肿瘤免疫专题知识培训专家讲座.pptx

第二十章第二十章 肿瘤免疫肿瘤免疫肿瘤免疫专题知识培训第1页概述概述肿瘤免疫学：肿瘤免疫学：是研究肿瘤抗原种类和性质、机体是研究肿瘤抗原种类和性质、机体对肿瘤免疫监视、免疫应答以及肿瘤细胞逃逸免对肿瘤免疫监视、免疫应答以及肿瘤细胞逃逸免疫效应机制；肿瘤免疫诊疗和免疫防治科学。疫效应机制；肿瘤免疫诊疗和免疫防治科学。肿瘤免疫学理论和实际应用基础主要取决于肿瘤肿瘤免疫学理论和实际应用基础主要取决于肿瘤细胞是否含有细胞是否含有肿瘤抗原肿瘤抗原。肿瘤免疫专题知识培训第2页第一节第一节 肿瘤抗原肿瘤抗原肿瘤免疫专题知识培训第3页一、肿瘤抗原产生分子机制一、肿瘤抗原产生分子机制癌变过程中产生新蛋白质癌变过程中产生新蛋白质基因突变等使蛋白质结构改变基因突变等使蛋白质结构改变异常细胞蛋白特殊降解产物异常细胞蛋白特殊降解产物隐蔽抗原释放隐蔽抗原释放膜蛋白异常聚集膜蛋白异常聚集胚胎抗原或分化抗原异常表示胚胎抗原或分化抗原异常表示细胞癌变过程中出现新抗原，肿瘤细胞异常或过分表示抗原物质总和。肿瘤免疫专题知识培训第4页病毒诱生肿瘤抗原：含有病毒特异性；由病毒病毒诱生肿瘤抗原：含有病毒特异性；由病毒DNADNA或或RNARNA整合到宿整合到宿主细胞主细胞DNADNA中，诱发细胞恶性转化，表示肿瘤抗原。中，诱发细胞恶性转化，表示肿瘤抗原。DNA病毒病毒复制复制转化转化恶变恶变癌细胞癌细胞病毒颗粒病毒颗粒释出细胞释出细胞RNA病毒病毒逆转录酶逆转录酶转化，细胞恶变转化，细胞恶变癌细胞（肿瘤抗原）癌细胞（肿瘤抗原）DNA（前（前v）整合入宿主整合入宿主细胞细胞DNA转录为病毒转录为病毒RNA（编码（编码v抗原）抗原）肿瘤免疫专题知识培训第5页突变基因编码蛋白突变基因编码蛋白寂静基因（寂静基因（silent genessilent genes）表示肿瘤抗原）表示肿瘤抗原 正常不表示，当其正常不表示，当其DNADNA甲基化或组蛋白乙酰化则可表甲基化或组蛋白乙酰化则可表 达，为肿瘤达，为肿瘤 抗原（表遗传学）。如抗原（表遗传学）。如MAGEMAGE，BAGEBAGE和和GAGEGAGE 等家族。等家族。肿瘤免疫专题知识培训第6页二、肿瘤抗原分类和特征二、肿瘤抗原分类和特征依据肿瘤抗原特异性分类方法依据肿瘤抗原特异性分类方法肿瘤特异性抗原（肿瘤特异性抗原（TSA,TSTA）肿瘤相关抗原（肿瘤相关抗原（TAA）肿瘤免疫专题知识培训第7页 证实证实TSATSA存在方法存在方法CTLCTL克隆技术克隆技术先建立瘤细胞系本身先建立瘤细胞系本身PBMCPBMC（外周血单个核细胞）（外周血单个核细胞）CTLCTL（瘤特异性）（瘤特异性）不一样克隆识别不一样瘤抗原表位不一样克隆识别不一样瘤抗原表位用用分分子生物学技术找到子生物学技术找到CTLCTL，识别肽，即肿瘤特异性抗原。，识别肽，即肿瘤特异性抗原。McAbMcAb技术（一个技术（一个B B细胞克隆识别一个表位）细胞克隆识别一个表位）肿瘤免疫小鼠，肿瘤免疫小鼠，TSATSA可有对应抗体产生细胞，此细胞与可有对应抗体产生细胞，此细胞与BMBM瘤细胞（瘤细胞（sp2/osp2/o）融合）融合杂交瘤细胞，能分泌抗体，即可杂交瘤细胞，能分泌抗体，即可测出测出 TSATSA抗原。抗原。肿瘤免疫专题知识培训第8页肿瘤相关抗原（正常成份异常表示）肿瘤相关抗原（正常成份异常表示）1.1.胚胎性抗原：胚胎性抗原：AFPAFP，CEACEA2.2.分化抗原（分化抗原（CDCD分子）：分子）：白血病病人用白血病病人用CDCD分子分类分子分类 黑色素瘤表示分化抗原（见表黑色素瘤表示分化抗原（见表16-416-4）。）。3.3.癌基因高表示抗原：癌基因高表示抗原：HER-2/neuHER-2/neu （乳癌、卵巢癌）（乳癌、卵巢癌）mucinmucin，CA-125CA-125，CA-129CA-129等等4.4.病毒编码蛋白：病毒编码蛋白：EBVEBV与与NPCNPC和和BurkitBurkit淋巴瘤相关。淋巴瘤相关。P185肿瘤免疫专题知识培训第9页二、肿瘤抗原分类和特征二、肿瘤抗原分类和特征依据肿瘤诱发和发生情况分类方法依据肿瘤诱发和发生情况分类方法化学或物理原因诱发肿瘤抗原化学或物理原因诱发肿瘤抗原病毒诱发肿瘤抗原病毒诱发肿瘤抗原自发性肿瘤抗原自发性肿瘤抗原胚胎抗原或分化抗原胚胎抗原或分化抗原肿瘤免疫专题知识培训第10页理化原因诱生肿瘤抗原：含有个体特异性；多在细胞内，理化原因诱生肿瘤抗原：含有个体特异性；多在细胞内，由内原性抗原提呈方式激活特异性由内原性抗原提呈方式激活特异性CTLCTL。化学致癌物化学致癌物同品系小鼠同品系小鼠同一个小鼠同一个小鼠TSTA化学致癌剂诱发瘤细胞抗原化学致癌剂诱发瘤细胞抗原肿瘤免疫专题知识培训第11页病毒诱生肿瘤抗原：含有病毒特异性；由病毒病毒诱生肿瘤抗原：含有病毒特异性；由病毒DNADNA或或RNARNA整合到宿主细胞整合到宿主细胞DNADNA中，诱发细胞恶性转化，表示肿瘤抗中，诱发细胞恶性转化，表示肿瘤抗原。原。病毒病毒豚鼠豚鼠大鼠大鼠小鼠小鼠不一样不一样种属动种属动物物交叉反应交叉反应共同抗原共同抗原TAA病毒诱发肿瘤细胞抗原病毒诱发肿瘤细胞抗原肿瘤免疫专题知识培训第12页共同肿瘤抗原（共同肿瘤抗原（tumor-specific shared tumor-specific shared antigenantigen）不一样个体间相同组织肿瘤或相同组织起源肿瘤，表示抗原不一样个体间相同组织肿瘤或相同组织起源肿瘤，表示抗原 有很大相同性。激发机体免疫应答诱生有很大相同性。激发机体免疫应答诱生CTLCTL效应有交叉反应。效应有交叉反应。黑色素瘤、肺癌、乳癌等发觉这类基因黑色素瘤、肺癌、乳癌等发觉这类基因MAGE-1MAGE-39肽肽HLA-A1 提呈提呈HLA-A2 提呈提呈HLA-A1 提呈提呈HLA-Cw16 提呈提呈9肽肽肿瘤免疫专题知识培训第13页第二节第二节机体对肿瘤抗原免疫应答机体对肿瘤抗原免疫应答肿瘤免疫专题知识培训第14页抗肿瘤免疫效应机制抗肿瘤免疫效应机制体液免疫体液免疫CDCCDC（补体依赖细胞毒作用）；（补体依赖细胞毒作用）；（补体依赖细胞毒作用）；（补体依赖细胞毒作用）；ADCCADCC；调理；调理；调理；调理作用；抗体抑制肿瘤细胞增殖作用；抗体抑制肿瘤细胞增殖作用；抗体抑制肿瘤细胞增殖作用；抗体抑制肿瘤细胞增殖细胞免疫细胞免疫T T细胞细胞细胞细胞非特异性免疫应答非特异性免疫应答NKNK细胞；细胞；细胞；细胞；TT细胞细胞细胞细胞和巨噬细胞和巨噬细胞和巨噬细胞和巨噬细胞肿瘤免疫专题知识培训第15页特异性抗肿瘤免疫效应机制特异性抗肿瘤免疫效应机制降解成肽段810寡肽降解成肽段1425寡肽MHC类分子MHCI类分子APCAPC肿瘤抗原内吞抗原肽TCRTCRCD8阳性T细胞CD4阳性T细胞B细胞激活CD8阳性CTL肿瘤细胞IL-2受体Th1细胞因子Th2细胞因子克隆增殖MHCI类分子ADCC激活补体分子CDC直接溶解T细胞抗原特异T前体细胞NKLAK活化M重点讲述重点讲述肿瘤免疫专题知识培训第16页第三节第三节 肿瘤免疫逃逸机制肿瘤免疫逃逸机制肿瘤免疫专题知识培训第17页一、与肿瘤细胞相关原因一、与肿瘤细胞相关原因肿瘤细胞抗原缺失和抗原调变肿瘤细胞抗原缺失和抗原调变肿瘤细胞肿瘤细胞“漏逸漏逸”肿瘤细胞肿瘤细胞MHC-IMHC-I分子表示低下分子表示低下肿瘤细胞造成免疫抑制肿瘤细胞造成免疫抑制肿瘤细胞缺乏共刺激信号肿瘤细胞缺乏共刺激信号肿瘤细胞抗凋亡肿瘤细胞抗凋亡重点讲述重点讲述肿瘤免疫专题知识培训第18页二、与宿主免疫系统相关原因二、与宿主免疫系统相关原因免疫功效低下或免疫耐受免疫功效低下或免疫耐受APC功效低下或缺点功效低下或缺点“封闭抗体封闭抗体”或或“增强抗体增强抗体”作用作用肿瘤免疫专题知识培训第19页第四节第四节肿瘤免疫诊疗和免疫治疗及预防肿瘤免疫诊疗和免疫治疗及预防肿瘤免疫专题知识培训第20页1.1.易感基因易感基因:用基因克隆或基因分析技术已发觉用基因克隆或基因分析技术已发觉2020个癌倾个癌倾 向基因（向基因（cancer predispesing genecancer predispesing gene）BRCA-BRCA-乳癌、卵巢癌易感乳癌、卵巢癌易感MMRMMR基因突变基因突变-结直肠癌家族结直肠癌家族2.2.癌生态遗传学癌生态遗传学(ECOGENETICS)(ECOGENETICS)：接触致癌物（基因突接触致癌物（基因突 变）环境原因相互作用变）环境原因相互作用膀胱癌膀胱癌遗传原因（遗传性乙酰化解毒作用很慢）遗传原因（遗传性乙酰化解毒作用很慢）环境原因（吸烟或职业性接触芳香胺）环境原因（吸烟或职业性接触芳香胺）诱发诱发一、肿瘤免疫诊疗一、肿瘤免疫诊疗肿瘤免疫专题知识培训第21页3.3.肿瘤标志肿瘤标志4.4.患者免疫功效状态评定患者免疫功效状态评定肺癌肺癌遗传原因（遗传原因（GSTMI 缺失）缺失）吸烟吸烟谷胱甘肽谷胱甘肽烟草中多芳香烃结合，使之失去致癌作用烟草中多芳香烃结合，使之失去致癌作用催化催化GSTMI（缺失（缺失肺癌发病相关肺癌发病相关）瘤细胞表面标志：瘤细胞表面标志：血清标志：血清标志：一、肿瘤免疫诊疗一、肿瘤免疫诊疗肿瘤免疫专题知识培训第22页二、肿瘤免疫治疗二、肿瘤免疫治疗（一）主动免疫疗法（一）主动免疫疗法1.1.非特异免疫治疗非特异免疫治疗非特异刺激因子（非特异刺激因子（BCGBCG，PVPV，LMSLMS）CKsCKs（IFNIFN，IL-2IL-2，GM-CSFGM-CSF，基因导入），基因导入）2.2.特异性免疫治疗特异性免疫治疗瘤细胞疫苗：瘤细胞疫苗：APCAPC导入瘤细胞或与瘤细胞融合导入瘤细胞或与瘤细胞融合肽疫苗：分离、纯化膜表面抗原肽或人工合成肽。肽疫苗：分离、纯化膜表面抗原肽或人工合成肽。肿瘤免疫专题知识培训第23页APCTumerCellTumer-APCTransductionCytokinesCytokinesCostimulationCostimulationClass IClass Class IClass Class ITumor Cells as APCsClass CytokinesCostimulationAPCTumerCellCytokinesCostimulationClass IClass Class IClass ITumer-APC肿瘤免疫专题知识培训第24页肿瘤抗原（肽）激发机体特异性抗肿瘤免疫治疗肿瘤抗原（肽）激发机体特异性抗肿瘤免疫治疗手术切除原发手术切除原发性黑色素瘤性黑色素瘤大大大大大大转移灶转移灶小，稀疏小，稀疏HLA分型分型PCR分型分型测定测定CTL免疫应答免疫应答抗原肽抗原肽佐剂佐剂蛋白蛋白佐剂佐剂体外测定患者肿瘤细胞体外测定患者肿瘤细胞HLA表型和肿瘤抗原表型和肿瘤抗原MAGE-1.Cw16 MAGE-3.A2 Melan-A.A2 gp100.A2.A gp100.A2.BMAGE-1 MAGE-3 Melan-A gp100A2 A11 B13 B51 Cw7Cw16MAGE-1:+MAGE-3:+Tyrosinase:-Melan-A:+gp100:+免疫免疫或或临床疗效临床疗效肿瘤免疫专题知识培训第25页（一）主动免疫疗法（一）主动免疫疗法2.2.特异性免疫治疗特异性免疫治疗p21 p21 突变后表示产物突变后表示产物,MAGE,MAGE正常人正常人DCDC细胞或病人本身细胞或病人本身DCDC体外培养体外培养再回输患者体内再回输患者体内 ras二、肿瘤免疫治疗二、肿瘤免疫治疗肿瘤免疫专题知识培训第26页二、肿瘤免疫治疗二、肿瘤免疫治疗（二）被动免疫疗法（二）被动免疫疗法1.1.过继免疫治疗过继免疫治疗(adoptive(adoptive immunotherapy)immunotherapy)LAK;TIL;CTL LAK;TIL;CTL 2.2.抗体导向治疗抗体导向治疗McAbMcAb与化疗药、核素、毒素或超抗原与化疗药、核素、毒素或超抗原 等偶联等偶联肿瘤免疫专题知识培训第27页二、肿瘤免疫治疗二、肿瘤免疫治疗（三）肿瘤基因治疗（三）肿瘤基因治疗1.1.原理：原理：用用DNADNA转移技术，将正常或新基因转入靶转移技术，将正常或新基因转入靶 细胞内，以到达治疗目标。细胞内，以到达治疗目标。2.2.方法：方法：抑制癌基因表示：抑制癌基因表示：反义核苷酸，封闭或阻断癌基因表示反义核苷酸，封闭或阻断癌基因表示 导入抑癌基因（导入抑癌基因（RBRB等）等）导入抗生长因子基因，抗癌抗体基因导入抗生长因子基因，抗癌抗体基因P53肿瘤免疫专题知识培训第28页蛋蛋白白正常正常mRNA细胞细胞DNA反义反义mRNA或或核酶核酶有义有义mRNARNA翻译翻译受阻受阻肿瘤细胞肿瘤细胞编码免疫刺激编码免疫刺激基因质粒基因质粒导入基因导入基因质粒质粒肿瘤细胞肿瘤细胞促进细胞因子促进细胞因子分泌分泌增强抗原呈递增强抗原呈递肿瘤基因治疗肿瘤基因治疗肿瘤基因治疗肿瘤基因治疗导入反义导入反义mRNA基因阻止癌基因基因阻止癌基因mRNA翻译翻译导入免疫刺激因子基因，促进细胞导入免疫刺激因子基因，促进细胞因子表示和分泌因子表示和分泌肿瘤免疫专题知识培训第29页二、肿瘤免疫治疗二、肿瘤免疫治疗 （三）肿瘤基因治疗（三）肿瘤基因治疗 增强抗癌药品活性：增强抗癌药品活性：导入化疗药敏感基因（导入化疗药敏感基因（CaMCaM基因增加对长春基因增加对长春 新碱敏感性）新碱敏感性）导入多药耐药基因于造血干细胞导入多药耐药基因于造血干细胞自杀基因治疗（自杀基因治疗（HSV-tK/GCVHSV-tK/GCV系统）系统）肿瘤免疫专题知识培训第30页三、对病原体所致肿瘤预防三、对病原体所致肿瘤预防HBV/HCV与原发性肝癌与原发性肝癌HPV与宫颈癌与宫颈癌EBV与鼻咽癌与鼻咽癌HTLV-1（人类（人类T淋巴细胞白血病淋巴细胞白血病病毒病毒）与）与成人成人T细胞白血病细胞白血病病毒疫苗病毒疫苗肿瘤免疫专题知识培训第31页肿瘤免疫专题知识培训第32页