联合细胞毒药品可增加蛋白尿缓解和肾存活率。n标准剂量激素治疗，加用环磷酰胺，也可考虑加用CsA,对于激素抵抗或不能耐受激素和（或）细胞毒药品原发性MN患者，他克莫司可能会有效膜性肾病专业知识宣贯第36页治疗方案治疗方案n伴有肾功效损害原发性MN患者：n标准剂量及疗程激素联合CTX，假如患者能耐受甲泼尼龙冲击治疗，可考虑甲泼尼龙冲击后口服泼尼松维持并联合CTX主动治疗。对于治疗无效或抵抗，可考虑激素联合环孢素A治疗，但当GFR小于40ml/l禁用环孢素。n在主动考虑免疫抑制剂联合治疗以最大程度地保护患者肾功效、延缓病情进展时，应全方面评价患者整体病情和全身情况，综合考虑治疗风险-效益关系。膜性肾病专业知识宣贯第37页激素使用方法激素使用方法n激素应用标准“首始量足，减量要慢，维持要长”n泼尼松1mg/（kg.d)足量治疗8周后，每1-2周减原剂量5%-10%或5-10mg，以最小有效剂量10-15mg维持最少6-12个月甚至更长时间，总疗程1至1年半，甚至2年。n为了方便，可每七天降低泼尼松5mg，减量至0.5mg/(kg.d)时停顿减量，用此剂量2-3个月，以后再迟缓减量，通常是每2周降低5mg或更慢，减量至泼尼松0.25mg(kg.d)维持1-2年。膜性肾病专业知识宣贯第38页CTX使用方法使用方法n其作用机制为与DNA发生交叉联结，抑制DNA合成，也可干扰RNA功效，属细胞周期非特异性药品。繁殖旺盛细胞对本药尤其敏感，能较快杀灭抗原敏感性小淋巴细胞，主要杀灭B细胞，还能抑制T细胞。n2-3mg/（kg.d),分2次口服或静脉注射，200mg溶于20ml生理盐水中，隔日静脉注射。或每次600一1200mg，每7一10日一次。n小儿惯用量口服每日按体重26mg/kg，静脉注射每次26mg/kg，每日或隔日一次。或每次10一15mg/kg，每七天一次，以氯化钠注射液20ml稀释后迟缓注射n总剂量超出30g时患恶性肿瘤发生率比对照组高10%，而总剂量10g以内则几乎是安全。n对于性腺损害，与CTX疗程长短相关，有些人认为剂量应少于3mg/kg.d，疗程少于90天，累及总量小于150mg/kg膜性肾病专业知识宣贯第39页n对于膜性肾病患者，4-6mg/kg.d,口服6-12个月，并依据CsA血浆浓度（100-200ng/ml）调整剂量，开始治疗时并用激素泼尼松1-2mg/kg.d，口服2个月，治疗有效后快速逐步减量，撤除激素。n血浓度高于300ng/ml时，可造成不可逆性肾损害n肿瘤、肾功效不全、免疫缺点、病毒或真菌感染、未经控制高血压、白细胞及血小板显著下降及严重肝功效损害禁用环孢素环孢素A临床应用临床应用膜性肾病专业知识宣贯第40页CsACsA作用于足细胞作用于足细胞使足细胞骨架调整蛋白使足细胞骨架调整蛋白使足细胞骨架调整蛋白使足细胞骨架调整蛋白synaptopodinsynaptopodinsynaptopodinsynaptopodin磷酸化，稳定足细胞磷酸化，稳定足细胞磷酸化，稳定足细胞磷酸化，稳定足细胞actinactinactinactin细细细细胞骨架，降低尿蛋白胞骨架，降低尿蛋白胞骨架，降低尿蛋白胞骨架，降低尿蛋白CsACsACsACsA膜性肾病专业知识宣贯第41页CSA治疗膜性肾病缓解率高联合激素治疗比单用CSA治疗复发率低Ccr60ml/min 和/或严重肾间质纤维化肾小管萎缩患者不推荐使用。当GFR小于40ml/l禁用环孢素。膜性肾病专业知识宣贯第42页他克莫司对他克莫司对足细胞保护足细胞保护作用作用足细胞足细胞肾小球肾小球基底膜基底膜胶原胶原IV层粘连蛋白层粘连蛋白TRPC6瞬时受体电位阳离子通道蛋白瞬时受体电位阳离子通道蛋白6 6(TRPC6)(TRPC6)是联络足细胞裂孔隔膜与是联络足细胞裂孔隔膜与细胞骨架主要分子细胞骨架主要分子TRPC6TRPC6蛋白活性增加是足细胞损伤蛋白活性增加是足细胞损伤主要病因之一，抑制其活性可有主要病因之一，抑制其活性可有效治疗足细胞病效治疗足细胞病J Am Soc Nephrol;17:1071-1075他克莫司能够与他克莫司能够与TRPC6TRPC6结合，抑制其活性结合，抑制其活性发挥抑制足细胞损伤及缓解蛋白尿作用发挥抑制足细胞损伤及缓解蛋白尿作用膜性肾病专业知识宣贯第43页他克莫司与环孢霉素与环孢霉素A A同属钙调免疫抑制剂，不过：同属钙调免疫抑制剂，不过：1.1.免疫抑制作用更强免疫抑制作用更强2.2.肾毒性相对较小肾毒性相对较小3.3.能抑制各种细胞因子能抑制各种细胞因子（IL-10IL-10IL-10IL-10 、IL-8IL-8IL-8IL-8、VPFVPFVPFVPF）(影响体液免疫及相关改变影响体液免疫及相关改变)膜性肾病专业知识宣贯第44页钙调免疫抑制剂治疗钙调免疫抑制剂治疗免疫性肾病作用机制免疫性肾病作用机制n n免疫机制免疫机制n n非免疫机制非免疫机制 抑制抑制抑制抑制B B B B细胞细胞细胞细胞作用于足细胞作用于足细胞作用于足细胞作用于足细胞作用于作用于作用于作用于T T T T细胞细胞细胞细胞FK506FK506FK506FK506CSACSACSACSA膜性肾病专业知识宣贯第45页研究研究设计设计治疗组治疗组对照组对照组病例数病例数治疗抵抗情况治疗抵抗情况缓解率缓解率Am J Med Sci.前瞻性，前瞻性，多中心多中心FK+FK+激素激素-14 14例例各种药品抵抗78.6%78.6%Am J Med Sci.前瞻性，前瞻性，多中心，多中心，RCTRCTFK+FK+激素激素激素激素+CTX+CTX 7373例例无无85%85%J Nephrol.前瞻性前瞻性FK+FK+激素激素激素激素+CTX+CTX 3030例例激素抵抗激素抵抗91.7%91.7%KI 前瞻性，前瞻性，多中心，多中心，RCTRCTFKFK抚慰剂 2525例例无无94%94%他克莫司治疗膜性肾病他克莫司治疗膜性肾病膜性肾病专业知识宣贯第46页Praga et al KI 71:他克莫司单药治疗他克莫司单药治疗1818月月他克莫司治疗缓解率高：他克莫司治疗缓解率高：94%vs35%94%vs35%肾功效不全发生率低：肾功效不全发生率低：5%vs25%5%vs25%停药后复发停药后复发47%47%前瞻性，多中心，前瞻性，多中心，RCTA A组：单用组：单用TACTAC（2525例）例）B B组：抚慰剂（组：抚慰剂（2323例）治疗例）治疗1818月月膜性肾病专业知识宣贯第47页Xiayu Li,Heng Li,Jianghua Chen et al.Xiayu Li,Heng Li,Jianghua Chen et al.J Nephrol.;21(4):584-91J Nephrol.;21(4):584-91J Nephrol.;21(4):584-91J Nephrol.;21(4):584-91 他克莫司治疗大量蛋白尿膜性肾病他克莫司治疗大量蛋白尿膜性肾病Early initiation of therapy tacrolimus or cyclophosphamide for idiopathic membranous nephropathy with severe proteinuria前瞻性，对照前瞻性，对照C C：CTX+CTX+激素（激素（1616例）例）T T：TAC+TAC+激素（激素（1414例）例）膜性肾病专业知识宣贯第48页*结结 果果Xiayu Li,Heng Li,Jianghua Chen et al.Xiayu Li,Heng Li,Jianghua Chen et al.J Nephrol.;21(4):584-91J Nephrol.;21(4):584-91J Nephrol.;21(4):584-91J Nephrol.;21(4):584-91 膜性肾病专业知识宣贯第49页 TAC TAC组和组和CTXCTX组完全缓解率组完全缓解率log-lank test P=0.018Xiayu Li,Heng Li,Jianghua Chen et al.Xiayu Li,Heng Li,Jianghua Chen et al.J Nephrol.;21(4):584-91J Nephrol.;21(4):584-91J Nephrol.;21(4):584-91J Nephrol.;21(4):584-91 两组缓解率相当，但两组缓解率相当，但TACTAC组缓解更加快组缓解更加快膜性肾病专业知识宣贯第50页TAC+TAC+激素激素vsCTX+vsCTX+激素激素MinChen.,Am J Med Sci.TACTAC组缓解更加快组缓解更加快6 6月时缓解率月时缓解率TAC vs CTXTAC vs CTX：85%vs65%85%vs65%1212月两组缓解率、复发率无显著差异月两组缓解率、复发率无显著差异北大医院北大医院A A组：组：TAC+TAC+激素（激素（3939例）例）B B组：组：CTX+CTX+激素（激素（3434例）例）治疗治疗9 9月月前瞻性，多中心，前瞻性，多中心，RCTRCT膜性肾病专业知识宣贯第51页他克莫司治疗复发膜性肾病他克莫司治疗复发膜性肾病Wei Chen.,Am J Med Sci.他克莫司他克莫司+激素治疗激素治疗1212月月缓解率缓解率78.6%78.6%，1 1例复发例复发中山一院中山一院1414例患者例患者治疗治疗1212月月前瞻性，多中心，无对照前瞻性，多中心，无对照膜性肾病专业知识宣贯第52页他克莫司治疗膜性肾病缓解率高，缓解快复发率与CTX相当相对低肾毒性最正确方案选择需深入大样本研究膜性肾病专业知识宣贯第53页FK506临床应用临床应用n适合用于CsA治疗肾病综合征患者均可适用，另外，FK506还适合用于应用CsA治疗毒性反应较大而不能继续患者。但二者药品不可同时应用，最好是CsA停用几日后再用FK506n0.15mg/kg,每日分2次口服，疗程最少3个月n肾毒性n神经系统及消化道反应，对胰岛细胞含有毒性n牙龈增生，多毛，高血压n继发感染等膜性肾病专业知识宣贯第54页霉酚酸酯治疗霉酚酸酯治疗IMNn是霉酚酸（MPA）2-吗啉基乙酯化产物，能选择性地抑制T、B细胞中次黄嘌呤核苷酸脱氢酶而发挥免疫抑制作用，不良反应较轻。n适合用于难治性、复发性以及对糖皮质激素、细胞毒药品治疗抵抗、依赖、无效或上述药品毒副作用较大无法耐受肾病综合征患者。n初始剂量1.5g/d，分2次口服，维持3个月;维持剂量0.25-1g/d，分2次口服，维持6个月或更长时间。膜性肾病专业知识宣贯第55页抗抗CD20CD20单克隆抗体单克隆抗体n nRitumximabRitumximab是针对是针对是针对是针对B B细胞表面抗原细胞表面抗原细胞表面抗原细胞表面抗原CD20CD20人鼠人鼠人鼠人鼠嵌合型单克隆抗体嵌合型单克隆抗体嵌合型单克隆抗体嵌合型单克隆抗体vCD20抗原是信号传导通道复合物一部分，参加调整B淋巴细胞生长和分化vRitumximab能够抑制细胞增殖，诱导B淋巴细胞凋亡膜性肾病专业知识宣贯第56页利妥昔单抗治疗IMN1414例患者，例患者，第第 1、15天天Rituximab 1.0g 静滴，随访静滴，随访12个月个月研究表明利妥昔单抗能显著降低IMN患者蛋白尿，可能有利于提升总体缓解率（57.1%），能否提升远期肾脏存活率有待证实。Rituximab treatment of idiopathic membranous nephropathy.Rituximab treatment of idiopathic membranous nephropathy.Kidney InternationalKidney International()73,117125()73,117125膜性肾病专业知识宣贯第57页2121例患者，其中例患者，其中1111例例IMN,10IMN,10例非膜性肾病例非膜性肾病ACTHACTH治疗治疗6 6个月，随访最少个月，随访最少6 6个月个月完全缓解：肾功效正常、蛋白尿完全缓解：肾功效正常、蛋白尿500mg/d500mg/d部分缓解：肾功效正常、蛋白尿部分缓解：肾功效正常、蛋白尿500-3500mg/d500-3500mg/d促肾上腺皮质激素（促肾上腺皮质激素（ACTH）(美国美国)Drug Design,Development and Therapy:5膜性肾病专业知识宣贯第58页 小 结IMNIMN是一个免疫介导足细胞疾病，大多数发展相对迟缓，是一个免疫介导足细胞疾病，大多数发展相对迟缓，存在自发缓解与加重两种趋势存在自发缓解与加重两种趋势n n治疗标准：对症治疗、并发症治疗、分级治疗、个体化治疗治疗标准：对症治疗、并发症治疗、分级治疗、个体化治疗免疫免疫抑制治疗时机和方案选择仍存在争议，最正确治疗方案仍需深入研究nCNI药品可作为替换方案，在膜性肾病治疗中含有一定优势他克莫司含有缓解率高，缓解快，相对低肾毒性优势膜性肾病专业知识宣贯第59页膜性肾病专业知识宣贯第60页